Choć na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci naukowcy dowiedzieli się wiele na temat genetyki choroby Alzheimera, początkowe mechanizmy prowadzące do jej rozwoju i procesów neurodegeneracyjnych wciąż są słabo poznane. Wiadomo, że istotny udział w nich mają agregaty amyloidu beta oraz białko tau o nieprawidłowej konformacji. Nie bez znaczenia jest też obecność określonego rodzaju apolipoproteiny E – białka transportującego substancje tłuszczowe, niezbędne do procesów naprawczych. Udowodniono, że występowanie jego typu ApoE4 związane jest z intensyfikacją odkładania się beta-amyloidu w ośrodkowym układzie nerwowym.
Choroba Alzheimera jest najczęściej występującą przyczyną otępienia u osób po 65. roku życia. Jej terapia, rozpoczęta w czasie, gdy pojawiają się już objawy dotyczące upośledzenia pamięci i innych zdolności poznawczych, rzadko przynosi zadowalające rezultaty. Dlatego też prowadzone są liczne prace mające na celu znalezienie sposobu na zapobieganie procesom neurodegeneracyjnym. Większość z nich dotyczy zatrzymania agregacji beta-amyloidu i białka tau, gdy ta już się rozpocznie.
“Nasze podejście w tym badaniu miało na celu wcześniejsze zatrzymanie ogólnego procesu degeneracji; to znaczy przed utworzeniem tych skupisk – mówi dr Joachim Herz, główny autor badania.”
Zespół z University of Texas Southwestern Medical Center skupił się na ostatniej z wyżej wymienionych molekuł przyczyniających się do rozwoju choroby Alzheimera. Typ ApoE4 występuje u 15-20% populacji na świecie oraz u 65-80% osób, u których doszło do rozwoju tego schorzenia. Jego obecność skutkuje zaburzeniem obrotu beta-amyloidu i zwiększeniem jego agregacji. Prowadzi także do nieprawidłowości w działaniu synaps i kanałów wapniowych, a także w recyklingu receptorów AMPA i NMDA, których funkcje regulowane są przez receptory ApoE. Wykazano, że typ 4 tego białka powoduje zamykanie receptorów synaptycznych w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych. Może to być związane z jego skłonnością do przyjmowania niewłaściwej konformacji w kwaśnym środowisku, gdyż jego punkt izoelektryczny wynosi 6,5 – takie pH panuje we wnętrzu endosomów.
“Jeśli możemy wcześnie usunąć efekt ApoE4, możemy być w stanie zapobiec późnemu rozwijaniu się choroby Alzheimera u wielu osób tak, aby nigdy nie zachorowały – mówi dr Herz.”
Badacze z Teksasu odkryli, że obniżenie pH endosomów pozwala na usunięcie blokady recyklingowej wywołanej przez ApoE4. Efekt ten udało się osiągnąć dzięki farmakologicznemu i genetycznemu hamowaniu białka NHE6, które zmniejsza kwasowość pęcherzyków. Wyniki otrzymane w badaniu z wykorzystaniem zwierzęcego modelu – myszy z ApoE4 – udowodniły, że zastosowanie inhibitora NHE6 pozwoliło na przywrócenie normalnej, fizjologicznej regulacji synaps.
“Piękno inhibitorów NHE polega na tym, że są to małe cząsteczki, których produkcja jest niedroga i dzięki temu są szeroko dostępne, w przeciwieństwie do bardziej złożonych terapii opartych na przeciwciałach, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych – mówi dr Herz. – Prosta pigułka może pewnego dnia zneutralizować ryzyko późnej choroby Alzheimera tak łatwo, jak dostępne obecnie statyny są w stanie redukować ryzyko choroby wieńcowej.”
Autorzy podkreślają jednak, że temat neutralizacji efektów występowania APOE4 nie jest jeszcze zamknięty. Wskazują na konieczność opracowania leków, które byłyby w stanie modulować aktywność NHE6 zamiast jedynie hamować ją w sposób zero-jedynkowy. Dzięki temu możliwe byłoby osiągnięcie optymalnej wartości pH, która nie ingerowałaby zbytnio w podstawowe procesy transportu komórkowego. Osobną kwestią jest konieczność zaprojektowania tych związków w taki sposób, aby były zdolne do efektywnego przekraczania bariery krew-mózg, czego nie są w stanie dokonać dostępne obecnie klasy niespecyficznych inhibitorów.
