Dogmat, który padł
Przez większą część XX wieku w neurobiologii panowało przekonanie wyartykułowane już przez Santiago Ramóna y Cajala, jednego z prekursorów neurobiologii: drogi nerwowe w dorosłym mózgu są „ustalone, zakończone, niezmienne” i nic nie może ich zregenerować. Pogląd ten miał logiczne uzasadnienie – po zakończeniu rozwoju mózg wydawał się anatomicznie stabilny, a uszkodzenia tkanki nerwowej okazywały się zazwyczaj nieodwracalne. Współczesna neuronauka zburzyła jednak ten obraz krok po kroku, pokazując, że mózg nie jest bynajmniej skończoną konstrukcją, lecz dynamicznym systemem, który reorganizuje swoje połączenia synaptyczne, zmienia objętość obszarów korowych, a w niektórych regionach generuje nawet nowe neurony przez całe życie.
Pojęciem, które porządkuje te zjawiska, jest neuroplastyczność – zdolność układu nerwowego do strukturalnych i funkcjonalnych modyfikacji w odpowiedzi na doświadczenie, uczenie się, uraz lub czynniki środowiskowe. Działa na wielu poziomach: od molekularnych zmian na pojedynczej synapsie, przez przekształcenia całych obwodów neuronalnych, aż po reorganizację reprezentacji korowych obserwowaną w obrazowaniu strukturalnym. Każdy etap życia ma przy tym własną dominującą formę plastyczności.
Wczesne dzieciństwo: okna otwarte na oścież
Najbardziej dynamiczne zmiany dotyczą wczesnego rozwoju, kiedy mózg przechodzi przez tak zwane okresy krytyczne (critical periods) – ściśle określone okna czasowe, w których obwody nerwowe są szczególnie wrażliwe na doświadczenie zmysłowe. Klasyczne badania Hubela i Wiesela pokazały, że jeśli młody kot ma w pierwszych tygodniach życia zasłonięte jedno oko, kora wzrokowa trwale przeorganizuje się na korzyść oka widzącego, a deficyt funkcjonalny utrzyma się przez całe życie nawet po przywróceniu prawidłowego widzenia. Analogiczne zjawisko obserwuje się u dzieci z wrodzoną zaćmą lub zezem, prowadzącym do trwałego niedowidzenia (amblyopia).
Takao Hensch w przełomowej syntezie opublikowanej w Nature Reviews Neuroscience wykazał, że okresy krytyczne nie są biernym etapem dojrzewania, lecz są aktywnie regulowane na poziomie molekularnym – ich otwarcie zależy od dojrzewania lokalnych obwodów hamujących, szczególnie interneuronów wykorzystujących neuroprzekaźnik GABA, a ich zamknięcie wiąże się z proteolityczną reorganizacją macierzy zewnątrzkomórkowej i powstawaniem tzw. sieci perineuronalnych [1]. Innymi słowy: mózg dziecka nie jest po prostu „bardziej plastyczny” niż mózg dorosłego; jest plastyczny w sposób fizjologicznie odmienny, kontrolowany przez konkretne mechanizmy biochemiczne, które po wykonaniu zadania są aktywnie wyciszane.
To rozróżnienie ma istotne konsekwencje praktyczne. Tłumaczy, dlaczego dziecko poniżej szóstego roku życia opanowuje drugi język z natywną fonologią, a osoba dorosła rzadko osiąga ten sam poziom biegłości; dlaczego korekcja wady wzroku po dziesiątym roku życia rzadko przywraca pełną ostrość; dlaczego implant ślimakowy daje najlepsze efekty u niemowląt. Okno się zamyka, ale – co istotne – sama plastyczność się nie kończy. Zmienia jedynie charakter.
Dorosłość: plastyczność synaptyczna i strukturalna
W dorosłym mózgu główną formą plastyczności jest modyfikacja siły istniejących połączeń synaptycznych. Najlepiej poznanym mechanizmem jest długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long-term potentiation, LTP) – utrzymujący się przez godziny, dni, a czasem tygodnie wzrost skuteczności transmisji synaptycznej po krótkiej, intensywnej stymulacji wejścia presynaptycznego. Zjawisko to opisali po raz pierwszy Bliss i Lømo w 1973 roku w hipokampie znieczulonego królika i od razu zasugerowali, że może ono stanowić synaptyczne podłoże uczenia się i pamięci [2]. Współczesne badania potwierdziły tę intuicję: LTP zachodzi we wszystkich głównych obwodach hipokampa i wymaga aktywacji receptorów glutaminianergicznych typu NMDA, które działają jako czujnik koincydencji – otwierają się tylko wtedy, gdy presynaptyczne uwolnienie glutaminianu pokrywa się w czasie z depolaryzacją błony postsynaptycznej, dokładnie według klasycznej reguły Hebba „komórki, które aktywują się jednocześnie, łączą się ze sobą” [2].
Plastyczność synaptyczna ma jednak również wymiar strukturalny, widoczny w obrazowaniu rezonansowym. Draganski i współpracownicy wykazali w opublikowanej w Nature pracy, że zaledwie trzymiesięczny trening żonglerki prowadzi do mierzalnego zwiększenia objętości istoty szarej w obszarach przetwarzania informacji wzrokowo-ruchowej u dorosłych ochotników, a po zaprzestaniu treningu zmiany te częściowo się cofają [3]. Maguire i współpracownicy, porównując licencjonowanych kierowców londyńskich taksówek z kierowcami autobusów, zaobserwowali u tych pierwszych większą objętość tylnej części hipokampu – struktury kluczowej dla nawigacji przestrzennej – proporcjonalną do lat doświadczenia w nawigowaniu po niezwykle złożonej sieci ulic [4]. Co istotne, kierowcy autobusów, mimo podobnego stażu zawodowego i poziomu stresu, takich zmian nie wykazywali – różnica wynikała ze swoistości zadania nawigacyjnego, a nie z samego prowadzenia pojazdu.
Te badania mają znaczenie dwojakie. Po pierwsze, pokazują, że doświadczenie kształtuje mózg dorosłego człowieka w sposób mierzalny anatomicznie, nie tylko funkcjonalnie. Po drugie, demonstrują, że plastyczność dorosłego mózgu jest selektywna i swoista – reorganizacji ulegają dokładnie te obwody, które są aktywnie używane.
Późna dorosłość: czy neurony nadal powstają?
Najdłużej kwestionowanym aspektem neuroplastyczności była neurogeneza w dorosłym mózgu. Pierwsze sygnały na ten temat pojawiły się już w latach 60. XX wieku w pracach Josepha Altmana na gryzoniach, lecz dogmat o niezmienności dorosłego mózgu skutecznie blokował ich akceptację przez kolejne dekady. Przełom nadszedł w 1998 roku, gdy Eriksson i współpracownicy wykazali obecność nowych neuronów w hipokampie pacjentów onkologicznych, którym za życia podawano BrdU – znacznik dzielących się komórek – w celach diagnostycznych.
Najmocniejszego dowodu dostarczyli jednak Spalding i współpracownicy w opublikowanej w czasopiśmie Cell pracy z 2013 roku. Wykorzystali oni niezwykłą metodę datowania komórek opartą na pomiarach radioaktywnego węgla pochodzącego z prób jądrowych z lat 1955-1963 – izotopu, który włączał się do DNA komórek powstających w tym okresie i stanowi swego rodzaju datownik biologiczny. Analiza pozwoliła im wykazać, że około jedna trzecia neuronów w zakręcie zębatym hipokampa podlega wymianie w ciągu życia, z roczną stopą wymiany około 1,75% w populacji odnawiającej się i tylko umiarkowanym spadkiem wraz z wiekiem [5]. Każdego dnia w każdym zakręcie zębatym powstaje około 700 nowych neuronów, które integrują się z istniejącymi obwodami i prawdopodobnie uczestniczą w procesach pamięciowych.
Skala neurogenezy w dorosłym ludzkim mózgu jest więc skromna i ograniczona do bardzo niewielkich obszarów – głównie zakrętu zębatego hipokampa – ale jest niewątpliwie obecna. To radykalnie zmienia obraz starzejącego się mózgu: zamiast wyłącznie tracić neurony, mózg dorosłego człowieka również je tworzy, choć w skali znacznie mniejszej niż we wcześniejszych etapach rozwoju.
Mózg starszy: plastyczność, którą można aktywnie kształtować
Hipokamp w późnej dorosłości fizjologicznie się kurczy, co przyczynia się do pogorszenia pamięci i zwiększa ryzyko demencji. Erickson i współpracownicy w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 120 osób starszych wykazali jednak, że jest to proces odwracalny. Roczna interwencja składająca się z umiarkowanego treningu aerobowego (głównie marszu) doprowadziła do zwiększenia objętości hipokampa o 2%, co odpowiadało odwróceniu związanego z wiekiem zaniku tej struktury o jeden do dwóch lat [6]. Co istotne, wzrost objętości korelował z podwyższonym stężeniem we krwi czynnika neurotroficznego BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – białka pośredniczącego w neurogenezie i plastyczności synaptycznej – oraz z poprawą wyników w testach pamięci przestrzennej [6]. Grupa kontrolna, wykonująca jedynie ćwiczenia rozciągające, wykazała natomiast typową dla wieku redukcję objętości hipokampa.
Ten wynik wpisuje się w szerszy obraz: starzejący się mózg pozostaje plastyczny, ale jego plastyczność wymaga aktywnej stymulacji. Aktywność fizyczna, uczenie się nowych umiejętności, zaangażowanie społeczne i odpowiednia ilość snu działają jako modulatory neuroplastyczności, podtrzymujące funkcjonowanie obwodów neuronalnych. Mózg nie traci więc zdolności do zmian – traci jedynie ich „darmowy”, napędzany rozwojem przebieg. W dorosłości plastyczność trzeba sobie wypracowywać.
Cena plastyczności
Plastyczność nie jest jednak zjawiskiem wyłącznie korzystnym. Te same mechanizmy, które umożliwiają uczenie się, mogą stać się podłożem zaburzeń. Patologiczna plastyczność leży u podstaw uzależnień, w których szlaki dopaminergiczne ulegają trwałej reorganizacji wokół substancji nagradzających. Po amputacji kończyny kora czuciowa reorganizuje swoje mapy reprezentacyjne, co może prowadzić do uporczywego bólu fantomowego. W zespole stresu pourazowego utrwalają się patologiczne ścieżki pamięciowe w ciele migdałowatym i hipokampie, generując nawracające reakcje lękowe na bodźce dawno utracone z kontekstu. Plastyczność jest narzędziem – nie wartością samą w sobie – i jej kierunek zależy od tego, jakie doświadczenia zostają w nią wpisane.
Mózg w ruchu
Współczesna neuronauka dostarcza więc jednoznacznej odpowiedzi: mózg zmienia się przez całe życie, choć kategorie i kierunki tych zmian są na różnych etapach życia odmienne. We wczesnym dzieciństwie dominują okresy krytyczne i masowa reorganizacja połączeń. W dorosłości – plastyczność synaptyczna i strukturalna oparta na doświadczeniu. W późnej dorosłości – skromna, lecz realna neurogeneza i plastyczność wymagająca aktywnej stymulacji. Żaden z tych etapów nie kończy procesu zmian; każdy nadaje mu inną charakterystykę.
Z tej perspektywy mózg jawi się nie jako narząd skończony w pewnym momencie życia, lecz jako biologiczny system znajdujący się w nieustannym dialogu z doświadczeniem. To, co jeszcze sto lat temu wydawało się stabilną strukturą zamkniętą u progu dorosłości, dziś rozumiemy jako tkankę, której podstawową właściwością jest zdolność do zmiany – aż do ostatniego dnia.
