...

Choroba Alzheimera – lepiej zapobiegać niż leczyć

Jedną z podstawowych przyczyn rozpoczęcia procesów neurodegeneracyjnych prowadzących do rozwoju choroby Alzheimera jest nieprawidłowa budowa ApoE4. Naukowcy z UT Southwestern znaleźli sposób na neutralizację wynikających z tego zaburzeń w funkcjonowaniu synaps. Otrzymane przez nich wyniki mogą posłużyć do opracowania nowych leków, które zapobiegną pojawianiu się patologicznych zmian, takich jak akumulacja beta-amyloidu.

Choć na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci naukowcy dowiedzieli się wiele na temat genetyki choroby Alzheimera, początkowe mechanizmy prowadzące do jej rozwoju i procesów neurodegeneracyjnych wciąż są słabo poznane. Wiadomo, że istotny udział w nich mają agregaty amyloidu beta oraz białko tau o nieprawidłowej konformacji. Nie bez znaczenia jest też obecność określonego rodzaju apolipoproteiny E – białka transportującego substancje tłuszczowe, niezbędne do procesów naprawczych. Udowodniono, że występowanie jego typu ApoE4 związane jest z intensyfikacją odkładania się beta-amyloidu w ośrodkowym układzie nerwowym.

Choroba Alzheimera jest najczęściej występującą przyczyną otępienia u osób po 65. roku życia. Jej terapia, rozpoczęta w czasie, gdy pojawiają się już objawy dotyczące upośledzenia pamięci i innych zdolności poznawczych, rzadko przynosi zadowalające rezultaty. Dlatego też prowadzone są liczne prace mające na celu znalezienie sposobu na zapobieganie procesom neurodegeneracyjnym. Większość z nich dotyczy zatrzymania agregacji beta-amyloidu i białka tau, gdy ta już się rozpocznie.

“Nasze podejście w tym badaniu miało na celu wcześniejsze zatrzymanie ogólnego procesu degeneracji; to znaczy przed utworzeniem tych skupisk – mówi dr Joachim Herz, główny autor badania.”

Zespół z University of Texas Southwestern Medical Center skupił się na ostatniej z wyżej wymienionych molekuł przyczyniających się do rozwoju choroby Alzheimera. Typ ApoE4 występuje u 15-20% populacji na świecie oraz u 65-80% osób, u których doszło do rozwoju tego schorzenia. Jego obecność skutkuje zaburzeniem obrotu beta-amyloidu i zwiększeniem jego agregacji. Prowadzi także do nieprawidłowości w działaniu synaps i kanałów wapniowych, a także w recyklingu receptorów AMPA i NMDA, których funkcje regulowane są przez receptory ApoE. Wykazano, że typ 4 tego białka powoduje zamykanie receptorów synaptycznych w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych. Może to być związane z jego skłonnością do przyjmowania niewłaściwej konformacji w kwaśnym środowisku, gdyż jego punkt izoelektryczny wynosi 6,5 – takie pH panuje we wnętrzu endosomów.

“Jeśli możemy wcześnie usunąć efekt ApoE4, możemy być w stanie zapobiec późnemu rozwijaniu się choroby Alzheimera u wielu osób tak, aby nigdy nie zachorowały – mówi dr Herz.”

Badacze z Teksasu odkryli, że obniżenie pH endosomów pozwala na usunięcie blokady recyklingowej wywołanej przez ApoE4. Efekt ten udało się osiągnąć dzięki farmakologicznemu i genetycznemu hamowaniu białka NHE6, które zmniejsza kwasowość pęcherzyków. Wyniki otrzymane w badaniu z wykorzystaniem zwierzęcego modelu – myszy z ApoE4 – udowodniły, że zastosowanie inhibitora NHE6 pozwoliło na przywrócenie normalnej, fizjologicznej regulacji synaps.

“Piękno inhibitorów NHE polega na tym, że są to małe cząsteczki, których produkcja jest niedroga i dzięki temu są szeroko dostępne, w przeciwieństwie do bardziej złożonych terapii opartych na przeciwciałach, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych – mówi dr Herz. – Prosta pigułka może pewnego dnia zneutralizować ryzyko późnej choroby Alzheimera tak łatwo, jak dostępne obecnie statyny są w stanie redukować ryzyko choroby wieńcowej.”

Autorzy podkreślają jednak, że temat neutralizacji efektów występowania APOE4 nie jest jeszcze zamknięty. Wskazują na konieczność opracowania leków, które byłyby w stanie modulować aktywność NHE6 zamiast jedynie hamować ją w sposób zero-jedynkowy. Dzięki temu możliwe byłoby osiągnięcie optymalnej wartości pH, która nie ingerowałaby zbytnio w podstawowe procesy transportu komórkowego. Osobną kwestią jest konieczność zaprojektowania tych związków w taki sposób, aby były zdolne do efektywnego przekraczania bariery krew-mózg, czego nie są w stanie dokonać dostępne obecnie klasy niespecyficznych inhibitorów.

Bibliografia

Xian X., Pohlkamp T., Durakoglugil M.S., Wong C.H., Beck J.K., Lane Donovan C., Plattner F., Herz J. Reversal of ApoE4-induced recycling block as a novel prevention approach for Alzheimer’s disease. eLife, 2018

Udostępnij:
Facebook
Twitter
LinkedIn

Ostatnie wpisy:

Podziel się opinią!

polecane wpisy:

Hirudoterapia – sposób na migenę?

Nie masz dostępu do tych treści Wygląda na to, że nie masz rangi Czytelnik, aby ją otrzymać zaloguj się klikając na przycisk poniżej. Przejdź do logowania Nie masz jeszcze konta? Dołącz do nas! Logowanie

Dzieci powinny czytać

W młodym wieku zachodzą kluczowe procesy plastyczności neuronalnej, które są istotne dla rozwoju mózgu. Dlatego warto wspierać u dzieci zachowania kształtujące ich rozwój, ponieważ mogą okazać się korzystne w dorosłym życiu. Przykładem takiego zachowania jest czytanie książek, czyli jedna z...

Kondycja wątroby a funkcje poznawcze

Przewlekłe choroby wątroby są coraz to bardziej powszechne w społeczeństwie. W ich przebiegu obserwuje się postępujące zmiany polegające na stopniowym zastępowaniu prawidłowego miąższu wątroby tkanką włóknistą, co prowadzi do zaburzeń struktury i funkcji tego narządu. Coraz więcej doniesień naukowych wskazuje,...

Archiwum: