1. Budowa osi HPA
Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA, ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis) to układ hormonalny składający się licznych wzajemnych powiązań strukturalnych i czynnościowych pomiędzy podwzgórzem, przysadką mózgową oraz gruczołem nadnerczowym. Dzięki ujemnemu sprzężeniu zwrotnemu w układzie tym zachodzi stała wymiana informacji. Oś HPA odgrywa istotną rolę w procesach zarówno adaptacji, jak i reakcji organizmu na stres. Układ podwzgórze-przysadka-nadnercza koordynuje wydzielanie glikokortykosteroidów (takich jak kortyzol) z kory nadnerczy do krwi, dzięki czemu odpowiada za przygotowanie organizmu do reakcji walki lub ucieczki. Ponadto oś HPA bierze udział w regulowaniu emocji, nastroju oraz zachowań seksualnych. Aktywność tego układu jest zależna od działania neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, kwas γ-aminomasłowy (GABA) czy serotonina, oraz neurosteroidów. Zaburzenia w prawidłowym funkcjonowaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza są związane z występowaniem wielu chorób, głównie depresji, nadciśnienia, zespołu Cushinga, zespołu chronicznego zmęczenia czy zespołu stresu pourazowego.
2. Reakcja stresowa
Odpowiedź organizmu na stres ma swoje podłoże w działaniu osi HPA i prowadzi do pobudzenia układu współczulnego. Informacja o niebezpieczeństwie jest transportowana sieciami czuciowymi do jąder przykomorowych podwzgórza, gdzie ma miejsce aktywacja osi HPA, co przygotowuje organizm do funkcjonowania w stresie oraz reguluje przebieg reakcji stresowej. Cały mechanizm odpowiedzi organizmu, znajdującego się pod wpływem tych niekorzystnych dla niego warunków, włącza również pracę układu limbicznego, dlatego też w literaturze stosuje się także pojęcie osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (LHPA). Szereg zmian hormonalnych zachodzących wskutek czynników stresowych wzdłuż osi HPA zapoczątkowuje neurohormon kortykoliberyna (CRH, ang. corticotropin-releasing hormone), który stymuluje w przysadce mózgowej produkcję i sekrecję hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, ang. adrenocorticotropic hormone), syntetyzowanego przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej. ACTH za pomocą krwiobiegu trafia do komórek kory nadnerczy i stymuluje je do wytwarzania kortykosteroidów, a dokładniej glikokortykosteroidów, do których należy kortyzol – tzw. hormon stresu.
Glikokortykosteroidy oddziałują na narządy za pomocą dwóch typów receptorów: mineralokortykoidowych (MR, ang. mineralocorticoid receptor) i glikokortykoidowych (GR, ang. glucocorticoid receptor), różniących się powinowactwem i lokalizacją. Występują one głównie w hipokampie, przegrodzie i jądrach ciała migdałowatego, jądrach przykomorowych podwzgórza oraz w przysadce mózgowej. Proporcja pomiędzy MR i GR stanowi istotny czynnik warunkujący biologiczne predyspozycje jednostki do radzenia sobie ze stresem. Wiązanie kortyzolu z tymi rodzajami receptorów w mózgu powoduje głównie zahamowanie wydzielania kortykoliberyny w podwzgórzu i hormonu adrenokortykotropowego w przysadce mózgowej. W pierwszej fazie reakcji stresowej stymulacja MR prowadzi m.in. do pojawienia się reakcji walki lub ucieczki, natomiast późniejsza aktywacja GR warunkuje wyciszenie nieistotnych w tym momencie funkcji organizmu, jednocześnie utrzymując aktywność całego mechanizmu stresu na odpowiednio wysokim poziomie. Regulacja pracy układu podwzgórze-przysadka-nadnercza działa na zasadzie sprzężenia zwrotnego, w którym to glikokortykosteroidy, czyli produkty reakcji stresowej, za pośrednictwem receptorów glikokortykoidowych, blokują aktywność osi HPA na poziomie przysadki mózgowej, podwzgórza lub też pośrednio za pomocą receptorów znajdujących się w obszarze hipokampa.
Długotrwała ekspozycja na przewlekły stres zaburza aktywność osi HPA i powoduje zbyt silną sekrecję hormonów steroidowych, co może prowadzić do upośledzenia wielu procesów fizjologicznych, w tym neurogenezy i regulacji hormonalnej.
2.1. Neurofizjologia reakcji stresowej
Każdy bodziec wywołujący reakcję stresową w organizmie dociera do układu nerwowego, w tym do układu limbicznego, który ma istotne znaczenie w przebiegu reakcji stresowych, ponieważ komunikuje się z licznymi strukturami mózgowia na poziomie neurochemicznym. Bodziec stresogenny, który dąży do kory mózgowej, trafia początkowo do pól czuciowych wzgórza, znajdującego się w międzymózgowiu. Następnie sygnały ulegają neurotransmisji do zlokalizowanego w układzie limbicznym ciała migdałowatego bezpośrednio, bądź też pośrednio poprzez połączenie wzgórze – kora mózgowa – ciało migdałowate. Impulsy nerwowe z obydwu ścieżek są kierowane do jąder bocznych ciała migdałowatego, a następnie do jąder podstawy. Odmienność wyjść neuronalnych z ciała migdałowatego może warunkować aktywację różnych reakcji neurohormonalnych, autonomicznych i behawioralnych. Najważniejsze w kontekście reakcji stresowej bezpośrednie drogi projekcyjne do jąder przykomorowych podwzgórza oraz pośrednie do jąder podstawy biorą czynny udział w pobudzaniu reakcji neurohormonalnych wyrażających dany rodzaj odczuwanego stresu.
W innym obszarze układu limbicznego – hipokampie odbierane są ogólne informacje o czynnikach i bodźcach stresogennych, natomiast do systemów sensorycznych kory nowej docierają informacje o bodźcach zewnętrznych. Kolejnym obszarem, przez który przechodzi wędrujący bodziec zawierający informację o czynnikach stresogennych jest kora przedczołowa i potyliczno-skroniowo-ciemieniowa, a następnie ośrodki integrujące czuciową reprezentację bodźców. Stąd impuls dociera do hipokampa, skąd przekazywany jest do ciała migdałowatego i jądra przykomorowego. Ponadto hipokamp wysyła informację zwrotną do kory nowej.
3. Wpływ neuroprzekaźników na oś HPA
Aktywność osi HPA regulowana jest przez układ glutaminergiczny, GABA-ergiczny, serotoninergiczny, noradrenergiczny, cholinergiczny oraz przez neurosteroidy.
3.1. Glutaminian
Układy neuroprzekaźników istotnie modyfikują aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Glutaminian stanowi jeden z najważniejszych neurotransmiterów regulujących działanie tego układu, ponieważ stymuluje uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego poprzez wpływ na aktywność neuronów jąder przykomorowych podwzgórza. Dowiedziono, że długotrwała aktywacja receptorów mineralokortykoidowych i glikokortykoidowych poprzez kortykosteroidy modyfikuje receptory jonotropowe glutaminianu (AMPA i NMDA), powodując intensywny wzrost napływu jonów wapnia do komórki, co wraz ze zwiększonym stężeniem hormonów stresu może prowadzić do degeneracji neuronów w obszarze CA1 hipokampa.
3.2. GABA
Dowiedziono, że blisko połowa połączeń synaptycznych znajdujących się w jądrach przykomorowych podwzgórza stanowią synapsy GABA-ergiczne. Ta część mózgu pełni istotną rolę w modulowaniu sekrecji kortykoliberyny, wpływając na siłę i długość trwania reakcji stresowej. Oś HPA jest najprawdopodobniej zależna w znacznej mierze od receptora GABAA, ponieważ jego agoniści blokują produkcję CRH, uwarunkowaną działaniem serotoniny. Regulowanie składu i ilości receptorów GABA-ergicznych w jądrach przykomorowych podwzgórza i hipokampie może mieć istotny wpływ na działanie osi HPA, w tym wytwarzanie glikokortykosteroidów.
3.3. Serotonina
Układ serotoninergiczny moduluje czynności neuroendokrynne ośrodkowego układu nerwowego. Może on wywierać wpływ na działanie struktur warunkujących przebieg reakcji stresowych, w tym czynność osi HPA. Jest to możliwe, ponieważ głównym miejscem występowania perikarionu neuronów serotoninergicznych są jądra szwu w pniu mózgu, a komórki te wytwarzają liczne rozgałęzienia zarówno w kierunku podwzgórza, ciała migdałowatego, jak i innych elementów układu limbicznego. Interakcje pomiędzy układem serotoninergicznym a osią HPA mają charakter dwukierunkowy.
Dowiedziono, że na ciałach komórkowych neuronów serotoninergicznych są obecne receptory kortykoliberyny oraz, że włókna serotoninergiczne unerwiają neurony syntetyzujące czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF, ang. corticotropin-releasing factor) w jądrach przykomorowych. Podanie niewielkiej ilości CRH do jąder szwu uniemożliwia działanie serotoninergicznych komórek nerwowych, natomiast wysokie dawki uintensywniają ich aktywność. Ponadto spadek stężenia glikokortykosteroidów prowadzi do desensytyzacji autoreceptorów 5-HT lA i intensyfikacji neuroprzekaźnictwa serotoniny (5-HT). Co więcej 5-HT uwalniania w warunkach stresowych warunkuje zanik komórek dendrytycznych obszaru CA3 hipokampa.
3.4. Dopamina
Kolejnym neuroprzekaźnikiem, który uczestniczy w regulacji aktywności osi HPA jest dopamina. Układ dopaminergiczny dzieli się na dwa systemy – mezolimbiczny i mezokortykalny – które w stanie stresu są pobudzane przez katecholaminergiczne komórki nerwowe oraz jądro miejsca sinawego. Układ mezolimbiczny jest bardzo wrażliwy na stres. Bierze on czynny udział we wzmacnianiu bodźców nagradzających i motywacji. Natomiast system mezokortykalny wysyła aksony do kory czołowej, warunkującej pracę funkcji kognitywnych, oraz do kory przedczołowej, która odpowiada za pamięć roboczą.
Doświadczenie sytuacji stresowych najprawdopodobniej zmienia ekspresję dopaminergicznych komórek nerwowych i wydzielanie tego neuroprzekaźnika w systemie mezolimbicznym. Pojedynczy bodziec stresowy spowalnia i uniemożliwia uwalnianie dopaminy oraz zaburza reakcje organizmu na bodźce nagrody. Przewlekła i długotrwała ekspozycja na stres może znacznie zmieniać reakcje człowieka na odczuwanie przyszłych bodźców stresowych, zwykle je nasilając oraz zaburzając prawidłową pracę układu mezolimbicznego. Predyspozycja człowieka do zmian zachodzących w utroju na poziomie neurofizjologicznym pod wpływem stresu jest zależna od genetyki, przeżytych doświadczeń oraz zdolności do kontroli nad nietypową sytuacją.
W stanie stresu układ dopaminergiczny jest pobudzany przez neurony katecholaminergiczne oraz przez miejsce sinawe, które ulega pobudzeniu pod wpływem bodźców fizycznych i psychicznych. Aktywacja neuronów znajdujących się w tym obszarze warunkuje szereg mechanizmów stresowych. Połączenia z osią HPA poprzez komórki jądra okołokomorowego działają dwukierunkowo, wzmacniając reakcję stresową.
4. Zaburzenia funkcjonowania osi HPA
Zaburzenia pracy osi podwzgórze-przysadka-nadnercza mają ścisły związek z występowaniem wielu schorzeń o podłożu psychicznym. Jest to uwarunkowane głównie działaniem neurohormonu kortykoliberyny w patomechanizmie chorób związanych ze stresem. Nieprawidłowości w funkcjonowaniu osi HPA mogą przyczyniać się i towarzyszyć występowaniu m.in. depresji, nadciśnienia tętniczego, zespołu Cushinga, chronicznego zmęczenia czy stresu pourazowego. Przyczyny i objawy występowania tych schorzeń zauważalne na osi podwzgórze-przysadka-nadnercza są jednak odmienne i niekiedy wielokierunkowe. W przypadku depresji endogennej zaobserwowano całodobowe zaburzenia wytwarzania CRH. Z kolei osoby cierpiące na pourazowe zaburzenia stresowe (PTSD) charakteryzują się obniżonym stężeniem kortyzolu we krwi. Najprawdopodobniej jest to wynik nieprawidłowej pracy ujemnego sprzężenia zwrotnego w wydzielaniu glikokortykosteroidów, którą wywołuje intensyfikacja wrażliwości GR w mózgu.
5. Podsumowanie
