Oksytocyna

Oksytocyna (OT) to organiczny związek chemiczny o budowie nonapeptydu, pełniący funkcję hormonu i neuroprzekaźnika. Występuje tylko u ssaków. Produkowana jest głównie przez podwzgórze. Receptory dla oksytocyny (OTR) występują zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i w tkankach obwodowych. Ich aktywacja prowadzi do uruchomienia szlaków sygnałowych zależnych od białek G. Oksytocyna ma szerokie działanie obwodowe i ośrodkowe. Wpływa na przebieg porodu i laktacji, warunkuje funkcjonowanie społeczne, odgrywa również rolę w homeostazie metabolicznej i w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Zaburzenia jej ilości i działania wpływają negatywnie na zdrowie somatyczne i psychiczne.

1. Historia odkrycia oksytocyny

Oksytocynę odkrył w 1906 roku brytyjski farmaceuta i fizjolog Henry Dale. Prowadził on badania nad ciężarnymi samicami kota. Zauważył on, że dożylna iniekcja ekstraktu z przysadki mózgowej wywołuje skurcze macicy. Dale nazwał wyizolowaną substancję oksytocyną. Nazwa ta pochodzi od greckich słów oznaczających „szybki poród”. [1,2] W 1911 roku naukowcy Isaac Ott oraz James Scott zidentyfikowali tę samą substancję prowadząc eksperymenty na gęsiach. Pięćdziesiąt lat później cząsteczka oksytocyny została zsyntetyzowana in vitro. Dokonał tego amerykański biochemik Vincent du Vigneaud. [3,4]

Przez wiele lat oksytocyna była uważana za czynnik warunkujący prawidłowy przebieg porodu i laktacji. Obecnie wiadomo, że związek ten pełni również inne ważne funkcje w organizmie, począwszy od regulacji czynności układu krążenia, przez percepcję bólu, po procesy kognitywne i zachowania behawioralne. [5]

2. Budowa i właściwości oksytocyny

Oksytocyna zbudowana jest z dziewięciu aminokwasów połączonych ze sobą mostkiem disiarczkowym. Sześć z nich układa się w charakterystyczny pierścień. Jego strukturę wzmacniają wiązania cysteinowe. Natomiast pozostałe trzy aminokwasy tworzą koniec aminowy. Jej masa cząsteczkowa wynosi 1007,2 g/mol. Okres półtrwania oksytocyny w mózgu jest trzykrotnie dłuższy niż jej okres półtrwania w tkankach obwodowych i wynosi około 19 minut. Okres półtrwania oksytocyny w osoczu krwi wynosi około 6 minut. [13,14]

3. Synteza i uwalnianie oksytocyny

Gen dla oksytocyny znajduje się na chromosomie 20. Produktem jego ekspresji jest prohormon, czyli pre-prooksytocyno-neurofizyna 1 (NP1). W wyniku rozpadu tej cząsteczki, pod wpływem enzymów endopeptydazy i karboksypeptydazy, powstają oksytocyna i neurofizyna. Synteza OT zachodzi głównie w neuronach jądra nadwzrokowego i przykomorowego podwzgórza. W mniejszej ilości hormon ten produkowany jest w jądrze przednim spojenia podwzgórza i w innych jądrach rozproszonych pomiędzy jądrami nadwzrokowymi i przykomorowymi. Następnie oksytocyna jest transportowana wzdłuż połączeń aksonalnych do tylnego płata przysadki, skąd wydzielana jest do krążenia wrotnego. Pod wpływem potencjału czynnościowego neuronów, oksytocyna jest wydzielana z ich zakończeń do krwi i drogą endokrynną transportowana jest do narządów obwodowych, na które oddziałuje. Część aksonów oksytocynoergicznych dociera też do pozapodwzgórzowych struktur mózgowia oraz do wyniosłości pośrodkowej i przedniej części przysadki. Pozwala to oksytocynie modulować wydzielanie klasycznych neurotransmiterów i regulować w ten sposób reakcje behawioralne. [6,8]

Synteza oksytocyny zachodzi również w jajnikach i w macicy. Hormon produkowany w tych narządach działa parakrynnie, a z komórek wydzielany jest pod wpływem różnych czynników, w tym wysokiego stężenia prostaglandyn, estrogenów i cytokin. Sekrecja oksytocyny zwiększa się w przebiegu porodu, laktacji i karmienia piersią oraz podczas stosunku płciowego. Jej poziom wzrasta również w przebiegu odwodnienia, krwotoków, zmian osmolarności osocza czy narażenia na bodźce stresowe. [6,7] Działanie hamujące na sekrecję oksytocyny ma natomiast progesteron i testosteron. [31] Oksytocyna jest szybko usuwana z osocza przez wątrobę i nerki. [14]

4. Receptory dla oksytocyny

Receptory dla oksytocyny to białka błonowe należące do rodziny receptorów zależnych od białek G i podrodziny receptorów wazopresyno-oksytocynowych. Zbudowane są z siedmiu domen transbłonowych w kształcie α-helis, dwóch pętli wewnątrzkomórkowych i trzech pętli zewnątrzkomórkowych. [6,10] Domeny wewnątrzkomórkowe i pętle OTR łączą się z podjednostkami α, β i γ białka G, które znajdują się na szczycie kaskady sygnałowej. Natomiast ligandy wiążą się z OTR w tzw. kieszeni białka. Indukuje to zmiany konformacyjne prowadzące do przebudowy białek G. [11]

Receptory dla oksytocyny występują w mózgu, głównie w ciele migdałowatym, w jądrze półleżącym, w jądrze grzbietowym nerwu błędnego i w hipokampie, a także w rdzeniu kręgowym. Zlokalizowano je także w trzustce, w nadnerczach, w jelitach oraz w adipocytach. [9] Receptory znajdujące się w ośrodkowym układzie nerwowym biorą udział w regulacji funkcji poznawczych oraz uczestniczą w tworzeniu zachowań społecznych i więzi. Natomiast receptory zlokalizowane w tkankach obwodowych są ściśle związane z porodem i laktacją. [10]

Od kilku lat trwają badania nad ukierunkowanym wykorzystaniem ligandów receptorów OTR w medycynie. Mają one bowiem potencjał terapeutyczny w leczeniu wielu schorzeń psychicznych i somatycznych. Celowana aktywacja receptorów OTR może zapobiegać rozwojowi objawów autyzmu, zespołu Aspergera, zaburzeń społecznych czy schizofrenii. Natomiast zastosowanie antagonistów OTR może pomóc w leczeniu męskich zaburzeń seksualnych, wspomagać terapię niepłodności i przeciwdziałać samoistnym przedwczesnym porodom. Do tej pory jedynymi klinicznie zatwierdzonymi metodami leczenia ukierunkowanymi na OTR są ligandy na bazie peptydów. Wykorzystuje się je w położnictwie. [10]

5. Wybrane funkcje oksytocyny

5.1. Indukcja porodu

Oksytocyna jest najsilniejszym naturalnym stymulatorem aktywności skurczowej macicy. W początkowym okresie ciąży jej ilość jest niewielka. Jej poziom zwiększa się stopniowo z każdym kolejnym trymestrem i osiąga najwyższą wartość tuż przed porodem. W tym samym czasie podwaja się liczba receptorów OTR. Związanie oksytocyny z receptorem aktywuje skurcze macicy. Oksytocyna zwiększa również sekrecję prostaglandyn. Odgrywają one istotną rolę w inicjowaniu skurczów porodowych i odpowiadają za rozszerzanie się szyjki macicy. Im więcej receptorów zajętych przez oksytocynę tym szybciej dochodzi do uwalniania prostaglandyn. Jednocześnie wzrost stężenia oksytocyny prowadzi do uwrażliwienia komórek na jej działanie, nawet tych posiadających na swojej powierzchni niewielkie ilości receptorów OTR. Komórki te łączą się ze sobą, tworząc tzw. połączenia szczelinowe. One również odgrywają ważną rolę w powstawaniu skurczów macicy. Poziom oksytocyny osiąga najwyższą wartość w końcowej fazie porodu, ułatwiając tym samym urodzenie dziecka. [12]

Po porodzie działanie receptorów OTR w macicy zostaje zahamowane. Dzieje się to w odpowiedzi na podwyższony poziom oksytocyny we krwi spowodowany rozpoczęciem laktacji. [12] Po urodzeniu noworodek ssie pierś matki, co stymuluje neurony podwzgórza do produkcji oksytocyny. Powoduje to skurcz komórek mio