Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP, z ang. Long-term potentiation) jest szeroko badanym zjawiskiem obserwowanym w kilku regionach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). LTP to mechanizm neuronalny, który stanowi podstawę tworzenia pamięci i uczenia się, powodujący zwiększenie intensywności przewodzenia synaptycznego. Polega on na intensyfikacji przekazywania sygnału pomiędzy dwoma aktywnymi neuronami. Badania in vivo wykazały, że LTP może utrzymywać się przez wiele godzin bądź dni i jest swoiste dla stymulowanych synaps.
Zjawisko długotrwałego wzmocnienia synaptycznego zostało odkryte w hipokampie, czyli części mózgu odpowiedzialnej za pamięć długotrwałą. LTP zachodzi w zakręcie zębatym oraz komórkach piramidowych pola CA1 hipokampa. Wielokrotne pobudzanie neuronów przez silne impulsy powoduje intensywne uwalnianie neuroprzekaźnika – glutaminianu (z synapsy neuronu presynaptycznego do przestrzeni międzysynaptycznej). Oddziałuje on na następujące obszary neuronu postsynaptycznego: receptory dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) oraz receptory dla kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowego (AMPA). W wyniku szeregu reakcji impuls nerwowy jest przesyłany szybciej do kolejnych komórek. Silne pobudzenie jednej z synaps powoduje, że kolejne tworzą się wokół niej, przez co wzmocniony impuls nerwowy może być przesyłany dalej z większą prędkością. Powstały ślad pamięciowy staje się bardziej czytelny a przywołanie konkretnej informacji z pamięci jest łatwiejsze. Warto zaznaczyć, iż całe zjawisko długotrwałego wzmocnienia synaptycznego nie może zachodzić bez obecności modulatora – dopaminy.
1. Mechanizm długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP)
W momencie, gdy neuron presynaptyczny stymulowany jest słabym sygnałem, uwalnia on do przestrzeni międzysynaptycznej niewielką ilość glutaminianu. Następnie receptory neuronu postsynaptycznego (AMPA, NMDA) ulegają związaniu z tym neuroprzekaźnikiem, ale słaba stymulacja nerwowa aktywuje tylko receptory AMPA. Dzieje się tak, ponieważ napływ jonów sodu (Na+) przez kanał tego receptora powoduje powstanie prądu dokomórkowego, który prowadzi do słabej depolaryzacji błony komórkowej, a przepływ przez kanał jonowy receptora NMDA jest zablokowany przez jony magnezu. Natomiast w momencie, gdy neuron presynaptyczny ulega stymulacji przez mocny lub powtarzający się sygnał, uwalniane są znaczne pokłady glutaminianu, receptor AMPA pozostaje otwarty przez dłuższy czas, zwiększając przepływ jonów Na+ do komórki postsynaptycznej. Skutkuje to mocniejszą depolaryzacją błony oraz dysocjacją jonu magnezu z miejsca wiążącego, znajdującego się wewnątrz kanału receptora NMDA, który otwiera się i pozwala na wnikanie do komórki postsynaptycznej jonów wapnia (Ca2+) oraz sodu. Znaczne zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia tych pierwszych stanowi sygnał aktywujący liczne łańcuchy procesów biochemicznych, niezbędnych do indukcji LTP.
1.1. Początkowa faza wzmocnienia synaptycznego (E-LTP)
Istnieją dwie odrębne fazy LTP. W pierwszej fazie wzmocnienia synaptycznego (E-LTP, ang. early long-term potentiation) do komórki postsynaptycznej napływają jony wapnia, które inicjują szlaki sygnałowe oraz aktywują kinazy. Enzymy te warunkują potranslacyjne modyfikacje protein odpowiedzialnych za przebieg transmisji synaptycznej. Najsilniejszej aktywacji ulegają dwa z nich: kinaza zależna od wapnia i kalmoduliny typu II (CaMKII, ang. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II) oraz kinaza białkowa C (PKC, ang. Protein Kinase C).
CaMKII jest głównym enzymem uczestniczącym w mechanizmie przetwarzania sygnału. Odpowiada on za fosforylację podjednostek GluR1 receptora AMPA w miejscu serynowym 831, co warunkuje wzrost przewodnictwa kanału tego receptora. Ponadto enzym ten bierze udział we wbudowywaniu nowych receptorów w błonę komórkową. CaMKII jest wyjątkowo atrakcyjnym celem dla jonów wapnia, ponieważ charakteryzuje się wysoką koncentracją w zagęszczeniu postsynaptycznym. Aktywacja tej kinazy zależy od kalmoduliny (CaM), dzięki której enzym wiąże cztery jony wapnia, które dostały się do neuronu postsynaptycznego przez receptory NMDA. CaMKII wykazuje zdolność do zapamiętywania przejściowych sygnałów wapniowych i stanowi rodzaj ,”pamięci molekularnej” w indukcji LTP.
Kinaza PKC natomiast zwiększa napływ jonów wapnia do neuronu postsynaptycznego przez receptory NMDA i ulega aktywacji w odmienny sposób. Jedna z trzech domen PKC wiąże się z diacyloglicerolem (DAG), co wywołuje zmianę konformacyjną, dzięki której z miejsca katalitycznego PCK usuwany jest pseudosubstrat. Ten mechanizm uaktywnia kinazę PCK. W takim stanie kinazy CaMKII i PCK fosforylują receptory glutaminianu AMPA i NMDA.
Ponadto rolę w E-LTP odgrywają także kinazy białkowe A (PKA, ang. Protein Kinase A) oraz kinazy tyrozynowe. Kinazy indukują komunikację synaptyczną na 2 sposoby. Fosforylują receptory AMPA, zwiększając tym samym przepuszczalność jonów Na+ przez kanał lub pomagają sprowadzić większą ilość receptorów AMPA z magazynów wewnątrzkomórkowych (w endosomach) wprost do błony komórkowej neuronu postsynaptycznego. Fazę E-LTP uznaje się za podstawę pamięci krótkotrwałej, a wszystkie powyższe procesy zachodzą w czasie pierwszych 30-60 minut po zastosowaniu stymulacji indukującej LTP.
1.2. Późna faza wzmocnienia synaptycznego (L-LTP)
Późna faza wzmocnienia synaptycznego (L-LTP, ang. late long-term potentiation) to etap długotrwałego wzmocnienia synaptycznego, następujący płynnie po fazie E-LTP. Utrzymuje się on dłużej niż dwie godziny po indukcji LTP. Podczas późnej fazy LTP zachodzi synteza białek konieczna do podtrzymania wzmocnienia synaptycznego (po ulegającej wygaszeniu fazie E-LTP) oraz synteza z transkrypcją. Zmiany te mają na celu dalsze wzmocnienie połączeń pomiędzy dwoma neuronami. W okresie L-LTP następuje rozwój nowo powstałych kolców dendrytycznych i połączeń synaptycznych, zachodzi systemowa konsolidacja pamięci, jak również trwałe przeniesienie informacji z hipokampa do kory mózgowej, dzięki czemu późna faza wzmocnienia synaptycznego koreluje z tworzeniem pamięci długotrwałej.
Do powstania L-LTP konieczne jest dostarczenie sygnału do jądra komórkowego. W tym procesie uczestniczy wiele kinaz. Najważniejszymi są CaMKII, PKA, kinazy zależne od wapnia i kalmoduliny typu IV (CaMKIV, ang. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV) oraz kinazy aktywowane mitogenami (MAPK, ang. mitogen-activated protein kinases). Enzymy te pobudzają czynniki transkrypcyjne, które aktywują geny wczesnej odpowiedzi komórkowej. Uruchomiona transkrypcja genów warunkuje ekspresję genów efektorowych, która jest niezbędna do zachowania ciągłości procesu wzmocnienia synaptycznego.
2. Podsumowanie
