Oksytocyna (OT) to organiczny związek chemiczny o budowie nonapeptydu, pełniący funkcję hormonu i neuroprzekaźnika. Występuje tylko u ssaków. Produkowana jest głównie przez podwzgórze. Receptory dla oksytocyny (OTR) występują zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i w tkankach obwodowych. Ich aktywacja prowadzi do uruchomienia szlaków sygnałowych zależnych od białek G. Oksytocyna ma szerokie działanie obwodowe i ośrodkowe. Wpływa na przebieg porodu i laktacji, warunkuje funkcjonowanie społeczne, odgrywa również rolę w homeostazie metabolicznej i w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Zaburzenia jej ilości i działania wpływają negatywnie na zdrowie somatyczne i psychiczne.
1. Historia odkrycia oksytocyny
Oksytocynę odkrył w 1906 roku brytyjski farmaceuta i fizjolog Henry Dale. Prowadził on badania nad ciężarnymi samicami kota. Zauważył on, że dożylna iniekcja ekstraktu z przysadki mózgowej wywołuje skurcze macicy. Dale nazwał wyizolowaną substancję oksytocyną. Nazwa ta pochodzi od greckich słów oznaczających „szybki poród”. [1,2] W 1911 roku naukowcy Isaac Ott oraz James Scott zidentyfikowali tę samą substancję prowadząc eksperymenty na gęsiach. Pięćdziesiąt lat później cząsteczka oksytocyny została zsyntetyzowana in vitro. Dokonał tego amerykański biochemik Vincent du Vigneaud. [3,4]
Przez wiele lat oksytocyna była uważana za czynnik warunkujący prawidłowy przebieg porodu i laktacji. Obecnie wiadomo, że związek ten pełni również inne ważne funkcje w organizmie, począwszy od regulacji czynności układu krążenia, przez percepcję bólu, po procesy kognitywne i zachowania behawioralne. [5]
2. Budowa i właściwości oksytocyny
Oksytocyna zbudowana jest z dziewięciu aminokwasów połączonych ze sobą mostkiem disiarczkowym. Sześć z nich układa się w charakterystyczny pierścień. Jego strukturę wzmacniają wiązania cysteinowe. Natomiast pozostałe trzy aminokwasy tworzą koniec aminowy. Jej masa cząsteczkowa wynosi 1007,2 g/mol. Okres półtrwania oksytocyny w mózgu jest trzykrotnie dłuższy niż jej okres półtrwania w tkankach obwodowych i wynosi około 19 minut. Okres półtrwania oksytocyny w osoczu krwi wynosi około 6 minut. [13,14]
3. Synteza i uwalnianie oksytocyny
Gen dla oksytocyny znajduje się na chromosomie 20. Produktem jego ekspresji jest prohormon, czyli pre-prooksytocyno-neurofizyna 1 (NP1). W wyniku rozpadu tej cząsteczki, pod wpływem enzymów endopeptydazy i karboksypeptydazy, powstają oksytocyna i neurofizyna. Synteza OT zachodzi głównie w neuronach jądra nadwzrokowego i przykomorowego podwzgórza. W mniejszej ilości hormon ten produkowany jest w jądrze przednim spojenia podwzgórza i w innych jądrach rozproszonych pomiędzy jądrami nadwzrokowymi i przykomorowymi. Następnie oksytocyna jest transportowana wzdłuż połączeń aksonalnych do tylnego płata przysadki, skąd wydzielana jest do krążenia wrotnego. Pod wpływem potencjału czynnościowego neuronów, oksytocyna jest wydzielana z ich zakończeń do krwi i drogą endokrynną transportowana jest do narządów obwodowych, na które oddziałuje. Część aksonów oksytocynoergicznych dociera też do pozapodwzgórzowych struktur mózgowia oraz do wyniosłości pośrodkowej i przedniej części przysadki. Pozwala to oksytocynie modulować wydzielanie klasycznych neurotransmiterów i regulować w ten sposób reakcje behawioralne. [6,8]
Synteza oksytocyny zachodzi również w jajnikach i w macicy. Hormon produkowany w tych narządach działa parakrynnie, a z komórek wydzielany jest pod wpływem różnych czynników, w tym wysokiego stężenia prostaglandyn, estrogenów i cytokin. Sekrecja oksytocyny zwiększa się w przebiegu porodu, laktacji i karmienia piersią oraz podczas stosunku płciowego. Jej poziom wzrasta również w przebiegu odwodnienia, krwotoków, zmian osmolarności osocza czy narażenia na bodźce stresowe. [6,7] Działanie hamujące na sekrecję oksytocyny ma natomiast progesteron i testosteron. [31] Oksytocyna jest szybko usuwana z osocza przez wątrobę i nerki. [14]
4. Receptory dla oksytocyny
Receptory dla oksytocyny to białka błonowe należące do rodziny receptorów zależnych od białek G i podrodziny receptorów wazopresyno-oksytocynowych. Zbudowane są z siedmiu domen transbłonowych w kształcie α-helis, dwóch pętli wewnątrzkomórkowych i trzech pętli zewnątrzkomórkowych. [6,10] Domeny wewnątrzkomórkowe i pętle OTR łączą się z podjednostkami α, β i γ białka G, które znajdują się na szczycie kaskady sygnałowej. Natomiast ligandy wiążą się z OTR w tzw. kieszeni białka. Indukuje to zmiany konformacyjne prowadzące do przebudowy białek G. [11]
Receptory dla oksytocyny występują w mózgu, głównie w ciele migdałowatym, w jądrze półleżącym, w jądrze grzbietowym nerwu błędnego i w hipokampie, a także w rdzeniu kręgowym. Zlokalizowano je także w trzustce, w nadnerczach, w jelitach oraz w adipocytach. [9] Receptory znajdujące się w ośrodkowym układzie nerwowym biorą udział w regulacji funkcji poznawczych oraz uczestniczą w tworzeniu zachowań społecznych i więzi. Natomiast receptory zlokalizowane w tkankach obwodowych są ściśle związane z porodem i laktacją. [10]
Od kilku lat trwają badania nad ukierunkowanym wykorzystaniem ligandów receptorów OTR w medycynie. Mają one bowiem potencjał terapeutyczny w leczeniu wielu schorzeń psychicznych i somatycznych. Celowana aktywacja receptorów OTR może zapobiegać rozwojowi objawów autyzmu, zespołu Aspergera, zaburzeń społecznych czy schizofrenii. Natomiast zastosowanie antagonistów OTR może pomóc w leczeniu męskich zaburzeń seksualnych, wspomagać terapię niepłodności i przeciwdziałać samoistnym przedwczesnym porodom. Do tej pory jedynymi klinicznie zatwierdzonymi metodami leczenia ukierunkowanymi na OTR są ligandy na bazie peptydów. Wykorzystuje się je w położnictwie. [10]
5. Wybrane funkcje oksytocyny
5.1. Indukcja porodu
Oksytocyna jest najsilniejszym naturalnym stymulatorem aktywności skurczowej macicy. W początkowym okresie ciąży jej ilość jest niewielka. Jej poziom zwiększa się stopniowo z każdym kolejnym trymestrem i osiąga najwyższą wartość tuż przed porodem. W tym samym czasie podwaja się liczba receptorów OTR. Związanie oksytocyny z receptorem aktywuje skurcze macicy. Oksytocyna zwiększa również sekrecję prostaglandyn. Odgrywają one istotną rolę w inicjowaniu skurczów porodowych i odpowiadają za rozszerzanie się szyjki macicy. Im więcej receptorów zajętych przez oksytocynę tym szybciej dochodzi do uwalniania prostaglandyn. Jednocześnie wzrost stężenia oksytocyny prowadzi do uwrażliwienia komórek na jej działanie, nawet tych posiadających na swojej powierzchni niewielkie ilości receptorów OTR. Komórki te łączą się ze sobą, tworząc tzw. połączenia szczelinowe. One również odgrywają ważną rolę w powstawaniu skurczów macicy. Poziom oksytocyny osiąga najwyższą wartość w końcowej fazie porodu, ułatwiając tym samym urodzenie dziecka. [12]
Po porodzie działanie receptorów OTR w macicy zostaje zahamowane. Dzieje się to w odpowiedzi na podwyższony poziom oksytocyny we krwi spowodowany rozpoczęciem laktacji. [12] Po urodzeniu noworodek ssie pierś matki, co stymuluje neurony podwzgórza do produkcji oksytocyny. Powoduje to skurcz komórek mioepitelialnych w gruczołach piersiowych i wydzielanie mleka. [14]
5.2. Zachowania społeczne
Oksytocyna odgrywa istotną rolę w powstawaniu i utrzymywaniu zachowań społecznych. Oddziałuje na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz na ciało migdałowate, które wysyła projekcje do pnia mózgu i ośrodków w podwzgórzu. W efekcie pomaga w tworzeniu więzi, poczucia bezpieczeństwa i odczuwania emocji. Ma także działanie przecilękowe i zmniejszające uczucie strachu. [9]
Wzrost poziomu oksytocyny prowadzi do tworzenia więzi. Związek ten wspomaga zarówno nawiązywanie bliskości między partnerami, jak i między matką a jej potomstwem. Z drugiej strony kontakty społeczne są czynnikiem warunkującym uwalnianie oksytocyny. W badaniach na zwierzętach wykazano, że wstrzyknięcie oksytocyny do mózgu prowadziło do tworzenia więzi partnerskich. Działanie to można było zahamować, stosując antagonistów receptora oksytocyny w jądrze półleżącym i w korze przedczołowej. [15,17]
Oksytocyna wpływa na zachowania rodzicielskie. W badaniach nad myszami podanie oksytocyny do komór mózgu redukowało częstość zabijania młodych osobników przez ciężarne samice oraz dojrzałe samice nie będące w ciąży. [24] Jednocześnie iniekcja antagonistów oksytocyny tłumiła zachowania rodzicielskie u gryzoni. [25] U ludzi obserwowano wzrost poziomu oksytocyny u matek często dotykających swoje niemowlęta [26]. U kobiet oglądających zdjęcia swoich bliskich zwiększała się aktywność struktur bogatych w oksytocynę (substancja czarna, gałka blada. [27] Natomiast ojcowie, którym podano donosowo oksytocynę, byli bardziej wyrozumiali dla swoich dzieci i chętniej bawili się z nimi. [28]
Oksytocyna wpływa również na inny aspekt zachowań społecznych – pamięć społeczną, czyli zdolność rozpoznawania i rozróżniania jednostek. Badania na szczurach wykazały, że podanie oksytocyny do ośrodkowego układu nerwowego wzmacnia pamięć społeczną u samców, natomiast stosowanie antagonistów tego receptora blokuje ją zarówno u samców, jak i samic. Wpływ oksytocyny na pamięć społeczną obejmuje liczne obszary mózgu, takie jak hipokamp brzuszny, ciało migdałowate, opuszka węchowa i przegroda boczna. W przypadku ludzi oksytocyna nasila zarówno zachowania prospołeczne, jak i poprawia poznanie społeczne. [15]
W 2010 roku zespół pod kierownictwem J. A. Bartz przeprowadził badania nad przywiązaniem. Naukowcy oceniali wpływ podawanej donosowo oksytocyny na charakter wspomnień z okresu dzieciństwa u mężczyzn. U osób z niskim poziomem lęku separacyjnego w dzieciństwie oksytocyna wzmacniała pozytywne wspomnienia związane z matką. Natomiast mężczyźni, którzy w okresie dorastania wykształcili lękowy styl przywiązania, po otrzymaniu oksytocyny przywoływali negatywne wspomnienia. Podkreśla to rolę oksytocyny w kodowaniu wspomnień społecznych. [18]
Geny kodujące receptory oksytocyny wpływają również na empatię. Poziom empatii zmienia się w zależności od rodzaju poliformizmu OTR. Najczęściej występującym polimorfizmem jest rs53576 cechujący się jedną z trzech par nukleotydów: AA, GG lub GA. Osoby z genotypem GG wykazują wyższy poziom empatii i ekstrawersji niż osoby o genotypie AA. Istnieją również różnice płciowe – kobiety z genotypem GG przejawiają większą empatię emocjonalną niż mężczyźni o tym samym genotypie. [16]
Niektóre badania wykazały związek między innymi polimorfizmami, jak rs2254298 i rs2268493, a różnymi formami empatii (emocjonalną i poznawczą). Badania na osobach narażonych na trudne doświadczenia w dzieciństwie pokazały, że interakcja między polimorfizmem rs2254298 a środowiskiem może wpływać na obniżony poziom empatii. W kontekście zaburzeń takich jak autyzm, depresja i stany lękowe, polimorfizmy OXTR (np. rs2254298) są powiązane z obniżonym poziomem empatii i trudnościami społecznymi. Szczególnie allel A rs2254298 predysponuje do deficytów poznawczych i emocjonalnych. [16]
5.3. Hamowanie układu współczulnego
Oksytocyna wpływa hamująco na układ współczulny, który jest odpowiedzialny za mobilizację organizmu. Ogranicza powstawanie lęku, agresji i strachu. Proces ten zachodzi przy udziale pnia mózgu, podwzgórza i ciała migdałowatego, odpowiedzialnego za rozpoznawanie i uruchamianie zachowań obronnych. Oksytocyna pobudza neurony okolicy zewnętrznej i bocznej jądra migdałowatego, nasilając sekrecję kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Blokuje to komórki okolicy przyśrodkowej jądra migdałowatego odpowiedzialne za wyzwalanie odpowiedzi lękowej. [20] Jednocześnie oksytocyna hamuje aktywność osi HPA. Wspomaga adaptację organizmu do zmieniających się warunków otoczenia i ułatwia radzenie sobie ze stresem. [14] U osób z wysokim poziomem agresji obserwuje się podwyższony poziom przeciwciał przeciwko oksytocynie. [23]
Podanie oksytocyny donosowo zmniejsza aktywność ciała migdałowatego i odczucie strachu wywołanego oglądaniem scen przemocy. [21] Wpływ ten zależy w dużym stopniu od płci. W testach oceny ekspresji twarzy u kobiet oksytocyna podwyższała, u mężczyzn zaś hamowała aktywność ciała migdałowatego. Efekt ten ma prawdopodobnie podłoże ewolucyjne, związane z preferowanymi przez kobiety zachowaniami ukierunkowanymi na unikanie zagrożeń i zwiększanie poczucia bezpieczeństwa. [22]
5.4. Udział w odczuwaniu stresu
Każdy czynnik stresogenny, niezależnie od swego charakteru, aktywuje oś HPA. W efekcie dochodzi do nasilonego uwalniania glikokortykosteroidów nadnerczowych (szczególnie kortyzolu) i katecholamin (adrenaliny i noradrenaliny). Jednocześnie zachodzą zmiany w aktywności ośrodkowych struktur dopaminergicznych układu motywacyjnego i ruchowego (motorycznego). Zwiększonemu uwalnianiu dopaminy towarzyszy nasilona sekrecja oksytocyny. [30]
W sytuacji stresu oksytocyna hamuje swoiste receptory w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Ogranicza także uwalnianie kortyzolu, który jest głównym mediatorem neuroendokrynnym reakcji stresowej. U samców szczurów w stresie spowodowanym nagłym wysiłkiem fizycznym dochodzi do zwiększenia aż o 200% uwalniania OT ze środkowej części ciała migdałowatego. [30] Mikroiniekcje oksytocyny do struktur mózgowych zmniejszają reakcje na bodźce stresowe. [9] Jednocześnie oksytocyna wykazuje działanie przeciwbólowe. Pełni bowiem funkcję agonisty receptora waniloidowego przejściowego potencjału typu 1 (TRPV1), odpowiedzialnego za odczuwanie bólu. Reguluje również odpowiedź receptorów dopaminowych D2. [14]
W 2011 roku R. Thompson zbadała wpływ polimorfizmu genu OXTR rs2254298 na funkcjonowanie społeczne dojrzewających dziewcząt poddanych silnemu stresowi. Stres związany był z występowaniem u ich matek nawracających zaburzeń depresyjnych. Dziewczęta z genotypem GA prezentowały wyższy poziom lęku, zaburzeń nastroju i problemów społecznych niż dziewczęta o genotypie GG. [19]
5.5. Współdziałanie z układem dopaminergicznym
Oksytocyna wchodzi w interakcje z układem dopaminergicznym w układzie limbicznym. Receptory OTR łączą się z receptorami dopaminergicznymi D2 tworząc heterodimer D2-OTR. Po połączeniu się oba receptory wzajemnie na siebie oddziałują. Na przykład aktywacja OTR zwiększa wrażliwość receptorów D2 na obecność agonistów dopaminy. Może to mieć duże znaczenie w warunkach niedoboru dopaminy w prążkowiu. Jednoczesne hamowanie receptorów D2 i OTR wywołuje zaś silniejsze blokowanie sekrecji glutaminianu, niż wstrzymywanie działania każdego receptora osobno. Najwięcej heterodimerów D2-OTR występuje w astrocytach prążkowia. Ich główną funkcją jest kontrola działania synapsy glutaminergicznej poprzez modulację uwalniania glutaminianu. Interakcje między oksytocyną i dopaminą w mózgu odgrywają istotną rolę w zachowaniach społeczno-afiliacyjnych i w powiązanych z nimi zaburzeniach. [32]
Jedną z chorób, w przebiegu której dochodzi do zaburzeń funkcjonowania neuronów dopaminergicznych jest choroba Parkinsona. Jest to złożone, przewlekłe zaburzenie neuropsychiatryczne, w którym pojawia się dysfunkcja układu dopaminergicznego. Oksytocyna, poprzez działanie ułatwiające aktywację receptora D2 na powierzchni astrocytów, może pomóc utrzymać funkcję neuronów dopaminergicznych we wczesnej fazie choroby, opóźnić wystąpienie objawów związanych z wadliwą aktywacją receptora dopaminy i pozwolić na dłuższe przyjmowanie niskich dawek leków. Zauważa się potencjalną kliniczną przydatność oksytocyny jako terapii wspomagającej u pacjentów z chorobą Parkinsona. Mogłaby się ona opierać na łagodzeniu skutków ubocznych farmakoterapii, takich jak uszkodzenia układu dopaminergicznego i zaburzenia impulsywności, zwłaszcza u osób wykazujących skłonności do uzależnień. [32]
W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podawanie oksytocyny może mieć neuroprotekcyjne działanie na neurony dopaminergiczne. Związane jest to z jej przeciwzapalnymi, antyoksydacyjnymi i przeciwapoptotycznymi właściwościami. W badaniach na zwierzętach z objawami uszkodzenia układu dopaminergicznego suplementacja OT poprawiała funkcje motoryczne i hamowała lęk. Natomiast w przypadku ludzi zmagających się z chorobą Parkinsona donosowe podawanie oksytocyny przekłada się na poprawę ogólnej sprawności psychoruchowej. Konieczne są dalsze badania nad możliwością wykorzystania OT w terapii schorzeń związanych z zaburzeniami układu dopaminergicznego. [32]
5.6. Zachowania seksualne
Oksytocyna odgrywa istotną rolę w pośredniczeniu w zachowaniach seksualnych zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Działa poprzez aktywację szlaków dopaminergicznych w układach mezolimbicznym i mezokortykalnym, co prowadzi do pobudzenia seksualnego, stymulacji układu limbicznego oraz do pozytywnego wzmocnienia seksualnego i emocjonalnego. Oksytocyna może również wzmacniać organizm i uczestniczyć w kontroli wytrysku u mężczyzn. W wyniku polimorfizmu receptora oksytocyny, imprintingu hormonalnego oraz modyfikacji epigenetycznych, oksytocyna może mieć zróżnicowany wpływ na zachowania społeczne i seksualne u ludzi. [14,33]
U samców myszy receptory oksytocyny umiejscowione na neuronach podwzgórza, pośredniczą w zachowaniach seksualnych, umożliwiając ejakulację. Podawanie oksytocyny skraca również czas do wytrysku u królików i szczurów. Wpływ ligandów receptora oksytocyny na reakcje ejakulacyjne może być związany z jednoczesną modulacją neurotransmisji dopaminy i serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. [14,33]
5.7. Funkcjonowanie układu pokarmowego
Oksytocyna może oddziaływać na przewód pokarmowy dzięki obecności osi jelita-mózg. Oś jelita-mózg to system komunikacji pomiędzy układem pokarmowym i układem nerwowym. Za interakcję obu układów odpowiedzialne są neurohormony, bakterie jelitowe i komórki układu odpornościowego. Oksytocyna lokalizuje się głównie w części grzbietowej nerwu błędnego i w splocie mięśniowym jelita grubego. Jest także syntetyzowana przez komórki nabłonka jelitowego. Tym samym oddziałuje na układ pokarmowy zarówno z poziomu ośrodkowego układu nerwowego, jak i z lokalnych neuronów. Oksytocyna reguluje motorykę jelit i wydzielanie enzymów trawiennych, a także odpowiada za zachowanie szczelności błony śluzowej. Ma również działanie przeciwbólowe i ochronne, hamuje bowiem reakcje zapalne. [34]
W przypadku noworodków oksytocyna zawarta w mleku matki bierze udział w dojrzewaniu narządów układu pokarmowego, m.in. żołądka i jelit. Sygnalizacja OTR przyczynia się do rozwoju układu trawiennego poprzez modulację migracji nowo powstałych enterocytów i programowania ich funkcji w jelicie noworodka. Odpowiednia ekspresja OTR na komórkach nabłonkowych we wczesnym okresie życia warunkuje prawidłowe działanie dojrzałego układu pokarmowego. Natomiast u dorosłego człowieka oksytocyna kontroluje procesy odnowy nabłonka jelitowego. Ma także działanie prokinetyczne, co oznacza, że poprzez złożone mechanizmy neurohormonalne pobudza skurcze mięśniówki przewodu pokarmowego. Stymuluje perystaltykę przełyku, zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku, przyspiesza opróżnianie żołądka i skraca czas pasażu jelitowego. [34,35]
W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że oksytocyna ma potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób przewodu pokarmowego. W ostatnich latach zwraca się szczególną uwagę na udział sygnalizacji oksytocynergicznej w prawidłowym funkcjonowaniu osi jelita-mózg. Z jednej strony podawanie oksytocyny powoduje zmiany składu mikrobiomu, z drugiej – zaburzenia mikroflory jelitowej wpływają na wydzielanie OT i działanie OTR. Drobnoustroje zamieszkujące jelita komunikują się i wpływają na krążenie oksytocyny za pośrednictwem nerwu błędnego. Interakcje między OT a mikrobiomem jelitowym dają możliwość wykorzystania mikrobioty do naturalnego zwiększenia endogennych poziomów oksytocyny. Umożliwiłoby to skuteczniejsze leczenie schorzeń takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit czy zespół jelita drażliwego (IBS). [34]
5.8. Zachowania żywieniowe
Oksytocyna jest uwalniana do obszarów mózgu zaangażowanych w metabolizm energetyczny. Należą do nich jądro brzuszno-przyśrodkowe, jądro łukowate, pole brzuszne nakrywki, jądro półleżące, jądro pasma samotnego czy rdzeń kręgowy. W badaniach na zwierzętach wykazano, że nieprawidłowe działanie receptorów dla oksytocyny prowadzi do otyłości i zaburzenia homeostazy glukozy. Natomiast podanie dużych dawek oksytocyny, centralnie lub obwodowo, powoduje długotrwałą utratę masy ciała poprzez ograniczenie spożycia pokarmu, zwiększenie lub utrzymanie wydatku energetycznego i promowanie lipolizy. Dodatkowo iniekcja oksytocyny poprawiała homeostazę glukozy u gryzoni z otyłością lub z cukrzycą dietozależną. Otyłe gryzonie były bardziej wrażliwe na leczenie OT niż szczupłe osobniki. [36]
W przypadku ludzi zwiększona sekrecja oksytocyny zmniejsza spożycie kalorii, szczególnie tych pochodzących z węglowodanów. Spożycie posiłku powoduje uwalnianie hormonów, takich jak leptyna, cholecystokinina i inkretyny żołądkowo-jelitowe, co stymuluje uwalnianie oksytocyny. Jest to sygnał dla organizmu o tym, że można przestać jeść. Jednocześnie sekrecja oksytocyny wpływa na wydzielanie białek anoreksynogennych, m.in. glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Ponadto hormon ten pobudza lipolizę, przez co wpływa na zmniejszenie tkanki tłuszczowej trzewnej i hamuje wzrost trójglicerydów. Zapobiega w ten sposób powikłaniom metabolicznym i sercowo-naczyniowym. Podanie OT wpływa także na funkcjonowanie żołądka poprzez aktywację włókien eferentnych nerwu błędnego. W efekcie żołądek opróżnia się wolniej i szybciej pojawia się uczucie sytości. W związku z tym od kilku lat trwają badania nad wykorzystaniem oksytocyny w leczeniu otyłości. [14,36,40]
Receptory OTR umiejscowione są na błonie neuronów boczno-podstawnych i centralnych ciała migdałowatego. Projekcje oksytocynoergiczne wysyłane są również z neuronów jąder przykomorowych do ciała migdałowatego. Interakcje te odgrywają istotną rolę w regulacji zachowań żywieniowych. Wpływają na ilość przyjmowanego pokarmu, uczucie sytości i preferencje smakowe. [40] W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podanie OT do części boczno-podstawnej ciała migdałowatego skutecznie hamuje spożycie roztworu sacharyny u szczurów. Jednocześnie podanie antagonisty OTR dawało odwrotny efekt. [41] W warunkach eksperymentalnych oceniano także rolę oksytocyny w procesie nabywania i odzyskiwania warunkowej awersji smakowej u myszy, które przeszły ostre zapalenie żołądka. Stwierdzono, że OT przyczynia się znacząco do powodowania awersji smakowej. Z kolei substancje będące antagonistami oksytocyny częściowo ją łagodziły. [42]
W przypadku ludzi badanie za pomocą czynnościowego rezonansu magnetycznego mózgu wykazało, że donosowe podanie OT u mężczyzn otyłych osłabiało wyładowania brzusznej części nakrywki w obszarach motywacji żywieniowej. Ochotnikom pokazywano zdjęcia wysokokalorycznych potraw. W odpowiedzi zmniejszała się aktywność regionów związanych z motywacją do jedzenia, takich jak wyspa, kora somatosensoryczna jamy ustnej i ciało migdałowate. Wyniki sugerują, że u pacjentów z otyłością oksytocyna może wywierać działanie anorektyczne poprzez tłumienie pragnienia jedzenia [43] Oksytocyna zmniejsza spożycie przekąsek u kobiet po ostrym stresie, hamuje bowiem uwalnianie ACTH. Donosowe podanie oksytocyny zmniejszało spożycie słodkich i tłustych produktów w tej grupie pacjentek w porównaniu z grupą placebo. Odkrycie to ma ważne implikacje dla regulacji apetytu. Może wpłynąć na sposób leczenia osób otyłych i osób z zaburzeniami odżywiania. [44] Jednocześnie terapia oksytocyną wśród osób zmagających się z jadłowstrętem psychicznym może paradoksalnie stymulować apetyt, prawdopodobnie poprzez obniżanie uczucia lęku, co zwykle komplikuje leczenie tych pacjentów. Konieczne są dalsze badania w tym zakresie. [40]
6. Rola oksytocyny w patofizjologii wybranych chorób
6.1. Nowotwór piersi
Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem u kobiet i stanowi jedną czwartą wszystkich nowych przypadków raka u kobiet na całym świecie. Komórki gruczołu sutkowego przechodzą ściśle regulowane zmiany wzrostu, różnicowania, migracji i apoptozy, a dysregulacja tych procesów może przyczyniać się do powstawania nowotworów. Ryzyko raka piersi jest uwarunkowane wieloma czynnikami, w tym historią schorzeń układu rozrodczego i ekspozycją na hormony w ciągu całego życia. Oksytocyna może być produkowana i uwalniana przez komórki mioepitelialne i nabłonkowe piersi zmienionej nowotworowo. Tworzy ona lokalne pętle auto- i parakrynne, które wpływają na wzrost komórek i ich różnicowanie. Również nadmierna ekspresja OTR może wywołać nieprawidłowy rozwój gruczołu sutkowego. Receptory oksytocyny biorą udział w szlakach zależnych od białek G, takich jak szlak Gαq/11. Odpowiada on za aktywację fosfolipazy C, prowadząc do napływu jonów wapnia i aktywacji kinaz białkowych. W efekcie dochodzi do dysfunkcji komórek mioepitelialnych. Innym kluczowym szlakiem jest sygnalizacja poprzez białko Gαi, które może być odpowiedzialne za działanie antyproliferacyjne oksytocyny w niektórych liniach komórkowych. [11]
Oksytocyna wchodzi także w interakcje z receptorami estrogenowymi (ER), których dysfunkcje występują w około 75% wszystkich przypadków raka piersi. Receptory estrogenowe dzielą się na dwa podtypy: ERα i ERβ. W komórkach nabłonkowych raka piersi ERα i ERβ nasilają działanie mitogenne estradiolu. Ten z kolei zwiększa aktywność OTR. Podwyższoną ekspresję mRNA receptorów oksytocyny obserwuje się w liniach komórkowych ludzkiego raka piersi, które były narażone na działanie estradiolu. Korelacja między OTR i ER oraz jej znaczenie wymagają większej ilości badań, jednak terapia ukierunkowana na zmniejszenie aktywności OTR może wykazywać synergistyczne efekty z terapią ukierunkowaną na obniżanie ekspresji ER. Może przyczynić się do walki z lekoopornym rakiem piersi o podłożu estrogenozależnym. [11]
6.2. Przedwczesny poród
Porodem przedwczesnym nazywa się ukończenie ciąży przed upływem 37 tygodnia. Do objawów zbliżającego się rozwiązania należą spadek stężenia krążącego progesteronu, obniżenie się temperatury ciała, zahamowanie apetytu, zaniepokojenie i potrzeba społecznego wsparcia. W ciążach zagrożonych przedwczesnym porodem często zaburzona jest równowaga między kurczliwością i relaksacją mięśniówki macicy. Spadek progesteronu powoduje zanik bloku progesteronowego wobec macicy, której mięśnie odzyskują wrażliwość na oksytocynę. W procesie tym uczestniczą jony wapnia, które przemieszczają się do wnętrza miocytów i łączą się z kalmoduliną, uruchamiając reakcje enzymatyczne niezbędne dla skurczu mięśniówki macicy. Receptory oksytocynowe znajdują się w komórkach błony śluzowej macicy oraz perycytach kapilarnych. Ich lokalizacja w sąsiedztwie receptorów progesteronowych sugeruje zaangażowanie tych pierwszych w kaskadę sygnalizacyjną prowadzącą do przedporodowego uwalniania prostaglandyn z części płodowej łożyska. Nasilenie skurczów powoduje także spadek wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), który w warunkach fizjologicznych sprzyja relaksacji mięśni macicy. [45]
6.3. Depresja
Poziom oksytocyny jest istotnie niższy w grupie chorych z objawami zaburzeń depresyjnych niż u osób zdrowych. Niektóre polimorfizmy genu OTR (rs11131149, rs2243370, rs2243369, rs13316193, rs2254298, rs2268493, rs2268491) predysponują do rozwoju osobowości depresyjnej, cechującej się uogólnionym wzorcem negatywnego myślenia i zachowania. Natomiast poliformizm rs53576 warunkuje sposób radzenia sobie z trudnościami. Obecność genotypu GA lub AA determinuje wykorzystywanie strategii radzenia sobie skoncentrowanych na emocjach zamiast na zadaniach, co przy braku wspierającego środowiska może zwiększać ryzyko powstawania depresji. Ponadto w chorobie tej występuje niski osoczowy poziom przeciwciał przeciwko oksytocynie, głównie klasy IgG. Spadek całkowitej ilości IgG koreluje z natężeniem objawów depresji. Proces ten wpływa także na inne neuropeptydy biorące udział w regulacji zachowania oraz działania osi HPA. Do spadku ilości endogennej oksytocyny może dojść również w przebiegu emocjonalnej traumy. Jednocześnie wzrost poziomu oksytocyny zmniejsza stany lękowe i obniża poziom kortyzolu, co determinuje jej działanie przeciwdepresyjne. [29,39]
6.4. Schizofrenia
Oksytocyna uczestniczy w patogenezie schizofrenii. Jest to przewlekła choroba należąca do zaburzeń psychotycznych. Polega na nieadekwatnym postrzeganiu, odbiorze i ocenie świata zewnętrznego. U kobiet ze schizofrenią poziom oksytocyny w surowicy krwi obniża się wprost proporcjonalnie do natężenia choroby. Wzrost stężenia tego hormonu wiąże się zaś z lepszym funkcjonowaniem społecznym. Spowodowane jest to hamowaniem transmisji dopaminergicznej w układzie mezolimbicznym. Leki przeciwpsychotyczne podnoszą poziom oksytocyny zarówno w centralnym, jak i obwodowym układzie nerwowym. [29]
W latach 70. XX wieku przeprowadzono badania, w których pacjentom ze schizofrenią, oprócz standardowej terapii neuroleptycznej, podawano donosowo oksytocyny. U pacjentów tych poprawie uległy wyniki w zakresie pamięci werbalnej i zachowań społecznych niż w grupie chorych leczonych tylko neuroleptykami. Potwierdziło to przeciwpsychotyczne działanie oksytocyny. [29]
6.5. Zaburzenia ze spektrum autyzmu
Oksytocyna odgrywa kluczową rolę w patogenezie zaburzeń rozwojowych, takich jak zaburzenia ze spektrum autyzmu, poprzez wpływ na kształtowanie zachowań społecznych. U dzieci z autyzmem poziom oksytocyny w surowicy przed okresem dojrzewania był niższy niż u rówieśników z grupy kontrolnej, a wraz z dojrzewaniem poziom oksytocyny w grupie kontrolnej wzrastał, czego nie zaobserwowano u dzieci z autyzmem. Te wyniki skłoniły badaczy do prób terapii oksytocyną (podawaną donosowo lub dożylnie) w celu złagodzenia objawów autyzmu. W niektórych badaniach odnotowano poprawę zachowań i funkcjonowania pacjentów, a skutki uboczne, takie jak bezsenność, lęk, obniżenie nastroju czy bóle głowy, były łagodne i porównywalne do grupy otrzymującej placebo. Istnieją także dowody na związek oksytocyny z zespołem nadpobudliwości ruchowej (ADHD) oraz zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi, które często współwystępują z autyzmem. [29]
6.6. Bulimia
Bulimia to zaburzenie odżywiania charakteryzujące się napadami objadania się, po których występują zachowania kompensacyjne (np w postaci wymiotów czy biegunek). Wiąże się z przyjmowaniem dużych ilości pokarmu w niekontrolowany sposób i niezależnie od uczucia głodu. Powoduje duże cierpienie psychiczne i ciężkie powikłania somatyczne. [37]
Jednym z czynników ryzyka rozwoju bulimii są dysfunkcje układu oksytocynergicznego. Predyspozycje do objadania się i zachowań przeczyszczających mają głównie kobiety z wariantem GG polimorfizmu genu OTR rs53576 i z wariantem AG/GA polimorfizmu genu OTR rs2254298. Spośród nich najbardziej narażone na zachorowanie na bulimię są kobiety, które w dzieciństwie były niedostatecznie zaopiekowane przez matkę. [38]