Choroba Alzheimera (AD – Alzheimer’s Disease) jest chorobą zwyrodnieniową mózgu, charakteryzującą się postępującymi zaburzeniami pamięci oraz zachowania, które wraz z upływem czasu uniemożliwiają prawidłowe funkcjonowanie chorego. Jest najczęstszą przyczyną otępienia u osób po 65. roku życia, stanowi 40-70% wszystkich jego przypadków. Szacuje się, że na świecie na AD choruje nawet do 35 milionów osób.
1. Przyczyny choroby Alzheimera
Większość przypadków choroby Alzheimera stanowią tzw. przypadki sporadyczne, czyli niezwiązane z występowaniem rodzinnym. Około 1% stanowi postać rodzinna AD. Objawy pojawiają się tutaj przeważnie wcześniej niż w typowej postaci choroby (przed 60. rż.) i zwykle postępują szybciej. Do postaci rodzinnej AD przyczyniają się mutacje w trzech genach kodujących białka istotne w patogenezie choroby: prekursora amyloidu beta (beta-APP – beta-amyloid precursor protein), preseniliny 1 (PS-i) oraz preseniliny 2.
1.1. Czynniki ryzyka choroby
Na rozwój choroby mają wpływ zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Należą do nich:
- wiek – zapadalność na chorobę Alzheimera wzrasta wraz z wiekiem. W grupie wiekowej 65–69 lat wynosi 2–3/1000 osób/rok, a w przedziale 85–89 lat – 37–40/1000 osób/rok
- płeć żeńska
- występowanie w rodzinie jakiegokolwiek zespołu otępiennego
- współtowarzyszący zespół Downa
- u osób powyżej 65 rż. współistniejąca depresja, pourazowe uszkodzenie mózgu i niedosłuch
- czynniki genetyczne – nosicielstwo mutacji genów beta APP lub preseniliny 1 i 2 oraz polimorfizm genu apoliproproteiny E (APO E)
- czynniki socjodemograficzne – niższy poziom wykształcenia, samotność, brak kontaktów towarzyskich
Z kolei do prawdopodobnych czynników zmniejszających ryzyko choroby należą:
- wyższe wykształcenie
- stosowanie niesteroidowych leków zapalnych i statyn
- prawidłowy poziom witaminy E
- aktywny styl życia
2. Patogeneza
Dokładna patogeneza choroby nie jest w pełni poznana. Uważa się, że pierwotnym zjawiskiem jest odkładanie się w mózgu nierozpuszczalnych i opornych na rozkład nieprawidłowych białek. Należą do nich: peptyd Abeta (beta-amyloid) oraz hiperfosforylowane białko tau. W warunkach fizjologicznych białko prekursorowe amyloidu beta (APP) stanowi jedną ze składowych błony komórkowej neuronu. Pełni rolę neuroprotekcyjną, neurotroficzną i uczestniczy w transporcie aksonalnym. Po wykonaniu swojego zadania APP zostaje rozszczepiony na rozpuszczalne fragmenty przez prawidłowo działający enzym alfa-sekretazę.
W przebiegu choroby Alzheimera na skutek nieprawidłowych przemian enzymów, dochodzi do fragmentacji APP na nierozpuszczalne formy beta-amyloidu, które odkładają się wewnątrz- i zewnątrzkomórkowo w postaci blaszek starczych. Obecność nierozpuszczalnych form beta-amyloidu prowadzi do hiperfosforylacji białka tau wiążącego się z mikrotubulami i zapewniającego im stabilizację. Obecność obu związków w mózgu prowadzi do zaniku neuronów i połączeń między nimi. Utrata neuronów dotyczy głównie układu limbicznego (zwłaszcza hipokampa) oraz kory skroniowej i czołowej.
Wraz z postępem choroby zanik mózgu staje się uogólniony. AD charakteryzuje występowanie w mózgu blaszek amyloidowych, zwyrodnienia włókienkowego Alzheimera i dystroficznych neurytów. Wszystkie te zmiany prowadzą do obniżenia poziomu substancji przekaźnikowych, zwłaszcza acetylocholiny. Nieprawidłowości dotyczą również układu serotoninergicznego, noradrenergicznego i dopaminergicznego. Zaburzone zostają elementy odpowiedzialne za przenoszenie sygnałów, takie jak cyklaza adenylanowa, fosfoinozytydy i kinaza białkowa C. Innymi zmianami obserwowanymi w przebiegu AD jest przewlekła odpowiedź zapalna i podwyższony poziom stresu oksydacyjnego.
3. Obraz kliniczny
Otępienie w chorobie Alzheimera najczęściej przebiega w następujących po sobie etapach. Początek choroby jest trudny do rozpoznania. AD rozwijają się powoli i postępuje stale przez około 8-20 lat. W zależności od nasilenia objawów, można wyróżnić 3 etapy choroby: łagodny, umiarkowany i zaawansowany. W poszczególnych fazach obserwuje się stopniowo nasilające się zaburzenia pamięci, języka, zaburzenia wzrokowo-przestrzenne, wykonawcze, zaburzenia zachowania i zaburzenia ruchowe. Przeżywalność pacjentów zależy od wieku oraz stopnia zaawansowania otępienia w momencie ustalenia rozpoznania. Średni czas przeżycia waha się od 3 do 11 lat. Pacjenci z chorobą Alzheimera w większości przypadków umierają nie z powodu procesów niszczenia mózgu, lecz na skutek powikłań chorób towarzyszących.
3.1. Etap łagodnego otępienia
Na tym etapie objawy są słabo widoczne. Obserwuje się przede wszystkim obniżenie sprawności procesów mentalnych. Chorzy skarżą się na zaburzenia koncentracji i uwagi. Pojawiają się problemy z pamięcią, zwłaszcza dotyczące niedawnych wydarzeń. Chory często powtarza te same pytania czy zapomina o przekazaniu istotnych informacji bliskim. Często gubi swoje przedmioty i nie pamięta, gdzie je zostawił. Typowym objawem jest “wypadanie słów” – trudności z przypominaniem sobie wyrazów czy zubożenie słownictwa. Mogą pojawić się zaburzenia orientacji, np. trudności w posługiwaniu się mapami. Zmiany osobowości nie są uwidocznione lub występują w stopniu nieznacznym. Może pojawiać się apatia, depresja, drażliwość czy obojętność.
3.2. Etap średnio-zaawansowanego otępienia
W drugim etapie choroby dominują narastające zaburzenia zachowania, takie jak bezcelowe chodzenie, wykonywanie tych samych ruchów, niepokój czy błądzenie. Często u chorego obserwuje się zmiany zachowania w postaci nagłych wybuchów złości, agresji słownej czy fizycznej w stosunku do opiekuna. Mogą pojawić się urojenia, omamy czy halucynacje. Zaburzenia pamięci postępują, chory może nie rozpoznawać członków własnej rodziny. Zaburzenia językowe są bardziej nasilone – pojawiają się trudności w odnajdywaniu słów i problemy w rozumieniu mowy. Mogą pojawiać się objawy parkinsonowskie – spowolnienie ruchów, drżenie spoczynkowe, sztywność mięśni szkieletowych czy zaburzenia postawy ciała.
3.3. Etap zaawansowango otępienia
W tym etapie do wymienionych wcześniej objawów dołączają objawy pozapiramidowe, takie jak wzrost napięcia mięśniowego, spowolnienie ruchowe, pochylenie sylwetki czy zubożenie mimiki twarzy. Nie reagują one na standardowe leczenie, które jest skuteczne w przypadku podobnych zaburzeń ruchowych w przebiegu choroby Parkinsona. U chorych może dochodzić do nietrzymania moczu czy stolca. U 10% pacjentów mogą występować mioklonie i napady padaczkowe. Chory przebywa jedynie w pozycji leżącej, co wiąże się z ryzykiem wielu powikłań, np. odleżyn, odparzeń czy zachłyśnięcia pokarmem. Zaburzenia pamięci postępują. Pacjent zapomina podstawowych informacji o sobie – nie pamięta, kim jest, jak się nazywa ani z kim mieszka. Może występować tzw. objaw “lustra” polegający na tym, że chory nie rozpoznaje siebie w odbiciu w lustrze. Zamiast tego widzi tam obcą osobę, z którą często próbuje nawiązać kontakt, a nawet przejawia wobec niej zachowania agresywne. Z kolei objaw “telewizora” występuje, gdy chory traktuje sceny rozgrywające się na ekranie jako dziejące się w rzeczywistości. W zaawansowanym stadium pacjent może być zdolny jedynie do wypowiedzenia kilku prostych słów, a następnie tylko sylab i dźwięków. Nie potrafi samodzielnie się ubrać czy trafić do domu. Wymaga stałej opieki podczas ubierania się, jedzenia posiłków czy kąpieli.
4. Rozpoznanie
Do rozpoznania AD muszą zostać spełnione ogólne kryteria otępienia, czyli: podstępny początek i powolny przebieg, brak objawów sugerujących inną przyczynę otępienia oraz wykluczenie ostrego udarowego początku choroby. Lekarz stawia diagnozę na podstawie wywiadu zebranego od pacjenta i osoby z jego otoczenia. Może zlecić również badania neurologiczne i testy oceniające funkcjonowanie poznawcze pacjenta. Czasem wykonuje się dodatkowe badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny. Służą one wykluczeniu innych chorób mózgu powodujących otępienie (takich jak np. guz mózgu, krwiak podtwardówkowy czy wodogłowie). Zmiany typowe dla AD widoczne w badaniach obrazowych to zanik kory mózgu, początkowo w okolicy skroniowej, potem w skroniowo-ciemieniowej. W ostatniej fazie zanik kory ma charakter uogólniony. Z kolei pewne rozpoznanie można postawić jedynie na podstawie pośmiertnego badania histopatologicznego.
5. Leczenie
Skuteczna terapia przyczynowa choroby Alzheimera nie została dotąd opracowana. W czerwcu 2021 r. Agencja Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała warunkowo pierwszy lek przyczynowy – adukanumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko złogom beta-amyloidu w mózgu. Jednak wyniki badań klinicznych okazały się niejednoznaczne, a skuteczność leku nie została potwierdzona. Z tego powodu lek nie został dopuszczony przez Europejską Agencję Leków (EMA) do stosowania w Unii Europejskiej. W leczeniu stosuje się jedynie leki objawowe, które nie prowadzą do wyzdrowienia, lecz mogą zmniejszyć tempo postępowania choroby i nasilenie objawów. Powinny one być przyjmowane do końca życia pacjenta. Oprócz farmakoterapii, dużą rolę odgrywa leczenie psychologiczne. Stosuje się terapię kognitywną (trening pamięci, orientacji w rzeczywistości) czy reminiscencyjną (wywoływanie wspomnień z użyciem odpowiednich bodźców stymulujących, np. fotografii, listów, pamiątek).
5.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy
Do tej grupy należy takryna, rywastygmina, donepezil, galantamina. Leki te zmniejszają tempo rozkładu acetylocholiny i podnoszą stężenie tego neuroprzekaźnika w mózgu. Są zarejestrowane do leczenia lekkiej i umiarkowanej postaci choroby. Łagodzą objawy związane z deficytem cholinergicznym, do których należą zaburzenia pamięci i uwagi oraz urojenia, halucynacje i omamy.
5.2. Antagonista receptora NMDA
Jedynym przedstawicielem tej grupy jest memantyna. Oddziałuje na układ glutaminergiczny poprzez blokadę receptorów NMDA. Zapobiega nadmiernej stymulacji tych receptorów przez glutaminian. Nadmiar tego neuroprzekaźnika w przebiegu AD może uszkadzać neurony i przyczyniać się do ich śmierci. Memantyna jest zarejestrowana do leczenia umiarkowanej i zaawansowanej postaci choroby. Lek ma udokumentowany wpływ na poprawę codziennego funkcjonowania chorych.
5.3. Pozostałe grupy leków
W przypadku nasilonych zaburzeń zachowania i objawów psychiatrycznych u chorych można stosować dodatkowo leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i przeciwdepresyjne. Do pierwszej grupy należą klasyczne neuroleptyki (haloperidol, promazyna, chlorpromazyna) lub leki przeciwpsychotyczne II generacji (olanzapina, risperidon, kwetiapina). Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny; zwłaszcza citalopram i escitalopram) wywierają działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Dodatkowo mogą być pomocne w przypadku pobudzenia i objawów psychotycznych.