Noradrenalina to organiczny związek chemiczny będący pochodną tyrozyny. Należy do grupy katecholamin. Pełni funkcję neurohormonu. Jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w autonomicznym układzie nerwowym. Bierze udział w kontroli zachowań behawioralnych i funkcji poznawczych. Noradrenalina uwalniana z rdzenia nadnerczy pełni zaś funkcję hormonu w tkankach obwodowych. Odpowiada za zdrowie układu sercowo-naczyniowego wpływając na ciśnienie krwi i pracę mięśnia sercowego. Stężenie noradrenaliny wzrasta w sytuacjach zagrożenia i stresu, obniża się zaś w trakcie snu. Związek ten wykorzystywany jest w leczeniu migren, chorób sercowo-naczyniowych i jaskry.
1. Historia odkrycia noradrenaliny
Po raz pierwszy noradrenalina została wyizolowana i opisana w 1946 roku przez dwóch brytyjskich naukowców, Raymonda Ahlquista i Georgea’a Achesona. Badali oni związki chemiczne występujące w zwojach współczulnych układu nerwowego. Zaobserwowali, że jedna z wyodrębnionych przez nich substancji wywołuje efekt podobny do działania adrenaliny, choć jej aktywność cechuje się mniejszą intensywnością. Związek ten nazwano “sympatyną”.
Dwa lata później szwedzki biochemik i fizjolog Ulf von Euler zaklasyfikował noradrenalinę do grupy neuroprzekaźników. Zmienił nazwę związku na norepinefrynę, aby lepiej oddać jej powiązanie z nadnerczami (gr. epi – nad, nefros – nerki). Powiązanie to wynika z faktu, iż to właśnie nadnercza są głównym miejscem wytwarzania i uwalniania tego związku. W 1950 roku amerykański biochemik Julius Axelrod rozpoczął badania nad funkcjami tego neuroprzekaźnika w układzie nerwowym. Za tę pracę w 1970 roku otrzymał Nagrodę Nobla.
Kolejne badania doprowadziły do głębszego zrozumienia roli noradrenaliny w organizmie, zwłaszcza jej wpływu na układ sercowo-naczyniowy oraz funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Zmiana nazwy “norepinefryna” na “noradrenalina” miała na celu ujednolicenie terminologii międzynarodowej i uczynienie jej bardziej zrozumiałą dla szerokiego grona specjalistów. Obecnie nazwa “noradrenalina” jest powszechnie stosowanym terminem medycznym w większości krajów na świecie.
2. Synteza i magazynowanie noradrenaliny
Synteza noradrenaliny odbywa się w zakończeniach synaptycznych pozazwojowych neuronów adrenergicznych, a także w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy. Noradrenalina powstaje z tyrozyny. Proces ten odbywa się w trzech etapach. Pierwszy z nich polega na przekształceniu L-tyrozyny w 3,4-dihydroksyfenyloalaninę (DOPA) pod wpływem hydroksylazy tyrozyny. Kofaktorem reakcji są jony miedzi. Hydroksylaza tyrozyny jest hamowana zwrotnie przez noradrenalinę, co stanowi główny mechanizm regulacyjny przebiegu syntezy tego neuroprzekaźnika. Następnie DOPA ulega dekarboksylacji do dopaminy pod wpływem dekarboksylazy DOPA. Kofaktorem reakcji jest fosforan pirydoksalu. Dopamina zaś jest przekształcana do noradrenaliny pod wpływem β-hydroksylazy dopaminy. Kofaktorem reakcji jest witamina C. Synteza noradrenaliny pobudzana jest przez nadnerczowe hormony steroidowe. Stężenie tego neuroprzekaźnika wzrasta wraz z podniesieniem podaży witaminy E i witamin z grupy B ((B1, B3, B4, B9, B12).
Wytworzona noradrenalina transportowana jest za pomocą pęcherzykowego transportera monoamin do pęcherzyków synaptycznych. Proces ten zachodzi z wykorzystaniem gradientu protonów. W pęcherzykach synaptycznych noradrenalina tworzy kompleksy z adenozyno-5′-trifosforanem (ATP) i chromograniną A. Następnie pęcherzyki ze zmagazynowanym neuroprzekaźnikiem przemieszczają się do miejsc dokujących związanych z potencjału zależnymi kanałami wapniowymi, zlokalizowanych po wewnętrznej stronie błony presynaptycznej.
3. Uwalnianie noradrenaliny
Proces uwalniania noradrenaliny z zakończeń nerwowych jest inicjowany przez pojawienie się potencjału czynnościowego w neuronie. Depolaryzacja błony komórkowej powoduje otwarcie kanałów wapniowych. Pęcherzyki synaptyczne zawierające noradrenalinę przyłączają się do miejsc w błonie synaptycznej. Na skutek wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia dochodzi do egzocytozy, czyli uwolnienia zawartości pęcherzyków do szczeliny synaptycznej. Następnie pęcherzyk ulega endocytozie i pokrywa się błoną endosomalną. Nowo powstałe pęcherzyki pobierają noradrenalinę z cytozolu i znów przyłączają się do błony presynaptycznej.
Wzrost wydzielania noradrenaliny jest możliwy dzięki aktywacji jądra miejsca sinawego, które sprawuje kontrolę nad funkcjonowaniem ośrodkowego układu noradrenergicznego. Komórki nerwowe tej struktury wysyłają drogi projekcyjne do hipokampa, ciała migdałowatego i jądra przykomorowego, których aktywacja nasila wydzielanie noradrenaliny. Dlatego też stan pobudzenia nerwowego towarzyszący sytuacjom stresowym powoduje wzrost jej stężenia w organizmie. Wzmożona aktywność komórek nerwowych jądra miejsca sinawego nasila czujność i intensyfikuje odbiór bodźców, a jej spadek prowadzi do senności i zmęczenia.
4. Receptory adrenergiczne
Wyróżnia się dwa rodzaje receptorów biorących udział w transmisji noradrenergicznej: receptory alfa- i beta-adrenergiczne. Wśród receptorów alfa wyróżnia się 2 podtypy: alfa-1 i alfa-2, a wśród receptorów beta rozróżnia się 3 podtypy: beta-1, beta-2 i beta-3. Wszystkie receptory adrenergiczne związane są z białkami G.
4.1. Receptory alfa-adrenergiczne
Pobudzenie receptorów alfa-1 w układzie nerwowym prowadzi do aktywacji fosfolipazy C. Wywołuje to zwiększenie stężenia 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG) w komórce. Pobudzenie tych receptorów w naczyniach krwionośnych, macicy, przewodzie pokarmowym, pęcherzu moczowym i oku wywołuje skurcz mięśni gładkich. Ich aktywacja w wątrobie prowadzi zaś do glikogenolizy. Selektywnym agonistą receptorów alfa-1 jest fenylefryna, a antagonistą – prazosyna.
Receptory alfa-2 są zwykle receptorami presynaptycznymi, hamującymi uwalnianie noradrenaliny i acetylocholiny z zakończeń nerwowych. Ich pobudzenie w układzie nerwowym prowadzi do hamowania cyklazy adenylanowej, nasilenia aktywności kanałów potasowych i zmniejszenia pobudzenia kanałów wapniowych. Aktywacja receptorów alfa-2 w tkankach wywołuje rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego, skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, zmniejszenie wydzielania insuliny i agregacji płytek. Głównym agonistą receptorów alfa-2 jest klonidyna, a antagonistą – johimbina.
4.2. Receptory beta-adrenergiczne
Receptory beta-1 umiejscowione są przede wszystkim w sercu i nerkach. Ich pobudzenie powoduje wzrost częstości i siły skurczów mięśnia sercowego oraz zwiększenie wydzielania reniny. Aktywacja receptorów umiejscowionych w przysadce mózgowej zwiększa uwalnianie wazopresyny, a w śliniankach powoduje nasiloną produkcję amylazy. Głównym agonistą receptorów beta-1 jest dobutamina, a antagonistą – atenolol.
Receptory beta-2 umiejscowione są w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, oskrzeli, przewodu pokarmowego, macicy i pęcherza moczowego. Są one odpowiedzialne za ich rozkurcz. Pobudzenie receptorów beta-2 nasila glikogenolizę w mięśniach i wątrobie. Blokuje także uwalnianie histaminy z komórek tucznych. Receptory beta-2 pełnią funkcję autoreceptorów pobudzających uwalnianie noradrenaliny w zakończeniach noradrenergicznych. Jednym z agonistów receptorów beta-2 jest salbutamol, a antagonistą – butoksamina.
Receptory beta-3 umiejscowione są w mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej i pęcherzu moczowym. Ich pobudzenie wiąże się ze wzrostem termogenezy i lipolizy. Aktywacja receptorów umiejscowionych w pęcherzu moczowym powoduje zaś rozluźnienie mięśnia wypieracza.
Obecnie w medycynie szeroko stosowane są leki działające agonistycznie lub antagonistycznie na poszczególne typy receptorów. Pobudzenie wszystkich podtypów receptorów beta-adrenergicznych zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej.
5. Inaktywacja noradrenaliny
Noradrenalina ulega inaktywacji w procesie wychwytu zwrotnego. Zachodzi on zgodnie z gradientem stężeń w obecności białek transportowych, pozaneuronalnych transporterów aminowych i transporterów kationów organicznych. Noradrenalina w 70% wchłaniana jest do zakończeń presynaptycznych i dezaktywowana w obecności oksydazy monoaminowej (MAO). Pozostała część poddawana jest wewnątrzkomórkowemu rozkładowi przez metylotransferazę-o-katecholową (COMT). Kolejnym etapem jest dyfuzja noradrenaliny z przestrzeni presynaptycznej do krwi. Następuje wydalenie jej z moczem wraz z adrenaliną w postaci wolnej oraz związanej z kwasami: siarkowym i glukuronowym. Na wychwyt noradrenaliny działają hamująco trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i amfetamina.
6. Funkcje noradrenaliny
6.1. Wpływ na układ nerwowy
Noradrenalina odgrywa złożoną rolę w funkcjonowaniu układu nerwowego. Wpływa na nastrój, reaktywność na bodźce, pamięć i radzenie sobie ze stresem. Jej odpowiednie stężenie i metabolizm są istotne dla utrzymania równowagi emocjonalnej i zdrowia psychicznego.
Noradrenalina wpływa na poziom uwagi i funkcjonowanie poznawcze. Reguluje procesy kognitywne, takie jak uczenie się, kojarzenie i przetwarzanie informacji. Bierze udział w konsolidacji pamięci, poprawia formowanie i odzyskiwanie pamięci długotrwałej i roboczej. Wzmacnia przetwarzanie danych zmysłowych i skojarzeń emocjonalnych. W sytuacjach stresowych działa hamująco na korę przedczołową, która uczestniczy w kontroli emocji oraz adaptacji poznawczej. Jednocześnie silne pobudzenie neuronów miejsca sinawego działa aktywująco na ciało migdałowate, które uczestniczy w przetwarzaniu bodźców i powstawaniu lęku. Wysoki poziom noradrenaliny zwiększa czujność i gotowość do automatycznego reagowania na zagrożenie.
Noradrenalina odgrywa istotną rolę w etiopatogenezie chorób afektywnych. Zmniejszona aktywność układu noradrenergicznego prowadzi do wahań nastroju, utraty czujności, braku energii i zainteresowania życiem. Natomiast zbyt wysoki poziom tego neuroprzekaźnika może powodować stany lękowe i odtwarzanie traumy. Zastosowanie środków farmakologicznych blokujących przekaźnictwo noradrenergiczne w mózgu osłabia pamięć emocjonalną i może stanowić jedną z metod terapii zespołu stresu pourazowego (PTSD).
6.2. Wpływ na układ krążenia
Pod wpływem zwiększonego wydzielania noradrenaliny naczynia krwionośne kurczą się i wzrasta ciśnienie tętnicze krwi. Spowodowane jest to przyłączeniem się noradrenaliny do receptorów alfa-1 adrenergicznych. Receptory alfa-2 hamują zaś jej działanie na układ krążenia.
Poprzez związanie noradrenaliny z receptorem beta-1 dochodzi do wzrostu pojemności minutowej i częstotliwości rytmu serca oraz zwiększenia jego kurczliwości i prędkości rozkurczu. Przy długotrwałym pobudzeniu dochodzi do przerostu mięśnia sercowego, zaburzeń rytmu i zwiększenia ryzyka wystąpienia zawału. Nadmierna stymulacja receptorów beta-1 nasila śmierć komórek mięśnia sercowego i działa zapalnie na miocyty. Pobudzenie receptora beta-3 w sercu wywołuje efekt przeciwny – zmniejsza się częstotliwość i siła skurczów. W przypadku niewydolności mięśnia sercowego receptory beta-3 są odpowiedzialne za bardziej ekonomiczne wykorzystanie tlenu i substancji energetycznych przez serce.
Receptory beta-2 wykazują działanie kardioprotekcyjne. Ich pobudzenie hamuje apoptozę kardiomiocytów, co jest pośrednio związane z działaniem białek Gi. Funkcja ochronna receptorów beta-2 uaktywnia się w obecności antagonistów receptorów beta-1. Zablokowanie receptorów beta-2 zwiększa niekorzystny wpływ pobudzenia receptorów beta-1.
Wzrost aktywności noradrenaliny i w konsekwencji całego układu współczulnego skutkuje wzmożoną sekrecją reniny, zwiększeniem aktywności układu renina-angiotensyna i wzrostem stężenia leptyny. Wraz z nasileniem oporu obwodowego potęguje się wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
6.3. Wpływ na metabolizm
Noradrenalina pobudza funkcje narządów wewnętrznych. Pod jej wpływem intensyfikuje się rozpad tkanki tłuszczowej, a także wątrobowych zasobów glikogenu. Dochodzi do zwiększonego uwalniania glukagonu w trzustce, wzrostu lipolizy w komórkach tłuszczowych oraz do zmniejszenia aktywności trawiennej w jelitach i żołądku. Spowolnieniu ulega wchłanianie pokarmu w przewodzie pokarmowym.
Zmniejszenie aktywności współczulnego układu nerwowego stanowi przyczynę rozwoju otyłości. Między stężeniem leptyny i noradrenaliny występuje bowiem ujemna korelacja. Leptyna to hormon wytwarzany głównie przez tkankę tłuszczową, a jej poziom we krwi zwiększa się w miarę wzrostu masy ciała. Hormon ten wpływa na obszary mózgu odpowiedzialne za odczuwanie głodu i sytości. Jednak w przypadku otyłości dochodzi do tzw. “oporności na leptynę”, co oznacza, że mózg staje się mniej wrażliwy na jego działanie. To skutkuje większym apetytem i trudnościami w kontrolowaniu masy ciała. Zjawisko ujemnej korelacji między tymi dwoma związkami wynika z faktu, że noradrenalina zmniejsza wrażliwość mózgu na działanie leptyny. Skutkiem jest utrudnione odczuwanie sytości i zwiększony apetyt. W przypadku otyłości występują również zaburzenia w sygnalizacji nerwowej między noradrenaliną a leptyną. To może prowadzić do trudności w regulacji spożywania pożywienia i wywoływaniu uczucia głodu, nawet gdy organizm ma dostateczną podaż kalorii.
6.4. Wpływ na układ odpornościowy
Układ współczulny unerwia organy układu odpornościowego, takie jak węzły chłonne, śledziona i grasica. Noradrenalina oddziałuje też na receptory umiejscowione w błonie komórek odpornościowych. Na limfocytach znajdują się receptory beta-adrenergiczne, a w narządach limfatycznych wykazano dodatkowo obecność zakończeń nerwowych cholinergicznych i peptydergicznych. Podczas reakcji zapalnej wydzielane są noradrenalina, acetylocholina i substancja P. W momencie wystąpienia sytuacji stresowej bądź choroby nasilona stymulacja adrenergiczna powoduje hamowanie uwalniania czynników prozapalnych i odpowiedzi immunologicznej organizmu. Dodatkowo krótkotrwały stres oksydacyjny wzmaga niektóre reakcje odpornościowe z udziałem makrofagów i neutrofili pochłaniających bakterie, jak również z udziałem komórek NK (ang. natural killer). Komórki NK usuwają komórki zakażone wirusami i niektóre komórki nowotworowe.
6.5. Wpływ na układ moczowy
Noradrenalina odgrywa istotną rolę w regulacji układu moczowego i funkcjonowaniu nerek. Wpływa na nie głównie poprzez działanie na receptory adrenergiczne w nerkach i strukturach związanych z układem moczowym. Pobudzając receptory alfa-adrenergiczne odpowiada za skurcz zwieracza wewnętrznego cewki moczowej i hamowanie wydzielania reniny w nerkach. Powoduje skurcz tętniczek nerkowych i zmniejsza przepływ krwi do nerek. W efekcie obniża filtrację kłębuszkową. Podobnie działają receptory beta-1. Natomiast aktywacja receptorów beta-2 powoduje rozkurcz mięśnia wypieracza moczu. Ułatwia tym samym mikcję.
Noradrenalina wpływa na zdolność nerek do wchłaniania sodu. W odpowiedzi na stres lub obciążenia fizyczne może dochodzić do zwiększonej retencji tego pierwiastka, co z kolei wpływa na zatrzymywanie wody i wzrost objętości osocza krwi.
7. Rola noradrenaliny w patogenezie chorób
7.1. PTSD
Zespół stresu pourazowego (ang. post-traumatic stress disorder, PTSD) to zaburzenie psychiczne powstające na skutek traumatycznych wydarzeń. Duże stężenie katecholamin, w tym noradrenaliny, syntezowanych w czasie reakcji stresowej prowadzi do znacznego upośledzenia mechanizmów zachodzących w korze przedczołowej. Kora przedczolowa odgrywa kluczową rolę w regulacji procesów związanych z zachowaniem i emocjami.
Podwyższony poziom noradrenaliny skutkuje wzmocnieniem lub osłabieniem czynności neuronów kory przedczołowej. W warunkach optymalnego pobudzenia organizmu ma miejsce umiarkowana synteza i sekrecja noradrenaliny. Jest to bezpośrednio związane z aktywacją receptorów adrenergicznych alfa-2 zlokalizowanych w kolcach dendrytycznych grzbietowo-bocznej kory przedczołowej. Prowadzi to do wzmocnienia pobudliwości neuronów i hamowania aktywności ciała migdałowatego. Duże stężenie noradrenaliny uwalnianej w czasie reakcji stresowej osłabia funkcjonowanie receptorów adrenergicznych alfa-2. Jednocześnie nasila się pobudzenie receptorów adrenergicznych alfa-1 i beta-1. Skutkuje to zaburzeniem funkcji poznawczych i nasileniem procesów zachodzących w ciele migdałowatym. W pniu mózgu dochodzi do sekrecji czynnika uwalniającego hormon kortykotropowy. Ten z kolei powoduje wzrost pobudliwości neuronów jądra miejsca sinawego. W efekcie zwiększa się synteza i sekrecja noradrenaliny oraz pozostałych katecholamin.
Przewlekła ekspozycja warunki stresowe inicjuje degenerację dendrytów, a w efekcie zmniejszenie ilości kolców dendrytycznych w obrębie kory przedczołowej. Proces ten jest bezpośrednio związany z upośledzeniem pamięci operacyjnej. Jednocześnie w warunkach chronicznego stresu dendryty neuronów budujących ciało migdałowate zwiększają swoją powierzchnię, zwiększając prawdopodobieństwo rozwoju objawów zespołu stresu pourazowego. W powstawaniu PTSD ważną rolę odgrywają również zaburzenia funkcjonowania układu serotoninergicznego, którego prawidłowe działanie odgrywa zasadniczą rolę w regulacji procesów emocjonalnych. O podatności lub odporności organizmu na powstanie PTSD w sytuacji narażenia na oddziaływanie bodźca stresogennego decydują głównie różnice w dostępności katecholamin w synapsach nerwowych.
7.2. ADHD
Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) jest zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się trudnościami w utrzymaniu uwagi oraz nadmierną aktywnością i impulsywnością. Towarzyszą mu często osłabiona regulacja emocji i zaburzenia czynności wykonawczych. U pacjentów z ADHD obserwuje się zmniejszenie objętości mózgu, zwłaszcza kory przedczołowej, jądra ogoniastego, gałki bladej i móżdżku. Występują także zaburzenia równowagi pomiędzy układami noradrenergicznym, dopaminowym i serotoninowym w ośrodkowym układzie nerwowym.
Zaburzenia w syntezie i uwalnianiu noradrenaliny mogą przyczyniać się do nasilenia objawów ADHD. W jego leczeniu stosuje się inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Wpływają one na poziom tego neuroprzekaźnika w mózgu. Zwiększają dostępność noradrenaliny w synapsach nerwowych, co pomaga regulować funkcje uwagi i kontrolę impulsów u pacjentów z ADHD.
7.3. Depresja
Układ noradrenergiczny odgrywa istotną rolę w etiopatogenezie chorób afektywnych. Jego zmniejszona aktywność wiąże się z występowaniem obniżonego nastroju, a także z obniżeniem możliwości uczenia się, zapamiętywania i aktywności psychomotorycznej. Dodatkowo u osób z niskim poziomem tego neuroprzekaźnika występują problemy ze snem i ograniczenie możliwości adaptacji do zmieniających się warunków otoczenia. U osób z depresją neurony noradrenergiczne zlokalizowane w jądrze miejsca sinawego i brzusznym polu nakrywki wykazują mniejsze powinowactwo do transportera noradrenaliny oraz większą aktywność hydroksylazy tyrozynowej. W korze czołowej, podwzgórzu, hipokampie, ciele migdałowatym i móżdżku osób chorujących na depresję obserwuje się zwiększoną gęstość receptorów alfa-2. U osób tych zwiększa się tendencja do popełniania samobójstw.
Leki przeciwdepresyjne powodują zmniejszony obrót katecholamin. Ich długotrwałe podawanie wiąże się ze zwiększeniem liczby oraz funkcji postsynaptycznych receptorów noradrenergicznych alfa-1. Dodatkowo dochodzi do zmniejszenia liczby receptorów beta-adrenergicznych. Na tej podstawie dokonuje się analizy odnośnie prawidłowego działania leków przeciwdepresyjnych.
7.4. Nadciśnienie tętnicze
Układ współczulny i wydzielanie katecholamin odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego. Poziom noradrenaliny w nerkach osób z nadciśnieniem tętniczym jest o 70% większy niż u osób z prawidłowymi wartościami ciśnienia.
W przypadku nadciśnienia tętniczego występuje nadmierne wydzielanie noradrenaliny i/lub nadmierne stymulowanie receptorów alfa-adrenergicznych w naczyniach krwionośnych. Długotrwałe utrzymywanie się zwiększonego poziomu tego hormonu może prowadzić do uszkodzenia naczyń krwionośnych i narządów docelowych, takich jak serce czy nerki. Dlatego regulacja układu współczulnego i stężenia noradrenaliny jest ważna w leczeniu i zapobieganiu nadciśnienia tętniczego oraz związanym z nim powikłaniom. Leki obniżające ciśnienie działają poprzez zmniejszenie pobudzenia receptorów adrenergicznych.
8. Podsumowanie
