Progesteron

1. Profil substancji

1.1. Definicja i klasyfikacja

Progesteron to hormon steroidowy należący do progestagenów, czyli związków zdolnych przekształcić błonę śluzową macicy w tkankę gotową na przyjęcie zarodka. Chemicznie jest steroidem o 21 atomach węgla, pochodną pregnanu, powstającą z cholesterolu przez pregnenolon [1]. W szlaku hormonów steroidowych zajmuje miejsce wyjściowe, bo jest zarazem hormonem i półproduktem, z którego gruczoły wytwarzają kortykosteroidy, androgeny i estrogeny [1]. Wytwarzają go obie płcie, ponieważ nadnercza syntetyzują go u kobiet i u mężczyzn [2]. Tkanka nerwowa wytwarza progesteron także na miejscu, dlatego zalicza się go również do neurosteroidów [2, 3].

Progesteronu nie utożsamia się z progestynami, czyli syntetycznymi progestagenami stosowanymi w antykoncepcji i w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), która uzupełnia niedobór hormonów jajnika po menopauzie. Wszystkie progestageny pobudzają receptor progesteronowy, ale różnią się budową, metabolizmem i powinowactwem do innych receptorów steroidowych [4]. Część progestyn działa dodatkowo przez receptor androgenowy albo glikokortykoidowy i wywołuje przez to skutki, których sam progesteron nie wywołuje [4]. Wynik badania nad jedną progestyną nie przenosi się więc na progesteron ani na inną progestynę [4].

Od progesteronu odróżnia się też dwa związki o podobnej nazwie. Pregnenolon jest jego bezpośrednim prekursorem [1]. 17-hydroksyprogesteron (17-OHP) powstaje z progesteronu po przyłączeniu grupy hydroksylowej przez enzym 17α-hydroksylazę i prowadzi dalej do kortyzolu oraz androgenów [1]. Nazwa progesteron obejmuje cząsteczkę wytwarzaną w organizmie oraz identyczny chemicznie lek, tak zwany progesteron mikronizowany. Nie obejmuje progestyn ani leków hamujących receptor progesteronowy.

Znaczenie progesteronu wykracza poza rozród. Ten sam hormon decyduje o zagnieżdżeniu zarodka i o spoczynku mięśnia macicy w ciąży, a jego metabolity zmieniają pobudliwość neuronów [5, 6]. Łączy to cykl miesiączkowy z nastrojem i snem. Stąd bierze się miejsce progesteronu w badaniach nad poronieniami, porodem przedwczesnym, zaburzeniami nastroju w fazie lutealnej i bezpieczeństwem terapii hormonalnej.

1.2. Budowa i transport we krwi

Progesteron jest cząsteczką lipofilną, zbudowaną z czterech sprzężonych pierścieni węglowych. Lipofilność pozwala mu przechodzić przez błony komórkowe bez udziału przenośników i docierać do receptorów wewnątrz komórki. Ta sama cecha umożliwia przenikanie przez barierę krew-mózg, dlatego progesteron krążący we krwi działa bezpośrednio na neurony podwzgórza i innych okolic mózgu [2].

Progesteron słabo rozpuszcza się w wodzie, dlatego we krwi krąży głównie w połączeniu z białkami osocza. Większość hormonu wiąże się z albuminą, a mniejsza część z transkortyną, czyli globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticosteroid-binding globulin, CBG), która przenosi hormony steroidowe we krwi. W postaci wolnej pozostaje zaledwie kilka procent progesteronu [7]. Oba białka pełnią różne role. Albumina wiąże progesteron słabo, więc hormon łatwo się od niej odłącza i pozostaje dostępny dla tkanek. Transkortyna wiąże go silniej, ale jednocześnie przenosi kortyzol, z którym progesteron konkuruje o miejsca wiązania [7].

Rozkład progesteronu między frakcje zmienia się w ciąży. W modelu Dunna i współpracowników obliczono go osobno dla fazy folikularnej, fazy lutealnej i trzeciego trymestru ciąży, ponieważ w tych stanach różnią się stężenia hormonów i białek wiążących [7]. Przewaga słabego wiązania z albuminą oznacza, że większość progesteronu we krwi pozostaje w zasięgu komórek docelowych.

1.3. Synteza i źródła

Synteza progesteronu zaczyna się w mitochondriach komórek steroidogennych. Enzym P450scc, kodowany przez gen CYP11A1, odcina tam łańcuch boczny cholesterolu i wytwarza pregnenolon. Ten etap ogranicza tempo całej steroidogenezy i podlega ścisłej regulacji ilościowej [1]. Pregnenolon przechodzi następnie do siateczki śródplazmatycznej. Tam dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa (3β-HSD), enzym utleniający grupę hydroksylową steroidu, przekształca go w progesteron [1].

Głównym źródłem progesteronu u kobiety w wieku rozrodczym jest ciałko żółte, które powstaje z pęcherzyka jajnikowego po owulacji. Komórki ciałka żółtego wytwarzają hormon pod wpływem hormonu luteinizującego (LH), czyli gonadotropiny przysadki pobudzającej steroidogenezę w jajniku [8]. Po zapłodnieniu rolę LH przejmuje gonadotropina kosmówkowa (hCG), wydzielana przez komórki trofoblastu. Z czasem produkcję progesteronu przejmuje łożysko. W ciążach po transferze mrożonych zarodków, w których nie było ciałka żółtego, istotna produkcja progesteronu łożyskowego zaczynała się w 7. tygodniu ciąży [9].

Poza jajnikiem progesteron wytwarzają nadnercza, w których stanowi półprodukt syntezy kortyzolu i aldosteronu, oraz jądra [1, 2]. U mężczyzn i u kobiet po menopauzie te źródła wyznaczają stężenie krążące, które jest wówczas niskie. Osobnym źródłem jest tkanka nerwowa. Enzymy potrzebne do syntezy progesteronu i allopregnanolonu występują w wielu okolicach mózgu i rdzenia kręgowego, a po urazie ich lokalna aktywność wzrasta [3]. Ponieważ hormon pochodzi z kilku źródeł, stężenie progesteronu we krwi odzwierciedla głównie czynność ciałka żółtego albo łożyska, a nie ilość hormonu wytwarzanego w mózgu.

2. Mechanizm działania i funkcje

2.1. Receptory i punkty uchwytu

Progesteron oddziałuje na komórki przez kilka rodzajów białek, które różnią się położeniem w komórce i szybkością odpowiedzi. Klasycznym punktem uchwytu jest jądrowy receptor progesteronowy (PR), czyli czynnik transkrypcyjny aktywowany przez hormon [10]. Receptor PR występuje w dwóch izoformach, PR-A i PR-B, które powstają z jednego genu [10]. Obie wiążą ten sam hormon, ale regulują częściowo różne zestawy genów. Stosunek ich ilości w tkance decyduje o kierunku odpowiedzi, co najlepiej poznano w mięśniu macicy [5, 11]. U myszy pozbawionych genu receptora pojawiają się liczne zaburzenia rozrodu [10].

Drugą grupę tworzą błonowe receptory progesteronu (mPR), należące do rodziny receptorów progestynowo-adiponektynowych (PAQR). Opisano pięć podtypów mPR, oznaczanych literami α, β, γ, δ i ε [12]. Receptory te są związane z białkami G i uruchamiają odpowiedzi niezależne od transkrypcji genów [13]. Z receptorem mPRα współpracuje białko PGRMC1 (ang. progesterone receptor membrane component 1), które ułatwia jego przemieszczenie na powierzchnię komórki [13].

Trzeci punkt uchwytu nie jest cechą samego progesteronu, lecz jego metabolitu. Allopregnanolon nie wiąże się z receptorem PR, ale silnie wzmacnia działanie receptora GABA-A, czyli kanału chlorkowego otwieranego przez kwas γ-aminomasłowy (GABA), główny neuroprzekaźnik hamujący w mózgu [2]. Allopregnanolon wiąże się także z receptorem mPRδ, który spośród podtypów mPR ma do niego największe powinowactwo i jest obficie obecny w mózgu człowieka [12].

Punkty uchwytu progesteronu i jego metabolitu różnią się położeniem, rodzajem sygnału i skutkiem.

Z powodu tych różnic odpowiedź na progesteron pojawia się w neuronie w ciągu sekund, a w błonie śluzowej macicy narasta przez kilka dni.

2.2. Kaskada sygnałowa

Genomowe działanie progesteronu zaczyna się od stanu spoczynku, w którym receptor PR pozostaje nieaktywny w cytoplazmie lub w jądrze komórki docelowej. Bodźcem jest wniknięcie progesteronu przez błonę komórkową i związanie się z kieszenią wiążącą receptora. Związanie hormonu zmienia kształt receptora, który tworzy parę z drugą cząsteczką receptora. Taki dimer wiąże się w jądrze z odcinkami DNA zwanymi elementami odpowiedzi na progesteron, położonymi w obszarach regulatorowych genów docelowych [5]. Do dimeru przyłączają się koaktywatory albo korepresory transkrypcji. Ich skład oraz modyfikacje samego receptora po translacji decydują, czy dany gen zostanie pobudzony, czy wyciszony [5].

Przykładem tej drogi jest endometrium. W komórkach podścieliska receptor PR współpracuje z czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak C/EBPβ i STAT3, i razem z nimi uruchamia program genów przygotowujący tkankę do zagnieżdżenia zarodka [14]. Stanem końcowym jest zmiana ilości białek kodowanych przez te geny. Konsekwencją drogi genomowej jest trwała zmiana fenotypu komórki, która wymaga syntezy nowych białek i dlatego narasta stopniowo.

Droga błonowa przebiega szybciej. Progesteron wiąże się z receptorem mPR na powierzchni komórki, a receptor aktywuje białka G i zmienia stężenie przekaźników wtórnych w cytoplazmie [13]. Odpowiedź pojawia się bez udziału transkrypcji. Receptory mPR mogą przy tym zmieniać aktywność innych receptorów hormonalnych w tej samej komórce [13].

Trzecia droga wymaga przemiany progesteronu. Enzym 5α-reduktaza przekształca go w 5α-dihydroprogesteron, a dehydrogenaza 3α-hydroksysteroidowa redukuje ten związek do allopregnanolonu [3]. Allopregnanolon przyłącza się do receptora GABA-A w miejscu innym niż sam neuroprzekaźnik i nasila przepływ jonów chlorkowych wywołany przez GABA [2]. Wnętrze neuronu staje się bardziej ujemne, więc trudniej wywołać w nim potencjał czynnościowy. Trzy drogi przebiegają równolegle, dlatego ten sam wzrost stężenia progesteronu zmienia ekspresję genów w macicy i pobudliwość neuronów w mózgu.

2.3. Funkcje progesteronu

Funkcje progesteronu łączy wspólny kierunek, którym jest przygotowanie organizmu kobiety na ciążę i jej utrzymanie. Wyjątkiem są działania w ośrodkowym układzie nerwowym, które zachodzą u obu płci, ponieważ progesteron powstaje także w nadnerczach i w tkance nerwowej [2].

2.3.1. Endometrium i implantacja zarodka

Endometrium, czyli błona śluzowa macicy, jest głównym narządem docelowym progesteronu. W pierwszej połowie cyklu estrogeny pobudzają podziały komórek endometrium i zwiększają w nich liczbę receptorów progesteronowych. Po owulacji progesteron z ciałka żółtego hamuje podziały komórek nabłonka i przestawia tkankę na wydzielanie [5]. Komórki podścieliska przechodzą przemianę doczesnową, czyli różnicują się w duże komórki zdolne przyjąć zarodek [14].

W modelach mysich geny regulowane przez receptor PR, między innymi Ihh, Bmp2, Hoxa10 i Hand2, okazały się niezbędne do zagnieżdżenia i przemiany doczesnowej [14]. Progesteron zmienia też unaczynienie endometrium i miejscową odpowiedź odpornościową, co pozwala macicy przyjąć zarodek [14]. U człowieka te szlaki bada się głównie w materiale z biopsji, a pełny obraz ich działania pochodzi z modeli zwierzęcych. Konsekwencją jest krótki okres podatności endometrium na zagnieżdżenie, zależny od ekspozycji na progesteron po owulacji.

2.3.2. Ciąża i spoczynek mięśnia macicy

Utrzymanie ciąży wymaga ciągłego działania progesteronu na mięsień macicy, szyjkę i błony płodowe. Progesteron działający przez receptor PR utrzymuje mięsień macicy w spoczynku i przez większość ciąży hamuje uruchomienie porodu [15]. Utrzymuje też zamknięcie szyjki macicy [5]. O kurczliwości mięśnia decyduje przy tym stosunek izoform PR-A do PR-B, który zmienia się w kolejnych okresach ciąży [11].

Przed porodem u człowieka stężenie progesteronu we krwi nie spada wyraźnie. Zachodzi natomiast tak zwane czynnościowe wycofanie progesteronu, czyli utrata jego działania w tkankach macicy [15]. Równocześnie rośnie wpływ estradiolu, oksytocyny i prostaglandyn na mięsień macicy [15]. W wywołaniu tej zmiany uczestniczą mediatory stanu zapalnego w obrębie macicy oraz hormony peptydowe łożyska, w tym łożyskowa kortykoliberyna [15]. Skutkiem jest przejście od spoczynku do skurczów, rozmiękanie szyjki i pęknięcie błon płodowych.

2.3.3. Gruczoł piersiowy

Gruczoł piersiowy reaguje na progesteron inaczej niż endometrium, bo w piersi hormon pobudza podziały komórek. Receptor PR występuje tylko w części komórek nabłonka, nazywanych komórkami czujnikowymi [16]. Komórki te po związaniu progesteronu wydzielają sygnały parakrynne, które pobudzają sąsiednie komórki pozbawione receptora. W okresie dojrzewania i w dorosłości progesteron aktywuje w ten sposób komórki macierzyste i progenitorowe przez białko Wnt4 [16].

W cyklu płciowym i w ciąży progesteron pobudza rozrost nabłonka przez białko RANKL, czyli ligand receptora aktywującego czynnik jądrowy NF-κB, regulator transkrypcji genów podziału komórki [16]. Receptor PR jest genem docelowym receptora estrogenowego α, więc działanie progesteronu w piersi zależy od wcześniejszego działania estrogenów [16]. Większość tych danych pochodzi z modeli mysich, a modele z ludzkiej tkanki poza organizmem wskazują na podobne osie sygnałowe u człowieka [16]. Skutkiem jest przygotowanie gruczołu do laktacji, ale też udział progesteronu w proliferacji, która ma znaczenie dla ryzyka raka piersi.

2.3.4. Oś podwzgórze–przysadka–gonady

Progesteron wpływa na oś podwzgórze–przysadka–gonady, która reguluje czynność jajników przez pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza. GnRH pobudza przysadkę do wydzielania LH i hormonu folikulotropowego (FSH). Progesteron wywiera na tę oś sprzężenie zwrotne ujemne. W fazie lutealnej częstotliwość pulsów LH stopniowo maleje, w badaniu Filicoriego i współpracowników od 15,2 pulsu na dobę we wczesnej do 8,4 pulsu na dobę w późnej fazie lutealnej [8]. Spadek częstotliwości korelował z czasem ekspozycji na progesteron [8].

Neurony GnRH nie mają receptorów potrzebnych do bezpośredniego odbioru sprzężenia steroidowego, więc progesteron działa na nie pośrednio [17]. W badaniach na owcach częścią sieci pośredniczącej okazały się neurony jądra łukowatego wydzielające orfaninę FQ, peptyd z rodziny opioidów [17]. Dane o tych neuronach pochodzą z badań na zwierzętach, a u człowieka sprzężenie opisano na poziomie pulsacji LH [8]. Wolne pulsy GnRH preferencyjnie pobudzają wydzielanie FSH, a szybkie wydzielanie LH [18]. Zmiana częstotliwości pulsów GnRH jest więc jednym z mechanizmów, przez które hormony jajnika sterują doborem pęcherzyka dominującego i przebiegiem fazy lutealnej [18].

2.3.5. Ośrodkowy układ nerwowy

W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) progesteron działa jako hormon z krwi i jako neurosteroid wytwarzany na miejscu. Receptory PR występują w wielu okolicach mózgu, nie tylko w podwzgórzu związanym z rozrodem [2]. Część działań ośrodkowych wynika z przemiany progesteronu w allopregnanolon, który wzmacnia hamujące przekaźnictwo GABA-ergiczne [2]. W wysokim stężeniu allopregnanolon działa uspokajająco i nasennie, podobnie do innych substancji wzmacniających receptor GABA-A [6].

W badaniu z randomizacją u 10 zdrowych kobiet po menopauzie progesteron mikronizowany skracał czas czuwania w nocy i nie pogarszał sprawności poznawczej w ciągu dnia [19]. Zależność między stężeniem allopregnanolonu a nastrojem ma jednak kształt odwróconej litery U. Niskie i wysokie stężenia mało zmieniają nastrój, a stężenia typowe dla fazy lutealnej mogą go u części kobiet pogarszać [6].

W modelach zwierzęcych urazu rdzenia kręgowego, udaru i urazu mózgu progesteron i allopregnanolon ograniczały uszkodzenie tkanki nerwowej [3]. U ludzi dwa duże badania III fazy z randomizacją nie wykazały korzyści z dożylnego podania progesteronu w ostrym urazie mózgu [20, 21]. Ośrodkowe działanie progesteronu wiąże więc zmienność hormonalną cyklu z jakością snu i nastrojem, ale nie przełożyło się na skuteczne leczenie uszkodzeń mózgu.

2.3.6. Termoregulacja i oddychanie

Progesteron podnosi temperaturę głęboką ciała. Po owulacji temperatura ta jest o 0,3–0,7°C wyższa niż w fazie folikularnej, a różnica najlepiej uwidacznia się we śnie i tuż po przebudzeniu [22]. Mechanizm działania termogennego nie został wyjaśniony [22]. Postulowany mechanizm zakłada wpływ progesteronu na neurony termoregulacyjne podwzgórza, które ustalają docelową temperaturę ciała [22].

Progesteron zwiększa też wentylację płuc. W badaniu MacNutt i współpracowników spoczynkowa wentylacja minutowa była wyższa w środkowej fazie lutealnej, gdy stężenie progesteronu jest największe, niż w fazie folikularnej [23]. Wrażliwość ośrodka oddechowego na dwutlenek węgla i niedotlenienie nie zmieniała się jednak w tym badaniu ponad zmienność samego pomiaru [23]. Przegląd Behan i Wenninger zalicza progesteron do hormonów płciowych wpływających na kontrolę oddychania u zwierząt i ludzi, ale miejsce i mechanizm tego działania pozostają nieustalone [24]. Wyższa temperatura i nieco większa wentylacja w fazie lutealnej są fizjologicznymi śladami działania progesteronu, a nie objawami choroby.

2.4. Regulacja wydzielania i zmienność w cyklu

Wydzielanie progesteronu zmienia się wraz z fazą cyklu miesiączkowego i przebiegiem ciąży. W fazie folikularnej stężenie hormonu jest niskie, a po owulacji wzrasta, gdy komórki pęcherzyka ulegają luteinizacji [25]. Tempo produkcji w ciałku żółtym zależy od LH. W środkowej i późnej fazie lutealnej progesteron jest wydzielany pulsacyjnie, a jego stężenie w osoczu zmieniało się w ciągu doby od 2,3 do 40,1 ng/ml, często w ciągu minut [8].

Wzrosty stężenia progesteronu następowały po pulsach LH z opóźnieniem 25–55 minut [8]. We wczesnej fazie lutealnej wydzielanie było natomiast stabilne i niezależne od pulsów LH [8]. Jeżeli nie dojdzie do zapłodnienia, ciałko żółte zanika pod koniec fazy lutealnej. Stężenie progesteronu spada, a utrata jego działania na endometrium wywołuje miesiączkę [5].

W ciąży hCG podtrzymuje czynność ciałka żółtego, a stopniowo rośnie udział łożyska. W badaniu ciąż bez ciałka żółtego stężenie progesteronu rosło nieliniowo przez cały pierwszy trymestr i było wyższe w ciążach mnogich [9]. Stężenie w fazie lutealnej różni się też znacznie między cyklami tej samej kobiety i między kobietami [26]. Ponieważ ciałko żółte wydziela hormon pulsami, stężenie zmierzone w danej chwili zależy także od momentu pobrania krwi względem ostatniego pulsu LH.

2.5. Inaktywacja i wydalanie progesteronu

Progesteron jest szybko unieczynniany, głównie w wątrobie, która przekształca go w metabolity pozbawione działania hormonalnego. Główna droga rozkładu prowadzi przez redukcję pierścienia steroidowego i grup ketonowych do pregnandiolu. Pregnandiol łączy się następnie z kwasem glukuronowym, co zwiększa jego rozpuszczalność w wodzie i umożliwia wydalenie z moczem. Glukuronian pregnandiolu (PdG) jest głównym metabolitem progesteronu w moczu [27]. W badaniu Gifford i współpracowników mediana wzrostu PdG w fazie lutealnej wyniosła 427% wartości wyjściowej [27].

Część progesteronu przechodzi przez 5α-redukcję. W tkankach, które zawierają oba enzymy tej drogi, jej produktem jest allopregnanolon [3]. Rozkład progesteronu w mózgu nie oznacza więc utraty aktywności, lecz zmianę jej rodzaju. Intensywny metabolizm przy pierwszym przejściu przez wątrobę odróżnia progesteron od wielu progestyn, które zaprojektowano jako związki trwalsze metabolicznie [4]. Ilość PdG w moczu odzwierciedla dzięki temu wydzielanie progesteronu w poprzednich godzinach, a nie jego bieżące stężenie we krwi.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Zaburzenia stężenia

Zaburzenia stężenia progesteronu wynikają ze zmiany czynności ciałka żółtego albo z podania hormonu z zewnątrz. Podstawową przyczyną niskiego stężenia w wieku rozrodczym jest brak owulacji, ponieważ bez owulacji nie powstaje ciałko żółte. Cykl bezowulacyjny może mieć prawidłową długość, więc sam kalendarz miesiączek go nie ujawnia [28].

Osobnym i spornym pojęciem jest niewydolność fazy lutealnej. Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu (ASRM) opisuje ją jako rozpoznanie kliniczne związane z fazą lutealną trwającą 10 dni lub krócej [29]. Proponowane przyczyny to zbyt krótkie wydzielanie progesteronu, zbyt niskie jego stężenie albo oporność endometrium na jego działanie [29]. Niewydolność fazy lutealnej występuje jednak także u płodnych kobiet z regularnymi cyklami. Nie potwierdzono jej jako samodzielnej przyczyny niepłodności ani nawracających poronień [29].

Stężenie progesteronu fizjologicznie znacznie wzrasta w ciąży. Wysokie stężenia pochodzące z leczenia mają głównie skutki ośrodkowe, związane z przemianą w allopregnanolon. Obejmują senność, a u części kobiet obniżenie nastroju, szczególnie przy dodawaniu progestagenu do leczenia estrogenami [6]. Niedobór progesteronu przejawia się przede wszystkim zmianą przebiegu cyklu, czyli brakiem owulacji albo skróceniem fazy lutealnej.

3.2. Rola progesteronu w patogenezie chorób

Progesteron jest ogniwem kilku chorób, w których jego stężenie bywa prawidłowe, a zaburzenie dotyczy odpowiedzi tkanek. Przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne (ang. premenstrual dysphoric disorder, PMDD) to ciężka postać dolegliwości przedmiesiączkowych z nawracającymi objawami depresji, drażliwości i lęku w fazie lutealnej. Dotyczy co najmniej 3% kobiet [30]. Kobiety z PMDD nie mają nieprawidłowych stężeń progesteronu, lecz nieprawidłowo reagują na jego prawidłowe zmiany.

W badaniu Schmidta i współpracowników wyłączenie czynności jajników agonistą gonadoliberyny zmniejszało objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Dodanie estradiolu albo progesteronu przywracało je u kobiet z tym zespołem, bez wpływu na nastrój kobiet zdrowych [31]. Hipoteza allopregnanolonowa zakłada, że objawy wywołuje paradoksalna reakcja receptora GABA-A na allopregnanolon w stężeniach fazy lutealnej [6, 30]. Kobiety z PMDD różnią się od zdrowych czynnością mózgu i składem podjednostek tego receptora w zależności od stężenia allopregnanolonu [30].

Hipotezę, że niedobór progesteronu powoduje poronienia, sprawdzono w dużych badaniach z randomizacją. W badaniu PROMISE 836 kobiet z niewyjaśnionymi nawracającymi poronieniami otrzymywało w pierwszym trymestrze dopochwowy progesteron mikronizowany albo placebo. Odsetek żywych urodzeń wyniósł 65,8% w grupie progesteronu i 63,3% w grupie placebo, a różnica nie była istotna statystycznie [32]. W badaniu PRISM 4153 kobiety z krwawieniem we wczesnej ciąży urodziły żywe dziecko po co najmniej 34. tygodniu w 75% przy progesteronie i w 72% przy placebo, przy wartości p równej 0,08 [33].

W zaplanowanej analizie podgrup PRISM korzyść była wyraźniejsza u kobiet z krwawieniem i co najmniej trzema wcześniejszymi poronieniami, u których żywe urodzenia wyniosły 72% wobec 57% przy placebo [34]. Przegląd Cochrane z 2021 roku ocenił z wysoką pewnością, że u kobiet z krwawieniem i co najmniej jednym wcześniejszym poronieniem dopochwowy progesteron mikronizowany zwiększa odsetek żywych urodzeń [35]. U kobiet z krwawieniem bez wcześniejszych poronień leczenie prawie go nie zmieniało [35].

Ze względu na udział progesteronu w spoczynku macicy badano go także jako lek zapobiegający porodowi przedwczesnemu. W metaanalizie EPPPIC, obejmującej dane indywidualne 11 644 kobiet z 31 badań, dopochwowy progesteron zmniejszał ryzyko porodu przed 34. tygodniem w ciąży pojedynczej obciążonej wysokim ryzykiem o 22% [36]. Największą korzyść bezwzględną odnosiły kobiety ze skróconą szyjką macicy, a w ciążach bliźniaczych dopochwowy progesteron nie działał [36]. Syntetyczny kapronian 17-hydroksyprogesteronu (17-OHPC) nie zmniejszył częstości nawrotu porodu przedwczesnego w badaniu PROLONG, obejmującym 1708 kobiet [37].

Główne badania nad progestagenami w ciąży różnią się populacją i wynikiem.

Korzyść ograniczona do wybranych grup jest zgodna z założeniem, że niedobór progesteronu nie jest wspólną przyczyną poronień i porodów przedwczesnych, lecz ogniwem ważnym u części kobiet.

Endometrium narażone na estrogeny bez przeciwwagi progesteronu ulega rozrostowi. W badaniu PEPI u kobiet po menopauzie przyjmujących same estrogeny rozrost atypowy endometrium wystąpił u 11,8%, a w grupie placebo u żadnej [38]. Dodanie progestagenu, w tym cyklicznego progesteronu mikronizowanego, obniżyło częstość rozrostu do poziomu grupy placebo [38]. Ochrona endometrium przed rozrostem wynika z przeciwproliferacyjnego działania receptora PR w nabłonku endometrium, który w komórkach raka endometrium działa jak supresor nowotworu [5]. W endometriozie, adenomiozie i rozroście endometrium opisano z kolei oporność na progesteron. Tkanka nie odpowiada wtedy prawidłowo na hormon mimo jego obecności, co utrwala przewagę sygnalizacji estrogenowej [39].

W gruczole piersiowym kierunek działania progesteronu jest odwrotny, bo hormon pobudza proliferację nabłonka. W metaanalizie danych indywidualnych 108 647 kobiet z rakiem piersi terapia estrogenowo-progestagenowa wiązała się z większym ryzykiem niż terapia samymi estrogenami, a ryzyko rosło z czasem stosowania [40]. Przy obecnym stosowaniu trwającym od 5 do 14 lat ryzyko względne wynosiło 2,08 dla preparatów złożonych i 1,33 dla samych estrogenów [40]. We wszystkich opisanych chorobach o skutku decyduje odpowiedź tkanki na progesteron, a nie samo jego stężenie we krwi.

3.3. Punkt uchwytu leków

Receptor progesteronowy jest punktem uchwytu kilku klas leków, które naśladują progesteron, hamują jego działanie albo odtwarzają działanie jego metabolitu. W cyklach wspomaganego rozrodu stężenie progesteronu lub hCG w fazie lutealnej bywa niskie, dlatego fazę tę wspiera się progesteronem, hCG albo agonistą GnRH [41]. W przeglądzie Cochrane progesteron w porównaniu z placebo wiązał się z większą częstością żywych urodzeń lub trwających ciąż, przy bardzo niskiej jakości danych [41]. W HTZ u kobiet z zachowaną macicą progestagen łączy się z estrogenem przede wszystkim po to, aby chronić endometrium [4].

Mifepriston i octan uliprystalu należą do selektywnych modulatorów receptora progesteronowego (ang. selective progesterone receptor modulators, SPRM). Leki te wiążą się z receptorem PR i w większości tkanek hamują działanie progesteronu [42]. Stosuje się je do farmakologicznego przerwania ciąży i do antykoncepcji awaryjnej [42]. Mifepriston blokuje też receptor glikokortykoidowy i dzięki temu znalazł zastosowanie w leczeniu zespołu Cushinga [43, 55]. Dłuższe stosowanie octanu uliprystalu ograniczono po rzadkich, ale ciężkich przypadkach uszkodzenia wątroby [42].

Hamowanie receptora PR sprawdzono także w PMDD. W badaniu z randomizacją u 95 kobiet octan uliprystalu zmniejszył nasilenie objawów przedmiesiączkowych o 41%, wobec 22% w grupie placebo [44]. Wynik ten jest zgodny z hipotezą, że objawy wywołuje zmienny sygnał hormonalny fazy lutealnej. Breksanolon jest dożylną postacią allopregnanolonu. W dwóch badaniach III fazy z randomizacją zmniejszał on nasilenie umiarkowanej i ciężkiej depresji poporodowej silniej niż placebo [45].

Leki działające na szlak progesteronu różnią się punktem uchwytu i zastosowaniem.

Wyniki badań nad tymi lekami są zgodne z mechanizmami opisanymi dla hormonu, ponieważ zmiana sygnału przez receptor PR albo GABA-A zmienia przebieg ciąży i nastrój.

3.4. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

Wydzielanie progesteronu zależy od dostępności energii, ponieważ owulacja i czynność ciałka żółtego wymagają sprawnej osi podwzgórzowo-przysadkowej. U kobiet aktywnych fizycznie zaburzenia fazy lutealnej występują często i zwykle bez zmiany długości cyklu. W badaniu De Souza i współpracowników owulacyjnych było 50% cykli kobiet trenujących, wobec 95,8% cykli kobiet nieaktywnych [28]. Niewydolność fazy lutealnej dotyczyła 29,2% cykli w grupie trenującej [28].

Cykle te cechowało zmniejszone wydalanie metabolitów progesteronu oraz obniżone stężenia trójjodotyroniny, leptyny i insuliny [46]. Taki profil hormonalny odpowiada stanowi oszczędzania energii, podobnemu do obserwowanego u sportsmenek bez miesiączki, choć łagodniejszemu [46].

Nadmierna masa ciała również zmniejsza wydzielanie progesteronu. U kobiet z otyłością wydalanie metabolitu progesteronu z moczem jest mniejsze, niż wynikałoby z samego zahamowania gonadotropin [47]. Hipoteza zakłada, że otyłość bezpośrednio upośledza czynność ciałka żółtego. W modelu małp zielonych u samicy, której masa ciała wzrosła, obserwowano mniejsze wydzielanie progesteronu w środkowej fazie lutealnej i słabszą ekspresję genów steroidogenezy w ciałku żółtym, co autorzy przedstawili jako obserwację wstępną [47]. U ludzi brakuje badań interwencyjnych nad samym ciałkiem żółtym.

W analizie post hoc badania BAMBINI u kobiet z zespołem policystycznych jajników i otyłością każdy 1% utraty masy ciała wiązał się ze wzrostem szansy powrotu owulacji o 5,6% [48]. Czynniki behawioralne wpływają więc na progesteron pośrednio, przez owulację i czynność ciałka żółtego, a nie przez bezpośrednią zmianę syntezy hormonu.

3.5. Czynniki wpływające na stan i czynność

Czynniki wpływające na progesteron dzielą się na niemodyfikowalne i modyfikowalne. Do niemodyfikowalnych należą płeć, faza cyklu, ciąża i wiek. Wyznaczają one, czy w organizmie działa ciałko żółte albo łożysko, czyli dwa główne źródła hormonu. Po menopauzie owulacja ustaje i stężenie progesteronu pozostaje stale niskie.

Do czynników modyfikowalnych należą leki i stany hamujące owulację, ponieważ bez owulacji nie powstaje ciałko żółte. Masa ciała i bilans energetyczny działają tą samą drogą. Wpływ substancji stosowanych jako suplementy jest słabo udokumentowany. Pregnenolon jest bezpośrednim prekursorem progesteronu. W badaniu z randomizacją u mężczyzn doustny pregnenolon podnosił stężenie allopregnanolonu, a zmiany te wiązały się z aktywnością obwodów regulacji emocji w mózgu [49]. Badanie nie oceniało stężenia samego progesteronu ani nie obejmowało kobiet.

Pirydoksyna, czyli witamina B6, nie zmieniała stężenia hormonów, w tym progesteronu, w małym badaniu u kobiet z zespołem napięcia przedmiesiączkowego [50]. Znane czynniki modyfikowalne wpływają więc na progesteron przez owulację i ciałko żółte, a nie przez dostarczenie substratu do syntezy hormonu.

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Progesteron oznacza się w surowicy krwi przede wszystkim w celu potwierdzenia, że w danym cyklu doszło do owulacji. Badanie ma sens w środkowej fazie lutealnej, gdy działa ciałko żółte. W analizie profili hormonalnych w cyklu za właściwy termin uznano dzień 7. po szczycie objawu śluzu szyjkowego, czyli około tygodnia po owulacji [26]. Pobranie krwi przed owulacją albo tuż po niej daje wynik niski także w prawidłowym cyklu.

W analizie 260 cykli pojedynczy wynik progesteronu w surowicy wynoszący co najmniej 5 ng/ml potwierdzał owulację ze swoistością 98,4% i czułością 89,6% [25]. Laboratoria podają wynik w ng/ml albo w nmol/l. Próg 5 ng/ml odpowiada w przybliżeniu 16 nmol/l, a wartość 16,0 nmol/l przyjęto jako kryterium owulacji w badaniu BAMBINI [48]. Wynik poniżej progu nie przesądza o braku owulacji, jeśli pobranie wypadło za wcześnie albo w okresie niskiego stężenia między pulsami LH.

Na wynik wpływa leczenie hormonalne. W czasie przyjmowania progesteronu wynik obejmuje podany lek i nie odróżnia go od hormonu własnego. Dydrogesteron, progestyna stosowana we wsparciu fazy lutealnej, nie reaguje natomiast krzyżowo w oznaczeniach progesteronu, więc przy jego stosowaniu wynik pokazuje wyłącznie hormon wytwarzany przez organizm [9].

W moczu oznacza się PdG. Seria oznaczeń w kolejnych dniach cyklu pozwala ustalić owulację bez pobierania krwi, a automatyczne oznaczenia progesteronu w moczu osiągały podobną trafność [27]. Pomiar temperatury ciała po przebudzeniu rozpoznaje owulację tylko wstecznie, po wzroście temperatury [22]. Pojedynczy wynik progesteronu potwierdza owulację, ale nie mierzy wydolności ciałka żółtego. Dla niewydolności fazy lutealnej nie ma uzgodnionej metody rozpoznania, więc wynik progesteronu nie stanowi jej diagnozy [29].

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

Dane z dużych badań nad ryzykiem terapii hormonalnej dotyczą w większości progestyn, nie progesteronu. Badanie z randomizacją Women’s Health Initiative (WHI) oceniało połączenie skoniugowanych estrogenów końskich z octanem medroksyprogesteronu u 16 608 kobiet po menopauzie [51]. Zakończono je przedwcześnie po średnio 5,2 roku, między innymi z powodu przekroczenia granicy bezpieczeństwa dla inwazyjnego raka piersi [51]. Wyniku WHI nie przenosi się więc wprost na progesteron mikronizowany.

We francuskiej kohorcie E3N, obejmującej 80 377 kobiet, estrogen z progesteronem nie wiązał się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, przy ryzyku względnym 1,00 [52]. Estrogen z innymi progestagenami, poza dydrogesteronem, wiązał się z ryzykiem względnym 1,69 [52]. E3N jest badaniem obserwacyjnym, więc różnica może częściowo wynikać z cech kobiet wybierających dany preparat. Wnioski o szkodliwości progestagenów jako klasy nie mają jednak podstawy, ponieważ poszczególne związki różnią się profilem receptorowym i działaniem klinicznym [4].

Pojęcie „dominacji estrogenowej” funkcjonuje w dwóch znaczeniach. W piśmiennictwie naukowym opisuje stan tkanki, zwłaszcza endometrium w endometriozie, adenomiozie czy mięśniakach macicy, w którym sygnalizacja estrogenowa przeważa z powodu oporności na progesteron [39]. W obiegu popularnym oznacza rzekomy niedobór progesteronu wobec estrogenów, rozpoznawany na podstawie objawów albo pojedynczego stosunku stężeń we krwi. Takie rozpoznanie nie ma oparcia w pomiarze. Stężenie progesteronu w fazie lutealnej zmienia się w ciągu doby wielokrotnie, w rytmie pulsów LH [8].

Kremy z dzikim ignamem (Dioscorea villosa) bywają przedstawiane jako naturalne źródło progesteronu. Zawierają diosgeninę, saponinę steroidową, którą przemysł farmaceutyczny wykorzystuje jako surowiec do wytwarzania steroidów [53]. W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo u 23 kobiet po menopauzie krem z ekstraktem dzikiego ignamu nie zmienił stężenia progesteronu w surowicy ani w ślinie [54]. Nie różnił się też od placebo w łagodzeniu objawów menopauzy [54]. Obecność prekursora w surowcu roślinnym nie oznacza więc, że organizm przekształci go w hormon.

Interpretacja niskiego wyniku, skróconej fazy lutealnej czy nawracających objawów przedmiesiączkowych należy do lekarza, ponieważ te same zjawiska mają przyczyny niezwiązane z progesteronem.