Ciężkie zaburzenie depresyjne (ang. major depressive disorder, MDD) jest jednym z głównych czynników ryzyka samobójstw w społeczeństwie. Częstość występowania MDD i nasilenie objawów różni się w zależności od płci. U kobiet schorzenie to występuje prawie dwukrotnie częściej niż u mężczyzn, a objawy często są bardziej nasilone. Mimo że dokładny patomechanizm MDD nadal pozostaje nie w pełni odkryty, istnieje przekonanie, że zaburzenie to może być spowodowane zmianami biochemicznymi, wynikającymi z działania czynników genetycznych i środowiskowych.
Dostępne w literaturze dowody naukowe wskazują, że cytokiny prozapalne (głównie IL-6 i IL1-β) zwiększają ekspresję enzymów uczestniczących w szlaku kynureniny (ang. kynurenine pathway, KP). KP jest jednym z głównych szlaków przemian tryptofanu, prowadzącym do powstania neuroaktywnych metabolitów takich jak kwas kynureninowy (ang. kynurenic acid, KYNA) i kwas chinolinowy (ang. quinolinic acid, QUIN). Stosunek stężenia KYNA do QUIN odgrywa istotną rolę w patomechanizmie oraz rozwoju zaburzeń w przebiegu MDD. Wykazano, że podwyższony poziom QUIN działa neurotoksycznie, przede wszystkim poprzez zwiększoną aktywację sygnalizacji glutaminergicznej. Z kolei zwiększone stężenie KYNA chronią neurony przed ekscytotoksycznością glutaminianu, poprzez blokowanie receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (ang. N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR).
Zespół naukowców postanowił przyjrzeć się biochemicznemu podłożu zmian, zachodzących w mózgach osób dotkniętych ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W tym celu dokonano analizy skrawków przedniej części kory zakrętu obręczy mózgów zmarłych pacjentów, zgromadzonych w zbiorach Narodowego Instytutu Zdrowia NeuroBioBank. Badane tkanki pochodziły od pacjentów z diagnozą MDD, którzy zmarli zarówno na skutek samobójstwa, jak i innych przyczyn. Grupę kontrolną stanowiły zaś próbki od dawców, którzy za życia nie zmagali się z zaburzeniami o podłożu psychicznym. W celu lepszego zrozumienia związku między szlakiem kynureninowym a stanem zapalnym w układzie nerwowym przeprowadzono analizę ekspresji cytokin prozapalnych oraz genów kodujących enzymy szlaku kynureninowego. Dodatkowo dokonano pomiarów poziomu metabolitów szlaku kynureninowego i oceniano aktywność różnych enzymów KP, uwzględniając stosunki między poszczególnymi metabolitami KP.
W materiale pobranym od osób dotkniętych ciężkim zaburzeniem depresyjnym odkryto zwiększoną (w porównaniu z grupą kontrolną) ekspresję genów cytokin prozapalnych oraz enzymów biorących udział w przemianach szlaku kyunureinowego. Równocześnie zauważono niższe stężenie tryptofanu, kynureniny i KYNA oraz wyższe poziomy metabolitów KP. Ponadto u pacjentów z MDD, którzy zmarli w wyniku samobójstwa, zaobserwowano istotnie niższe stężenia KYNA oraz niższy wskaźnik KYNA/QUIN w porównaniu z grupą kontrolną i pacjentami z MDD, którzy zmarli z innych przyczyn.
Zespół dowiódł, że szlak kynureninowy wykazuje odmienne funkcjonowanie w zależności od płci. Okazało się, że u pacjentek cierpiących na MDD występują wyższe poziomy metabolitów tego szlaku w porównaniu do mężczyzn z tym schorzeniem. Te różnice korelują z większym nasileniem objawów depresji oraz wyższym ryzykiem samobójstwa u kobiet. Dodatkowo, kobiety dotknięte chorobą wykazują niższe poziomy tryptofanu (niż chorzy mężczyźni) zarówno w surowicy krwi, jak i płynie mózgowo-rdzeniowym, co może stanowić istotny element zrozumienia podstawowych mechanizmów biologicznych związanych z MDD. Autorka badania podkreśliła, że osoby cierpiące na ciężkie zaburzenia depresyjne i narażone na zwiększone ryzyko popełnienia próby samobójczej mogą odnieść korzyści z zastosowania leków wpływających na szlak kynureninowy i zwiększających stężenie KYNA w mózgu.
