Miejsce sinawe

1. Charakterystyka

1.1. Definicja i nazewnictwo

Miejsce sinawe (łac. locus coeruleus, LC) to parzyste jądro grzbietowej części mostu, należące do noradrenergicznych grup komórkowych pnia mózgu. Jest największym skupiskiem neuronów wytwarzających noradrenalinę w mózgu [1]. Z tego niewielkiego jądra pochodzi większość noradrenaliny uwalnianej w mózgowiu [2]. Łacińska nazwa oznacza „niebieskie miejsce” [3]. Ciała neuronów LC zawierają ciemny barwnik neuromelaninę, który pozwala rozpoznać granice jądra w preparatach pośmiertnych [4].

W klasyfikacji skupisk katecholaminowych pnia mózgu miejsce sinawe nosi oznaczenie A6 [5]. Neurony noradrenergiczne tworzą też grupę A1 w rdzeniu przedłużonym oraz grupy A5 i A7 w moście, które podobnie jak LC wysyłają aksony do rdzenia kręgowego [6]. Grupy te różnią się od LC zasięgiem i rolą projekcji. Jądra autonomiczne odcinka piersiowego rdzenia unerwiają najprawdopodobniej głównie włókna z A5, a w mniejszym stopniu z A1 [6]. W badaniach na zwierzętach grupa A5 okazała się ponadto kluczowym ogniwem jednego z mechanizmów zstępującego hamowania bólu, współdziałającym z LC [5].

Miejsce sinawe nie jest tożsame ani z całym układem noradrenergicznym, ani z rdzeniem nadnerczy. Adrenalina krążąca we krwi pochodzi z rdzenia nadnerczy, a noradrenalina z LC działa w obrębie ośrodkowego układu nerwowego jako przekaźnik uwalniany z zakończeń aksonów. Układ adrenergiczny obejmuje wszystkie komórki wydzielające noradrenalinę lub adrenalinę wraz z ich receptorami, także poza mózgiem. LC jest jego największą częścią ośrodkową. Kryterium różnicującym jest położenie w moście przy dnie komory czwartej oraz zasięg projekcji, obejmujący korę mózgu, hipokamp, móżdżek i rdzeń kręgowy [7, 8].

Pojęcie LC obejmuje zwarte skupisko ciał neuronów noradrenergicznych. U człowieka metodą stereologiczną, czyli zliczania komórek w seryjnych przekrojach z poprawką na objętość, policzono w obu jądrach łącznie około 35 500 neuronów zawierających barwnik u osób z grupy kontrolnej badania nad schizofrenią [1]. Dendryty tych neuronów sięgają poza zwarte skupisko, do otaczającej okolicy okołosinawej [9]. Mimo małych rozmiarów LC wpływa na czuwanie, uwagę, reakcję na stres i pamięć [3]. W chorobie Alzheimera i w chorobie Parkinsona LC należy do struktur uszkadzanych najwcześniej [10, 11]. Uszkodzenie LC oznacza więc utratę konkretnej struktury pnia mózgu, a nie tylko zmianę ilości noradrenaliny.

1.2. Położenie i granice

Miejsce sinawe leży w górnej, grzbietowo-bocznej części mostu, tuż pod wyściółką dna komory czwartej [4]. W badaniu 40 jąder z 20 pni mózgu osób dorosłych środek LC leżał średnio 1,1 mm pod dnem komory i 3,2 mm od linii pośrodkowej [4]. Od złącza mostowo-rdzeniowego, czyli granicy mostu z rdzeniem przedłużonym, dzieliło go średnio 18,5 mm [4].

Jądro ma postać wąskiego, wydłużonego słupa komórek. Jego długość wynosiła od 12 do 17 mm, średnio 14,5 mm, przy szerokości około 2,5 mm i wysokości 2 mm [4]. Oba jądra są symetryczne i rozchodzą się ku dołowi, z wyjątkiem górnego odcinka [4]. Autorzy pomiaru nie stwierdzili zależności wymiarów LC od wielkości mostu, płci ani wieku [4]. LC okazało się w tym badaniu cieńsze i dłuższe, niż wynikało z wcześniejszych opisów anatomicznych [4].

U żywego człowieka położenie LC wyznacza się w rezonansie magnetycznym. W badaniu 44 dorosłych w wieku od 19 do 79 lat zastosowano sekwencję ważoną czasem relaksacji T1 o rozdzielczości 0,4 mm w płaszczyźnie przekroju [12]. Podwyższony sygnał w dziobowej części mostu odpowiadał rozmieszczeniu komórek LC z badań pośmiertnych, a współczynnik korelacji wynosił 0,90 [12]. Na tej podstawie autorzy utworzyli mapę prawdopodobieństwa położenia LC we wspólnej przestrzeni współrzędnych mózgu [12]. Według nich bez takiej mapy trudno rozstrzygnąć, czy aktywność zarejestrowana w pniu mózgu pochodzi z LC, czy z sąsiednich jąder.

1.3. Budowa

Podstawowym składnikiem miejsca sinawego są neurony noradrenergiczne. Zawierają one hydroksylazę tyrozynową i β-hydroksylazę dopaminy, czyli enzymy szlaku, w którym z tyrozyny powstaje najpierw dopamina, a z niej noradrenalina [13]. W ich cytoplazmie gromadzi się neuromelanina, barwnik powstający z utleniania katecholamin w procesie autofagii [14]. Neuromelanina silnie wiąże żelazo, dlatego jest źródłem sygnału wykorzystywanego w rezonansie magnetycznym [14]. U osób bez chorób psychicznych średnia objętość ciała takiego neuronu wynosiła około 37 600 µm³ [1].

Wokół zwartego skupiska ciał komórkowych leży okolica okołosinawa, do której sięgają dendryty neuronów LC. U szczurów włókna z jądra pasma samotnego tworzyły synapsy z tymi dendrytami poza obrębem samego jądra [9]. Przyśrodkowa kora przedczołowa szczura również kończyła się głównie w strefie dendrytów, a nie w rdzeniu LC [15]. Czynnościowa granica jądra sięga więc dalej niż granica widoczna w barwieniu, bo część sygnałów dociera do neuronów LC przez dendryty leżące na zewnątrz.

Uporządkowanie neuronów wewnątrz LC pozostaje przedmiotem sporu. W badaniu z 1979 roku na szczurach neurony zasilające hipokamp leżały w grzbietowej części jądra, a neurony zasilające prążkowie i móżdżek sięgały także jego brzusznego końca [7]. Wzgórze otrzymywało włókna głównie z bieguna tylnego, a podwzgórze z przedniego [7]. Autorzy uznali, że LC dzieli się na części o odrębnych celach projekcji [7].

Badanie z 2015 roku na myszach podważyło ten obraz. Neuron LC zasilający jeden z badanych obszarów wysyłał odgałęzienia aksonu także do wszystkich pozostałych badanych obszarów [16]. Neurony zasilające różne cele otrzymywały przy tym w większości podobne wejścia [16]. Autorzy opisali jednak kilka poziomów swoistości w wybranych podobwodach [16]. U szczurów wyodrębniono następnie zespoły neuronów LC różniące się celem projekcji i rolą w zachowaniu [17].

Trzy badania nad organizacją LC różnią się gatunkiem, metodą i wnioskiem co do podziału jądra na części [7, 16, 17].

Przegląd z 2020 roku łączy te wyniki w jeden model. Wszystkie neurony LC otrzymują sygnały związane z pobudzeniem autonomicznym, a wyodrębnione podpopulacje mogą kodować określone procesy poznawcze [3]. Wszystkie trzy modele opierają się jednak na danych z gryzoni, dlatego stopień podziału LC człowieka na moduły pozostaje nieustalony.

1.4. Rozwój i pochodzenie

Neurony miejsca sinawego powstają w okresie zarodkowym w grzbietowej części rombomeru 1, czyli pierwszego odcinka rozwijającego się tyłomózgowia [13]. U myszy ich różnicowanie da się śledzić po kolejno pojawiających się białkach znacznikowych [13]. Najwcześniej występują czynniki transkrypcyjne Phox2a i Phox2b, czyli białka włączające geny swoiste dla neuronów noradrenergicznych. Później komórki zaczynają wytwarzać β-hydroksylazę dopaminy i hydroksylazę tyrozynową [13].

Powstawanie neuronów noradrenergicznych wymaga czynnika transkrypcyjnego Ascl1, a jego ilość reguluje białko Rbpj ze szlaku sygnałowego Notch [13]. U myszy pozbawionych Rbpj w grzbietowym rombomerze 1 liczba neuronów LC wyraźnie wzrastała, a innych populacji z tego obszaru nie przybywało [13]. Szlak Notch ogranicza więc liczbę neuronów noradrenergicznych już na etapie ich powstawania. Opisane zależności wykazano w doświadczeniach na myszach.

1.5. Rys historyczny

W 1964 roku A. Dahlström i K. Fuxe wykazali metodą fluorescencji histochemicznej obecność monoamin w ciałach neuronów pnia mózgu szczura [18]. Autorzy przedstawili tę pracę jako dowód istnienia neuronów zawierających monoaminy w ośrodkowym układzie nerwowym [18].

W 1981 roku G. Aston-Jones i F. E. Bloom zarejestrowali wyładowania neuronów LC u swobodnie zachowujących się szczurów [19]. Zmiany aktywności tych neuronów wyprzedzały zmiany stanu snu i czuwania [19]. Wcześniejsze koncepcje przypisywały LC ogólną rolę w pobudzeniu kory i zachowania [19]. Autorzy uznali, że neurony LC pełnią w tym pobudzeniu bardziej swoistą funkcję: zmieniają gotowość neuronów docelowych do reagowania [19].

W 2005 roku G. Aston-Jones i J. D. Cohen zaproponowali teorię adaptacyjnego wzmocnienia [20]. Autorzy stwierdzili, że układ ten, dawniej wiązany głównie z pobudzeniem, steruje zachowaniem w sposób bardziej złożony i swoisty, niż zakładano [20]. Nowe narzędzia badawcze, w tym metody genetyczne, pozwoliły później badać pojedyncze podpopulacje neuronów LC [3].

2. Mechanizm działania

2.1. Połączenia wejściowe

Miejsce sinawe otrzymuje sygnały z rdzenia przedłużonego, podwzgórza, ciała migdałowatego i kory czołowej. Wszystkie jego neurony odbierają informację o pobudzeniu autonomicznym, a część z nich także bardziej swoiste sygnały z przodomózgowia [3]. Zbieżność tych wejść na jednej grupie komórek łączy stan organizmu z oceną bieżącej sytuacji.

Zakres wejść LC długo pozostawał sporny. W badaniu z 1986 roku na szczurach znacznik wstrzyknięty do samego jądra oznaczył neurony głównie w dwóch jądrach rdzenia przedłużonego: przyolbrzymiokomórkowym i przedpodjęzykowym [21]. Ciało migdałowate, jądro pasma samotnego i róg tylny rdzenia nie znakowały się w sposób powtarzalny, a ich włókna kończyły się w strukturach przylegających do LC [21]. W 2015 roku śledzenie połączeń zmodyfikowanym wirusem wścieklizny u myszy ujawniło natomiast zbieżne wejścia synaptyczne z wielu obszarów, w tym z komórek Purkinjego móżdżku [16]. Część tej rozbieżności może wynikać z tego, że wiele włókien kończy się na dendrytach okołosinawych, poza zwartym skupiskiem ciał komórkowych [9].

Wpływ kory przedczołowej zbadano elektrofizjologicznie u znieczulonych szczurów. Seria bodźców elektrycznych w grzbietowo-przyśrodkowej części tej kory pobudziła 11 z 12 rejestrowanych neuronów LC [15]. Czasowe wyłączenie tej samej okolicy lidokainą, lekiem blokującym przewodzenie w neuronach, zmniejszało częstość wyładowań w 6 z 10 neuronów [15]. Kora przedczołowa wywiera więc na LC stały wpływ pobudzający, także w spoczynku. U małp bezpośrednie wejścia do LC wysyłają przednia część kory obręczy i kora oczodołowo-czołowa [20].

Trzy inne wejścia przenoszą sygnały o stresie, stanie czuwania i stanie narządów wewnętrznych. Z ciała migdałowatego docierają do LC myszy włókna neuronów zawierających kortykoliberynę (ang. corticotropin-releasing hormone, CRH), peptyd uruchamiający odpowiedź stresową [22]. U szczurów LC okazało się obszarem najgęściej unerwionym przez włókna neuronów oreksynowych podwzgórza [23]. Z jądra pasma samotnego, stacji odbierającej między innymi sygnały czuciowe z nerwu błędnego, biegną włókna do dendrytów okołosinawych. U szczurów około 19% zakończeń z jego części spoidłowej tworzyło synapsy z dendrytami noradrenergicznymi [9].

Pięć źródeł wejść do LC różni się przekazywanym sygnałem, gatunkiem, w którym je zbadano, i sposobem wykazania połączenia [9, 15, 21–23].

Połączenie z jądrem pasma samotnego ma znaczenie dla hipotezy mechanizmu stymulacji nerwu błędnego. U szczurów krótkie serie takiej stymulacji wywoływały szybkie, fazowe wyładowania neuronów LC [24]. Hipoteza zakłada, że aktywacja LC pośredniczy w wielu ośrodkowych działaniach stymulacji nerwu błędnego [24].

2.2. Połączenia wyjściowe

Aksony miejsca sinawego rozchodzą się do rozległych obszarów mózgu i rdzenia kręgowego [16]. U szczurów docierają do kory mózgu, hipokampu, wzgórza, podwzgórza, przegrody, prążkowia i móżdżku [7]. Autorzy badania z 1986 roku nazwali ten układ szeroką siecią wyjść sterowaną przez nieliczne wejścia [21].

LC wysyła także aksony do rdzenia kręgowego. U szczurów spośród neuronów noradrenergicznych zasilających róg tylny rdzenia 57% leżało w grupie A6, czyli w LC, 31% w grupie A5, a 12% w grupie A7 [8]. LC jest więc u szczura największym pojedynczym źródłem neuronów noradrenergicznych zasilających róg tylny.

Szczególne znaczenie ma projekcja do hipokampu. U myszy neurony LC zawierające hydroksylazę tyrozynową wysyłały do hipokampu więcej włókien niż neurony dopaminowe brzusznego pola nakrywki [25]. W innym badaniu na myszach włókna zawierające dopaminę w grzbietowej części hipokampu pochodziły właśnie z LC, a włókien z brzusznego pola nakrywki było tam niewiele [26]. Brzuszne pole nakrywki nie jest więc jedynym źródłem włókien katecholaminowych hipokampu.

Noradrenalina z zakończeń LC działa na neurony docelowe przez różne typy receptorów. W skrawkach mózgu myszy pobudzenie zakończeń LC w jądrze grzbietowym szwu wywoływało w neuronach serotoninowych prąd pobudzający przez receptory α1 [27]. Agonista receptora α2 znosił ten prąd, ponieważ hamował uwalnianie noradrenaliny z samych zakończeń [27]. Skutek sygnału z LC zależy zatem od zestawu receptorów w strukturze docelowej, a nie tylko od ilości uwolnionego przekaźnika.

2.3. Neurochemia obszaru

Neurony miejsca sinawego wydzielają oprócz noradrenaliny także neuropeptydy. Galanina współwystępuje z noradrenaliną w zdecydowanej większości neuronów LC [28]. Według modelu zaproponowanego w przeglądzie z 2016 roku galanina z LC działa przez receptor galaniny typu 1 (GAL1) jako modulator, a przez receptor typu 2 (GAL2) jako czynnik podtrzymujący przeżycie neuronów [28]. Współprzekaźnikiem jest też neuropeptyd Y, który u szczurów nasilał hamujące działanie agonistów receptora α2 na neurony LC [29].

Neurony LC wyładowują się samoistnie, a pobudzenie receptorów α2 na ich błonie tę aktywność hamuje [29]. Stanem wyjściowym jest spontaniczna czynność neuronu. Bodźcem jest związanie noradrenaliny z receptorem α2 na błonie tego neuronu, czyli z autoreceptorem. Receptor aktywuje wówczas hamujące białko G typu Gi/o, a to otwiera kanały potasowe [29]. Jony potasu wypływają z komórki, więc błona ulega hiperpolaryzacji, czyli wnętrze komórki staje się bardziej ujemne [29]. W stanie końcowym neuron rzadziej generuje potencjały czynnościowe [29]. Konsekwencją jest samoograniczenie: im więcej noradrenaliny uwalnia LC, tym silniej hamuje ono własną czynność. Ten sam kanał potasowy otwiera receptor opioidowy μ, przez który enkefaliny hamują neurony LC [29, 30].

Działanie odwrotne wywierają peptydy związane ze stresem i czuwaniem. Wejścia z ciała migdałowatego zawierające CRH zwiększały u myszy toniczną aktywność neuronów LC [22]. Oreksyna A podana do LC zwiększała częstość wyładowań neuronów noradrenergicznych u szczurów [23].

Pięć układów receptorowych neuronów LC różni się ligandem, kierunkiem działania i gatunkiem, w którym opisano efekt [22, 23, 29, 30].

Czynność LC wynika więc z równowagi między samohamowaniem przez noradrenalinę i opioidy a pobudzeniem przez CRH i oreksynę. Agoniści receptora α2 lub μ przesuwają tę równowagę w stronę wyciszenia jądra.

2.4. Funkcje miejsca sinawego

Miejsce sinawe uczestniczy w sześciu grupach czynności: w czuwaniu, w utrzymaniu uwagi, w reakcji na stres, w pamięci, w kontroli bólu i w pobudzeniu autonomicznym. Większość danych przyczynowych pochodzi z badań na gryzoniach i małpach, w których aktywność LC rejestrowano lub zmieniano bezpośrednio [3].

2.4.1. Czuwanie i sen

Miejsce sinawe należy do ośrodków podtrzymujących czuwanie, a jego aktywność zmienia się wraz ze stanami rytmu snu i czuwania [31]. U szczurów wyładowania toniczne neuronów LC były najczęstsze w czuwaniu, rzadsze w śnie wolnofalowym i prawie ustawały w śnie paradoksalnym, czyli w śnie z szybkimi ruchami gałek ocznych (ang. rapid eye movement, REM) [19]. U myszy neurony LC wyładowywały się tylko w czuwaniu, najczęściej w czuwaniu aktywnym, a w śnie wolnofalowym i w śnie REM milkły całkowicie [31]. Przestawały wyładowywać się, zanim w zapisie czynności kory pojawiły się pierwsze oznaki snu [31]. Przy przebudzeniu zaczynały wyładowywać się wcześniej niż kora przechodziła w stan aktywacji [31].

Związek przyczynowy wykazano metodą optogenetyczną, czyli sterowania neuronami światłem po wprowadzeniu do nich białek światłoczułych. U myszy pobudzanie neuronów LC wywoływało przejścia ze snu do czuwania, aktywowało korę i zwiększało aktywność ruchową, a efekt zależał od częstotliwości pobudzania [32]. Oreksyna A podana szczurom również zwiększała pobudzenie i aktywność ruchową [23]. Pomiary stężenia noradrenaliny u myszy wskazują jednak, że w śnie wolnofalowym LC nie milknie w pełni. Stężenie to wahało się w rytmie infrawolnym, czyli bardzo wolnym, generowanym przez LC [33]. Rozbieżność z rejestracjami pojedynczych neuronów może wynikać z różnicy metod pomiaru. Mikroprzebudzenia pojawiały się na szczytach tych wahań, a wrzeciona snu w fazach spadku stężenia [33]. Od amplitudy oscylacji zależała mikrostruktura snu związana z wynikami zadań pamięciowych [33]. LC reguluje więc nie tylko przejście między snem a czuwaniem, ale też drobną budowę samego snu.

2.4.2. Uwaga i tryby aktywności

Miejsce sinawe wpływa na uwagę przez zmianę sposobu wyładowań swoich neuronów. Według teorii adaptacyjnego wzmocnienia neurony LC pracują w dwóch trybach: fazowym i tonicznym [20]. Teorię oparto na badaniach neurofizjologicznych i modelach obliczeniowych u małp [20].

W trybie fazowym krótkie salwy wyładowań pojawiają się po rozstrzygnięciu decyzji związanej z zadaniem [20]. Według teorii salwa zwiększa na chwilę wrażliwość neuronów docelowych, dlatego ułatwia wykonanie wybranej reakcji [20]. Autorzy wiążą ten tryb z eksploatacją, czyli z wykorzystywaniem zadania, które przynosi korzyść [20]. Tryb toniczny pojawia się, gdy użyteczność zadania spada. Podwyższona, stała częstość wyładowań sprzyja wtedy odłączeniu się od bieżącego zadania i poszukiwaniu innych zachowań, czyli eksploracji [20].

O przełączaniu trybów decydują według tej teorii sygnały z kory obręczy i kory oczodołowo-czołowej, które monitorują użyteczność bieżącego zadania [20]. W tym ujęciu skupienie na zadaniu wiąże się z trybem fazowym, a przewaga trybu tonicznego z gotowością do zmiany zajęcia. Teoria pozostaje jednak modelem opartym głównie na danych z małp, a jego sprawdzenie u ludzi wymaga pośrednich wskaźników aktywności LC.

2.4.3. Reakcja na stres i lęk

Miejsce sinawe należy do pierwszych układów uruchamianych po zadziałaniu czynnika stresowego [22]. Jego udział w reakcji na stres zbadano przyczynowo u myszy. Zwiększona toniczna aktywność LC była zarówno konieczna, jak i wystarczająca do wystąpienia zachowań przypominających lęk i unikania po stresie [22]. Wybiórcze zahamowanie neuronów LC w czasie stresu zapobiegało późniejszym zachowaniom lękowym [22]. Sztuczne zwiększenie aktywności tonicznej wystarczało do wywołania takich zachowań, a zwiększenie aktywności fazowej nie wystarczało [22].

U szczurów zespół neuronów LC wysyłający aksony do ciała migdałowatego nasilał uczenie się reakcji awersyjnych [17]. Niezależny zespół zasilający przyśrodkową korę przedczołową umożliwiał wygaszanie tych reakcji i elastyczne zachowanie [17]. Bodźce sygnalizujące zagrożenie lub bezpieczeństwo pobudzały umiarkowanie odrębne grupy neuronów, a silne bodźce awersyjne rekrutowały większość komórek LC [17]. LC nie jest więc wyłącznie źródłem lęku, bo te same neurony w innym układzie połączeń wspierają wygaszanie reakcji lękowej.

CRH, który pobudza LC, jest również hormonem uruchamiającym oś podwzgórze–przysadka–nadnercza. Ten sam peptyd łączy zatem odpowiedź hormonalną na stres ze zmianą czujności zależną od LC. Dane przyczynowe pochodzą z modeli gryzoni, a u ludzi aktywność LC w stresie ocenia się pośrednio.

2.4.4. Pamięć i uczenie się

Miejsce sinawe wzmacnia utrwalanie wspomnień, zwłaszcza zdarzeń powiązanych z nowością. U myszy w zadaniu naśladującym pamięć codziennych zdarzeń zapamiętywanie poprawiało się, gdy krótko przed zapisem lub po nim zwierzę spotykało coś nowego [25]. Wyładowania neuronów LC okazały się szczególnie wrażliwe na nowość otoczenia [25]. Optogenetyczne pobudzenie neuronów LC naśladowało efekt nowości, a wyłączenie brzusznego pola nakrywki go nie znosiło [25].

Mechanizm tego efektu okazał się nieoczekiwany. Wzmocnienie pamięci po pobudzeniu LC znosił antagonista receptorów dopaminowych D1 i D5 podany do hipokampu, a antagonista receptorów adrenergicznych go nie znosił [25]. To samo dotyczyło długotrwałego wzmocnienia synaptycznego, czyli trwałego wzrostu siły synaps, w polu CA1 hipokampu badanym w skrawkach [25]. Wynik wskazuje, że neurony noradrenergiczne LC uwalniają w hipokampie także dopaminę. W drugim badaniu na myszach pobudzenie włókien LC zwiększało stężenie dopaminy w grzbietowym hipokampie [26]. Poprawiało przy tym uwagę wybiórczą i rozpoznawanie położenia obiektów przez receptory D1 i D5 [26]. Oba badania wykonano na myszach. Dane dotyczące ludzi pochodzą z badań obserwacyjnych, które wiążą stan LC z przebiegiem pamięci w starszym wieku, ale nie rozstrzygają o przyczynowości [34].

2.4.5. Kontrola bólu

Miejsce sinawe moduluje ból przez drogi zstępujące do rdzenia kręgowego i wstępujące do przodomózgowia [35]. Droga zstępująca z LC do rdzenia jest ważna dla kontroli bólu, a droga wstępująca dostarcza noradrenaliny do wyższych ośrodków przetwarzania bólu, takich jak układ limbiczny i kora czołowa [35]. Autorzy badania na szczurach wiążą przeciwbólowe działanie zstępującej drogi noradrenergicznej, przekazywanej przez grupę A5, z receptorami α2 w rdzeniu kręgowym [8].

Kierunek działania LC na ból nie jest jednak stały. U szczurów optogenetyczne pobudzenie LC podnosiło próg cofania łapy przed bodźcem cieplnym średnio o 4,7°C albo obniżało go o 4,4°C [36]. Działanie przeciwbólowe wywoływało pobudzenie brzusznej podpopulacji neuronów LC [36]. LC może więc zarówno osłabiać, jak i nasilać przewodzenie bólu, zależnie od tego, która grupa jego neuronów jest aktywna. Dane pochodzą z badań na gryzoniach.

2.4.6. Pobudzenie autonomiczne

Miejsce sinawe reaguje na stan narządów wewnętrznych i współgra z układem współczulnym. Neurony LC odpowiadają na wpływy autonomiczne, a ich wyładowania zmieniają się równolegle z aktywnością obwodowych nerwów współczulnych [9]. Połączenie z jądrem pasma samotnego pozwala LC odbierać sygnały z części układu kontrolującej krążenie [9]. Według autorów tego badania LC może w ten sposób włączać odpowiedzi autonomicznego układu nerwowego w pracę całego mózgu przez swoje rozległe projekcje [9].

Zewnętrznym objawem tej współpracy jest szerokość źrenicy. U makaków aktywacja neuronów LC wyprzedzała zmiany średnicy źrenicy, zarówno samoistne, jak i wywołane bodźcami, z dokładnością do pojedynczych wyładowań [37]. U myszy rozszerzenie źrenicy rosło stopniowo wraz z liczbą wyładowań neuronów LC [38]. Związek ten pozwala traktować źrenicę jako pośredni wskaźnik aktywności LC w badaniach na ludziach.

3. Uszkodzenie i patologia

3.1. Następstwa uszkodzenia i nadmiernej aktywności

Miejsce sinawe jest małym jądrem położonym głęboko w pniu mózgu. U człowieka zmiany w LC opisano przede wszystkim w chorobach neurozwyrodnieniowych, w których pojawiają się już we wczesnych stadiach [39]. Dane o następstwach uszkodzenia albo pobudzenia LC pochodzą z doświadczeń na zwierzętach. Wynika z nich, że skutki zmiany aktywności LC zależą od tego, czy aktywność ta spada, czy nadmiernie rośnie.

Zniszczenie neuronów LC razem z innymi ośrodkami pobudzenia nie odbierało zwierzętom czuwania. U szczurów z jednoczesnym uszkodzeniem trzech ośrodków pobudzenia, czyli LC, cholinergicznego przodomózgowia podstawnego i histaminowego jądra guzowo-suteczkowego, dobowa ilość czuwania po trzech tygodniach nie zmieniła się [40]. Zwierzęta z potrójnym uszkodzeniem spały więcej jedynie w okresie przejścia od światła do ciemności [40]. Autorzy uznali, że te trzy ośrodki wspólnie modulują pobudzenie o określonej porze doby, ale nie są niezbędne do utrzymania dobowej ilości czuwania [40]. Wynik wskazuje, że układy czuwania mogą się wzajemnie zastępować.

Nadmierne pobudzenie LC ma skutki wyraźniejsze. U myszy długotrwała stymulacja optogenetyczna LC z częstotliwością co najmniej 5 Hz wywoływała odwracalne zatrzymania zachowania [32]. Autorzy porównali te epizody do napadów obserwowanych u ludzi z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi [32].

Podatność neuronów LC na uszkodzenie wiąże się z ich czynnością. Przegląd z 2016 roku wskazuje na szczególną wrażliwość LC na toksyny i zakażenia [41]. Neurony LC są metabolicznie bardzo aktywne i w czasie czuwania wyładowują się z podwyższoną częstością [42]. Autorzy badania na myszach uznali czuwanie za obciążenie metaboliczne tych neuronów, któremu przeciwdziałają mechanizmy mitochondrialne [42].

3.2. Udział miejsca sinawego w chorobach

Miejsce sinawe uczestniczy w chorobach neurozwyrodnieniowych jako miejsce wczesnych zmian, a w zaburzeniach psychicznych jako punkt uchwytu leków działających na przekaźnictwo noradrenergiczne. W pierwszej grupie LC ulega uszkodzeniu, w drugiej zmienia się regulacja jego aktywności lub działanie noradrenaliny w strukturach docelowych.

W chorobie Alzheimera LC należy do najwcześniej zajmowanych struktur. W badaniu 2332 mózgów osób w wieku od 1 do 100 lat 58 przypadków miało nieprawidłowe białko tau głównie w LC, bez zmian tau w korze [10]. Tak wczesne zmiany ograniczone do pnia mózgu występowały głównie u osób młodszych [10]. Autorzy uznali, że tauopatia w sporadycznej chorobie Alzheimera może zaczynać się w dolnej części pnia mózgu, a nie w okolicy transentorhinalnej, czyli przejściowej części kory śródwęchowej [10]. W badaniu stereologicznym już w stadium 0 według Braaka 7,9% neuronów LC zawierało wtręty nadmiernie ufosforylowanego białka tau [43].

Zmiany te przechodzą w utratę neuronów, która postępuje wraz z chorobą. Liczba neuronów LC była o 30% mniejsza u osób z amnestycznymi łagodnymi zaburzeniami poznawczymi niż u osób bez zaburzeń, a w chorobie Alzheimera ubywało kolejnych 25% [44]. Mniejsza liczba neuronów wiązała się ze słabszymi wynikami w testach pamięci epizodycznej, semantycznej i roboczej [44]. W kohorcie 165 osób obserwowanych średnio przez 5,8 roku gęstość neuronów LC jako jedyna spośród czterech badanych jąder pnia wiązała się z tempem spadku sprawności poznawczej w modelu łącznym [45]. Autorzy uznali ją za strukturalny składnik rezerwy neuronalnej, czyli zdolności mózgu do utrzymania sprawności mimo zmian chorobowych [45].

W chorobie Parkinsona ubytek neuronów LC bywa większy niż w istocie czarnej. W badaniu pośmiertnym wielkość efektu dla ubytku neuronów wynosiła w LC 6,47, a w istocie czarnej 2,58 [46]. W chorobie Alzheimera ubytek w LC również był największy spośród trzech badanych jąder, czyli LC, jądra podstawnego Meynerta i istoty czarnej [46]. Według przeglądu z 2020 roku LC ulega zwyrodnieniu wcześniej niż część zbita istoty czarnej [11]. Zmiany w LC wiąże się tam z objawami pozaruchowymi choroby Parkinsona [11].

W zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD) LC jest przede wszystkim punktem odniesienia dla leków noradrenergicznych. Atomoksetyna wybiórczo hamuje transporter noradrenaliny, czyli białko usuwające ją z przestrzeni synaptycznej [47]. U szczurów zwiększała ona trzykrotnie stężenie noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej, bez zmiany stężenia dopaminy w prążkowiu [47]. Agoniści receptora α2A, tacy jak guanfacyna, poprawiali w badaniach na gryzoniach, naczelnych i ludziach wykonanie zadań poznawczych [48]. Pobudzają oni ten sam typ receptora, który na neuronach LC hamuje ich wyładowania [29]. W metaanalizie sieciowej 133 badań z randomizacją atomoksetyna, guanfacyna i klonidyna przewyższały placebo w ocenie klinicystów u dzieci i młodzieży [49]. U dorosłych atomoksetyna również przewyższała placebo, ale była gorzej od niego tolerowana [49]. Za leki pierwszego wyboru autorzy metaanalizy uznali jednak metylofenidat u dzieci i młodzieży oraz amfetaminy u dorosłych [49].

W zespole stresu pourazowego (ang. post-traumatic stress disorder, PTSD) badano prazosynę, antagonistę receptora α1, przez który działa noradrenalina w strukturach docelowych [50]. W badaniu z randomizacją obejmującym 67 żołnierzy prazosyna zmniejszała koszmary senne, poprawiała jakość snu, funkcjonowanie i ogólne nasilenie objawów [50]. W większym badaniu z randomizacją obejmującym 304 weteranów lek nie różnił się od placebo pod względem koszmarów ani jakości snu po 10 i 26 tygodniach [51]. Metaanaliza 10 badań z randomizacją i 648 pacjentów wykazała zmniejszenie bezsenności i koszmarów, ale bez istotnej zmiany ogólnego nasilenia objawów PTSD [52].

Na podstawie wyników uzyskanych u myszy autorzy badania nad lękiem po stresie wskazali LC jako możliwy cel zapobiegania zaburzeniom afektywnym związanym ze stresem [22]. Jest to hipoteza oparta na modelu zwierzęcym. Z uzależnieniem od opioidów łączy LC jeden mechanizm: u szczurów neurony LC stawały się oporne na hamujące działanie morfiny, a ich odpowiedź na odstawienie tłumiła klonidyna, agonista receptora α2 z tej samej klasy co lofeksydyna [53, 54].

Sześć stanów związanych z LC różni się rodzajem zmiany dotyczącej LC i poziomem danych [10, 22, 46, 47, 52, 53].

Wspólnym ogniwem wszystkich tych stanów jest noradrenalina z LC, ale charakter zmiany jest różny. W chorobach zwyrodnieniowych LC traci neurony, a w pozostałych stanach leki modyfikują przekaźnictwo noradrenergiczne.

3.3. Ocena i obrazowanie

U żywego człowieka miejsce sinawe ocenia się metodami rozwijanymi w badaniach naukowych [39]. Należą do nich rezonans magnetyczny czuły na neuromelaninę i pomiar średnicy źrenicy. Metody te opisują grupy badanych, a ich wynik u pojedynczej osoby nie jest rozpoznaniem.

Rezonans magnetyczny czuły na neuromelaninę uwidacznia LC jako obszar podwyższonego sygnału w pniu mózgu. W badaniu z 2006 roku, wykonanym aparatem o indukcji pola 3 T, czyli trzech tesli, obszary te odpowiadały położeniu LC i części zbitej istoty czarnej w preparatach [55]. U chorych z chorobą Parkinsona sygnał w obu strukturach był wyraźnie obniżony, co autorzy wiązali z ubytkiem neuronów zawierających neuromelaninę [55]. Przegląd z 2024 roku wskazuje, że zmiany sygnału LC wiążą się z objawami pozaruchowymi i pojawiają się już w fazie zwiastunowej choroby Parkinsona [56].

W badaniu z 2021 roku połączono pomiar integralności LC w rezonansie z obrazowaniem złogów tau i amyloidu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej u 174 osób starszych [34]. U osób bez zaburzeń poznawczych mniejsza integralność LC wiązała się z większą ilością tau w korze śródwęchowej [34]. Przy podwyższonym amyloidzie wiązała się ze złogami tau poza przyśrodkowym płatem skroniowym i ze spadkiem pamięci [34]. Stanowisko konsensusu z 2019 roku opisuje obrazowanie LC jako narzędzie badań klinicznych, pozwalające na przykład dobierać chorych do badań leków według stanu układu noradrenergicznego [39].

Pomiar źrenicy jest pośrednim wskaźnikiem aktywności LC o istotnych ograniczeniach. U makaków zmiany średnicy źrenicy wiązały się także z aktywnością wzgórków czworaczych i kory zakrętu obręczy, a nie wyłącznie LC [37]. U myszy średnica źrenicy pozwalała przewidzieć chwila po chwili tylko niewielką część aktywności LC [38]. Przy identycznym pobudzeniu LC reakcja źrenicy różniła się ponadto znacznie między kolejnymi sesjami [38].

Cztery metody oceny LC różnią się tym, co mierzą, i zakresem ich zastosowania [1, 12, 38, 55].

Wyniki tych metod służą obecnie przede wszystkim badaniom nad przebiegiem chorób neurozwyrodnieniowych [39].

3.4. Czynniki wpływające na stan struktury

Stan miejsca sinawego zmienia się z wiekiem, zależy od ilości snu i od aktywności samego jądra. Dane przyczynowe o tych czynnikach pochodzą z badań na zwierzętach.

Wiek jest czynnikiem niemodyfikowalnym. W badaniach pośmiertnych ilość neuromelaniny w LC rośnie liniowo w ciągu prawidłowego starzenia [14]. Neuromelanina wiąże żelazo i w ten sposób chroni neuron przed stresem oksydacyjnym [57]. Gdy jednak zawierające ją organella gromadzą z wiekiem dużo toksyn i żelaza, może rozpocząć się proces zwyrodnieniowy [57]. Integralność LC ma według przeglądu z 2016 roku kluczowe znaczenie dla sprawności poznawczej w późnym wieku [41].

Sen wpływa na LC przez jego metabolizm. U myszy krótkie czuwanie zwiększało w neuronach LC ilość sirtuiny 3, białka mitochondrialnego chroniącego przed stresem oksydacyjnym, oraz enzymów antyoksydacyjnych [42]. Przedłużone czuwanie obniżało natomiast poziom sirtuiny 3, nasilało stres oksydacyjny i acetylację białek kompleksu I łańcucha oddechowego [42]. Równolegle włączała się apoptoza, czyli zaprogramowana śmierć komórki, i ubywało neuronów LC [42]. Wynik pochodzi z modelu mysiego i nie określa, jaka ilość snu chroni LC człowieka.

Aktywność umysłowa może działać ochronnie według hipotezy przedstawionej w przeglądzie z 2016 roku. Noradrenalina uwalniana z LC w sytuacjach pobudzających, wymagających wysiłku umysłowego lub nowych miałaby chronić neurony przed uszkodzeniem [41]. Autorzy tłumaczą w ten sposób ochronny związek wykształcenia i wymagającej pracy z późniejszym przebiegiem starzenia poznawczego [41]. Jest to hipoteza, a nie wynik badania interwencyjnego.

4. Na co warto zwrócić uwagę

Opis LC jako „ośrodka paniki” upraszcza wyniki badań na zwierzętach. Zachowania przypominające lęk wiązały się w nich z określonym trybem pracy LC i z określonym celem projekcji, a inny zespół tych samych neuronów wspierał wygaszanie reakcji lękowej [17, 22]. O skutku decyduje więc sposób aktywacji LC, a nie sama ilość uwalnianej noradrenaliny. W modelach gryzoni lęk ocenia się ponadto na podstawie zachowania, a nie przeżyć.

Skuteczność leków noradrenergicznych nie dowodzi, że przyczyną choroby jest zaburzenie LC. Atomoksetyna hamuje transporter noradrenaliny w strukturach docelowych, a prazosyna blokuje receptory α1 w strukturach docelowych [47, 51]. Niezgodne wyniki badań prazosyny pokazują, że działanie na receptory noradrenaliny nie przekłada się wprost na poprawę objawów PTSD [51, 52].

Wiele najbardziej znanych ustaleń o LC pochodzi z modeli gryzoni. Dotyczy to uwalniania dopaminy przez LC w hipokampie, dwukierunkowego wpływu na ból i przyczynowej roli w lęku po stresie [22, 25, 36]. U ludzi LC bada się pośrednio, przez rezonans magnetyczny, pomiar źrenicy i badania pośmiertne, które pokazują związki, ale nie mechanizmy.

Przegląd z 2024 roku proponuje regularne badania rezonansem czułym na neuromelaninę u osób z grupy ryzyka choroby Parkinsona [56]. Stanowisko konsensusu z 2019 roku traktuje natomiast obrazowanie LC jako narzędzie badań klinicznych [39]. Ocena objawów, które mogą wynikać z zaburzeń czynności LC, oraz decyzja o leczeniu należą do lekarza neurologa albo psychiatry.