Stan zapalny to fizjologiczna reakcja organizmu na zaburzenie jego homeostazy. Obecność stanu zapalnego jest kluczowa dla obrony ustroju przed infekcjami i uszkodzeniami tkanek. Wyróżnia się trzy rodzaje stanu zapalnego: ostry, podostry i przewlekły. Objawy mogą być miejscowe lub uogólnione. Nadmierny i długotrwały stan zapalny może prowadzić do powikłań, m.in. nowotworów i chorób autoimmunologicznych. Głównymi markerami stanu zapalnego są prokalcytonina, białko C-reaktywne (ang. C-reactive protein, CRP), czynnik martwicy nowotworu alfa (ang. tumor necrosis factor, TNF-alfa) i kalprotektyna. Występowanie stanu zapalnego u ludzi potencjalnie zdrowych, u których nie rozpoznano choroby przewlekłej, może sugerować, że jest on przyczyną chorób pojawiających się wraz z wiekiem. Ze względu jednak na istniejące rozbieżności oraz brak jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy stan zapalny stanowi przyczynę lub raczej skutek występujących zaburzeń, nadal trwają intensywne badania dążące do wyjaśnienia tego zjawiska.
1. Rodzaje stanu zapalnego
1.1. Ostry stan zapalny
Ostry stan zapalny (łac. inflamatio acuta) jest nagłą formą ochrony organizmu przed zagrożeniami i pozwala na szybkie usunięcie patogenu z ustroju. Trwa kilka dni. Zazwyczaj spowodowany jest reakcją organizmu na nagłe zakażenie (wirusowe, bakteryjne czy grzybicze) bądź uszkodzenie tkanek (przerwanie ciągłości skóry czy oparzenie). Może również powstawać na skutek ugryzień owadów czy alergii na pyłki. Charakterystycznymi objawami ostrego stanu zapalnego są zaczerwienienie, obrzęk, wysypka, gorączka lub ból w miejscu objętym zapaleniem. Mogą pojawiać się również wysięki bogate w granulocyty. Symptomy pojawiają się natychmiast lub w ciągu kilku godzin. Redukcja objawów zwykle obejmuje stosowanie leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych, antybiotyków, a także gorących lub zimnych okładów. W przypadku ostrych stanów zapalnych tkanek miękkich stosuje się różnego rodzaju elementy rehabilitacyjne, m.in. terapię przeciwobrzękową. Ostry stan zapalny zwykle ustępuje po kilku dniach, a czas jego trwania zależy od rodzaju i siły czynnika wywołującego zapalenie. [3,5]
1.2. Podostry stan zapalny
Podostry stan zapalny (łac. inflamatio subacuta) trwa od kilku tygodni do kilku miesięcy, po czym symptomy stopniowo znikają. Może towarzyszyć mu wysięk oraz proces regeneracji i odbudowywania tkanek. Często dotyczy gruczołów i narządów wcześniej objętych ostrym stanem zapalnym. Narządami najbardziej narażonymi na występowanie podostrego stanu zapalnego są jelita i tarczyca. Nieleczony podostry stan zapalny może przejść w postać przewlekłą. [3,5]
1.3. Przewlekły stan zapalny
Przewlekły stan zapalny (łac. inflamatio chronica) trwa od kilku miesięcy do kilku lat. Może przebiegać bez objawów lub skąpoobjawowo, a niezdiagnozowany i nieleczony prowadzi do dużego spustoszenia w organizmie. W nacieku zapalnym przeważają komórki jednojądrzaste. Przewlekły stan zapalny często przebiega z proliferacją naczyń, włóknieniem i martwicą. Stan ten wywołany jest kilkukrotnym zwiększeniem stężenia krążących w krwiobiegu cytokin prozapalnych, markerów stanu zapalnego oraz białek ostrej fazy. Przewlekły stan zapalny może prowadzić do uszkodzenia narządów i do niewydolności układu immunologicznego. Często jest związany z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak choroba Hashimoto, łuszczyca czy choroby zapalne jelit. Przewlekły stan zapalny stanowi dodatkowy czynnik zwiększający ryzyko zachorowalności na inne choroby oraz umieralności. Towarzyszy licznym chorobom związanym z wiekiem, np. chorobom układu krążenia, otyłości, cukrzycy, demencji, chorobom zwyrodnieniowym stawów, osteoporozie, miażdżycy, a także nowotworom. Do głównych objawów przewlekłego stanu zapalnego należą ciągłe zmęczenie, bóle głowy, stany depresyjne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle stawów, problemy ze snem, problemy z koncentracją i powiększenie węzłów chłonnych. [4,5]
2. Podział zapaleń
2.1. Podział patomorfologiczny
Podział patomorfologiczny zapaleń obejmuje:
- zapalenia uszkadzające
- zapalenia wytwórcze
- zapalenia wysiękowe, w skład których wchodzą:
- zapalenia krwotoczne
- zapalenia nieżytowe
- zapalenia ropne
- zapalenia rzekomobłoniaste
- zapalenia surowicze
- zapalenia włóknikowe
- zapalenia wrzodziejące
- zapalenia zgorzelinowe [5]
2.2. Odczyn zapalny
Odczyn zapalny jest swoistą, ukierunkowaną i wzmożoną odpowiedzią biochemiczną, hematologiczną i immunologiczną organizmu. Może występować na poziomie lokalnym lub ogólnoustrojowym. Intensywność odczynu zapalnego toczącego się w strukturze tkankowej lub narządowej jest zależna od sprawności mechanizmów odpornościowych organizmu. Siła działania czynników wywołujących odczyn zapalny jest zazwyczaj umiarkowana. Jeśli wzrasta to staje się czynnikiem nocyceptywnym, wywołującym natychmiastową destrukcję struktur komórkowych. Uniemożliwia tym samym ochronne działanie zapalenia. [6]
2.3. Reakcja zapalna
Reakcja zapalna stanowi odpowiedź narządów lub tkanek organizmu na wiele czynników uszkadzających. Rodzaj i siła reakcji zapalnej są determinowane przez charakter czynnika uszkadzającego. Nie bez znaczenia pozostaje także stan zdrowia organizmu, przede wszystkim wytrzymałość tkankowa. Rodzaj i siła reakcji zapalnej zależą również od siły działania czynnika drażniącego oraz od czasu jego oddziaływania na tkankę (odczyn ostry lub przewlekły). [6]
3. Charakterystyka procesu zapalnego
Czynniki wywołujące zapalenie mogą być egzogenne lub endogenne. Ze względu na rodzaj czynnika indukującego odczyn zapalny wyróżnia się mechanizmy natury:
- fizycznej (uszkodzenia mechaniczne, promieniowanie jonizujące, działanie pola magnetycznego i fale ultradźwiękowe)
- chemicznej (terpentyna, karagenina, kwasy, zasady)
- biologicznej (bakterie, wirusy, grzyby, pierwotniaki, egzotoksyny, endotoksyny) [6]
3.1. Mechanizmy stanu zapalnego
Pierwszym mechanizmem odpowiedzi na stan zapalny są reakcja naczyniowy i reakcja komórkowa. W momencie uszkodzenia tkanki lub dostania się patogenów do organizmu uwalniane są substancje chemiczne, takie jak histamina, serotonina, prostaglandyny i cytokiny, które inicjują reakcję naczyniową. Dochodzi do aktywacji receptorów H1 śródbłonka i rozszerzenia naczyń krwionośnych, co zwiększa przepuszczalność ich ścian, umożliwiając komórkom układu immunologicznego dostęp do uszkodzonego obszaru. Czasem dochodzi do skurczu naczyń w następstwie nerwowo-odruchowej reakcji bólowej. [6]
W pierwszym okresie powstawania odczynu zapalnego następuje ostry wyrzut amin katecholowych, w tym adrenaliny i noradrenaliny z nadnerczy. Ma to na celu zmniejszenie krwawienia oraz zapobiega rozprzestrzenianiu się w organizmie szybko powstających produktów uszkodzenia tkanek. Dochodzi do reakcji narządowej oraz nerwowo-humoralnej, przejawiającej się wzrostem stężenia amin katecholowych i glikokortykoidów z nadnerczy. Pojawia się lokalny spadek oporu naczyniowego, zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych i obrzęk. Z ziarnistości makrofagów zostaje uwolniona histamina. W efekcie dochodzi do obniżenia ciśnienia tętniczego i podwyższenia stężenia fibrynogenu. W miejscu odczynu pojawia się obrzęk, niedotlenienie i przyleganie płytek krwi. Dochodzi do zmian w składzie osocza. Krew staje się gęsta, a jej lepkość wzrasta. Prowadzi to do rulonizacji erytrocytów, ich hemolizy oraz do zmiany przepływu jonów. W surowicy wzrasta stężenie enzymów proteolitycznych pochodzących z uszkodzonych komórek. [6]
Reakcja komórkowa polega zaś na aktywacji komórek układu odpornościowego, m.in. neutrofili, makrofagów i limfocytów. Neutrofile są pierwszymi komórkami, które migrują do obszaru zapalenia, zwabione przez substancje chemiczne uwalniane podczas odpowiedzi naczyniowej. Uwalniają enzymy proteolityczne, które pomagają w usuwaniu martwych komórek. Makrofagi przybywają później i pełnią kluczową rolę w usuwaniu uszkodzonych komórek i obcych cząsteczek. Limfocyty są zaś zaangażowane w reakcje immunologiczne, regulujące proces zapalny. Nadmierna aktywacja komórek odpornościowych może prowadzić do uszkodzenia zdrowych tkanek. [6]
Z kolei uszkodzenie tkanek i narządów wiąże się z większym narażeniem na oddziaływanie antygenów, co nasila działanie makrofagów na komórki. Zachwianie równowagi między czynnikami zapalnymi i przeciwzapalnymi skutkuje przewlekłym stanem zapalnym wywołanym kilkukrotnym zwiększeniem stężenia krążących w krwiobiegu cytokin prozapalnych, a także białek ostrej fazy. Oprócz obserwowanego w tkankach zwiększenia stężenia cytokin następuje również zwiększenie stężenia pozostałych markerów stanu zapalnego. Dodatkowo w biochemii zauważa się znaczny wzrost protrombiny oraz fibrynogenu. [6]
3.1. Migracja limfocytów do miejsca zapalenia
Podczas stanu zapalnego dochodzi do migracji limfocytów do węzłów chłonnych przy udziale specjalnych białek. Białka te są wytwarzane ciagle, nie tylko podczas aktywacji cytokin prozapalnych. Dodatkowo śródbłonek wyściełający naczynia prowadzące do węzła chłonnego zawiera na swej powierzchni selektyny, chemokiny i integryny, które pozwalają na selekcję limfocytów. Dzięki tym procesom limfocyty nie krążą bezładnie po całym organizmie, a znajdują się w bliskiej odległości węzłów chłonnych. Mogą także szybko wchodzić w interakcję z komórkami odpowiedzialnymi za prezentację antygenu. Po aktywacji w węźle chłonnym limfocyty posiadają na swojej powierzchni receptory dla selektyn, chemokin i integryn, które umożliwiają im wejście do tkanki. Tak zaktywowane limfocyty migrują do miejsc objętych stanem zapalnym. Kiedy nie odnajdą patogenu, wracają do łożyska naczyniowego lub ulegają apoptozie. [1,2]
4. Rola wybranych markerów stanu zapalnego
4.1. Selektyny
Selektyny to rodzaj białek biorących udział w reakcji zapalnej. Umieszczone są na powierzchni leukocytów oraz aktywowanych komórek śródbłonka. W skład rodziny selektyn należą trzy białka o zbliżonej budowie lecz o zróżnicowanej ekspresji: leukocytarne (selektyna L), endotelialne, zwane także białkami śródbłonkowymi., (selektyna P) i płytkowe (selektyna E). Pośredniczą one w transporcie neutrofili, monocytów i limfocytów wzdłuż ściany naczyń. [7,8]
Zasadniczą funkcją selektyn jest przyłączanie leukocytów do śródbłonka i ich transport do ogniska zapalnego. Selektyny obecne na powierzchni leukocytów łączą się z ligandami umiejscowionymi na powierzchni komórek śródbłonka. W ten sposób dochodzi do aktywacji leukocytów i wytwarzania przez nie szeregu cytokin prozapalnych. Powstają sprzyjające warunki dla przechodzenia leukocytów przez ścianę naczyń krwionośnych i migrację do środowiska zapalnego. Dodatkowo selektyny biorą udział w hamowaniu procesów karcynogenezy, proliferacji i przerzutów komórek nowotworowych. [8]
4.2. Cykliczne AMP
Cykliczne AMP (cAMP) to wtórny przekaźnik wewnątrzkomórkowy. Jego stężenie wzrasta pod wpływem prostaglandyny E2 i histaminy w wyniku powstawania stanu zapalnego. Zwiększenie stężenia cAMP w komórkach prowadzi do hamowania odpowiedzi receptorów Toll-podobnych (TLR) i uwalniania cytokin prozapalnych. Działa jako swoisty regulator, kontrolujący równowagę pomiędzy odpornością wrodzoną i nabytą. [12]
Cykliczne cAMP wpływa także na procesy apoptotyczne. Mechanizmy regulacji apoptozy przez cAMP obejmują m.in. zahamowanie aktywacji receptora TCR/CD3 na limfocytach T oraz wpływ na białka regulujące apoptozę, takie jak Bcl-2 i p53. Niezwykle ciekawe są również badania nad wpływem cAMP na procesy apoptotyczne w komórkach układu sercowo-naczyniowego. Analog GLP-1 wydaje się wpływać na stres oksydacyjny i apoptozę w komórkach śródbłonka sercowego, co otwiera nowe perspektywy w terapii chorób serca. [12]
4.3. Prokalcytonina
Prokalcytonina pełni istotną rolę w przebiegu stanu zapalnego. Syntetyzowana jest w makrofagach i monocytach wątroby, leukocytach oraz komórkach neuroendokrynnych płuc i jelit. Prokalcytonina jest uwalniana do krwi w wyniku ostrej reakcji zapalnej. Jest wskaźnikiem o niezwykle wysokiej specyficzności. Wzrost jej poziomu obserwuje się głównie:
- w przypadku raka rdzeniastego tarczycy
- w ciężkich zakażeniach bakteryjnych i wirusowych
- w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i atypowym zapaleniu płuc
- u pacjentów po operacjach chirurgicznych, po transplantacji, w trakcie immunosupresji
- u pacjentów z uszkodzeniem wielonarządowym i w początkowym okresie rozwoju posocznicy
- w ostrym zapaleniu trzustki [9]
Pod wpływem zakażenia bądź uogólnionej odpowiedzi zapalnej organizmu dochodzi do indukcji ekspresji genu CALC-I w komórkach będących głównym źródłem prokalcytoniny. Pobudzenie jej syntezy zachodzi na drodze bezpośredniej pod wpływem toksyn mikroorganizmów (np. lipopolisacharydów bakteryjnych) lub w obecności cytokin prozapalnych (TNF-alfa, IL-6, IL-1beta, IL-2). Prokalcytonina w formie prohormonu zostaje uwolniona do krwiobiegu. Podczas stanu zapalnego jej stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć nawet 1000-krotnie. Jest to uzależnione od siły zapalenia. [10]
Prokalcytonina bierze udział w odpowiedzi immunologiczno-zapalnej poprzez hamowanie cyklooksygenazy w reakcji przemian kwasu arachidonowego. W konsekwencji blokuje powstawanie prostaglandyny E2 (PGE2) i tromboksanu B2. Podobne działanie mają niesteroidowe leki przeciwzapalne. [10]
4.4. Układ dopełniacza
Układu dopełniacza (ang. complement system) stanowi istotny element wrodzonej odporności immunologicznej. Jest to grupa około 40 białek tworzących specyficzny system zabezpieczający organizm przed atakami drobnoustrojów. Białka wchodzące w skład układu dopełniacza wspomagają fagocytozę poprzez opsonizację mikroorganizmów i chemotaksję komórek o właściwościach żernych do miejsca objętego procesem zapalnym. Biorą udział w eliminacji uszkodzonych komórek gospodarza. Uczestniczą także w bezpośredniej lizie komórek bakteryjnych i wirusów. Inicjują reakcję zapalną. Ponadto w miejscu objętym zakażeniem zwiększają przepływ krwi. Pod wpływem białek układu dopełniacza dochodzi do wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych, co ułatwia przechodzenie mediatorów stanu zapalnego przez śródbłonek. [11]
Wniknięcie czynnika zakaźnego do organizmu uruchamia reakcje zmierzające do eliminacji drobnoustroju. Zaletą jest oszczędność czasu. Organizm nie czeka na pojawienie się swoistych przeciwciał, lecz szybko uruchamia kaskadę nieswoistych reakcji obronnych. Niestety aktywacja układu dopełniacza w niektórych przypadkach może niszczyć własne tkanki. Autoagresja ogranicza sprawne funkcjonowanie wielu regulatorów stanu zapalnego. [11]
4.5. Receptory PPAR-gamma
Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR-gamma) należą do rodziny receptorów jądrowych, działających jako czynniki transkrypcyjne regulujące ekspresję genów. Są licznie rozsiane w strukturach układu immunologicznego. Ich aktywnymi i wybiórczymi ligandami są mediatory zapalenia, takie jak kwas arachidonowy i jego metabolity. Receptory PPAR-gamma biorą udział w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza w przebiegu reakcji zapalnej w przebiegu takich chorób, jak astma, miażdżyca, reumatoidalne zapalenie stawów czy choroby jelit. W farmakoterapii tych schorzeń wykorzystywane są substancje będące agonistami receptorów PPAR-gamma. Szacuje się, że w niedalekiej przyszłości, dzięki badaniom nad tymi receptorami, powstaną nowe leki przeciwzapalne. [14]
4.6. Interleukiny
4.6.1. Interleukina 6
Podczas stanu zapalnego następuje nasilona sekrecja cytokin prozapalnych, przede wszystkim interleukiny 6 (IL-6). Interleukina 6 stanowi główny czynnik regulujący mechanizmy obronne organizmu. Pełni ważną rolę w modulacji odpowiedzi przeciwzakaźnej, a także w reakcji uwalniania białek ostrej fazy zachodzącej w wątrobie. Reakcja ta stanowi element odporności nieswoistej i uruchamia się w momencie uszkodzenia tkanek. Interleukina 6 spełnia także ważną funkcję w krwiotworzeniu. Wytwarzana jest głównie przez monocyty i makrofagi. Jej duże stężenie obserwuje się u osób starszych, u których komórki różnicują się według tzw. linii mieloidalnej. [20]
Dominacja linii mieloidalnej w różnicowaniu się komórek układu odpornościowego prowadzi do zwiększenia liczby makrofagów wydzielających cytokiny o właściwościach prozapalnych. W reakcji białek ostrej fazy indukowanej przez IL-6 oraz inne mediatory powstaje wiele substancji ważnych dla układu immunologicznego. Jednym z nich jest białko CRP. [20]
4.6.2. Interleukina 17
Interleukina 17 (IL-17) jest prozapalną cytokiną wytwarzaną przez aktywowane limfocyty. Jej receptory są umiejscowione na różnych typach komórek. Swoim działaniem IL-17 obejmuje neutrofile, makrofagi i fibroblasty. Odgrywa rolę mediatora odpowiedzi zapalnej w następstwie aktywacji limfocytów T. Bierze udział w rozwoju chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca i nieswoiste choroby zapalne jelit. Jej poziom wzrasta w przypadku bakteryjnego zapalenia żołądka i w zapaleniach dróg oddechowych. Interleukina 17 wpływa stymulująco na proces angiogenezy. [15]
Głównym mechanizmem działania IL-17 w przebiegu chorób zapalnych jelit jest zwiększona sekrecja prozapalnych cytokin w śluzówce. Należą do nich czynnik martwicy nowotworu, interferon gamma i pozostałe interleukiny (IL−1, IL−6, IL−8, IL−12, IL−16, IL−18). W przypadku chorób zapalnych skóry IL-17 wzmaga ekspresję cząsteczek adhezyjnych i nadmiernie aktywuje keratynocyty. Prowadzi to do wzrostu syntezy granulocytowo-makrofagowego czynnika wzrostu (ang. granulocyte−macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), IL−6, IL−8 i międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (ang. intercellular adhesion molecule, ICAM-1). Natomiast w reumatoidalnym zapaleniu stawów nadmiar IL−17 powoduje destrukcję chrząstki stawowej, degradację kolagenu i spadek syntezy proteoglikanów. [15]
4.7. Białko CRP
Wysokie stężenie białka CRP sygnalizuje uszkodzenie tkanek, zakażenie czy też chorobę nowotworową. Podczas ostrego stanu zapalnego jego poziom w osoczu krwi może zwiększyć się nawet 1000-krotnie. Białko to wykazuje powinowactwo do wielu różnych drobnoustrojów i pełni rolę tzw. opsonin, czyli cząsteczek rozpoznających wzorce po przyłączeniu się do powierzchni patogenów. Ułatwia to proces fagocytozy. Białko C-reaktywne wykazuje także powinowactwo do chromatyny uwalnianej z obumarłych komórek. Obecne w chromatynie autoantygeny zwiększają ochronę organizmu przed autoimmunizacją spowodowaną przez stan zapalny. [21]
4.8. Czynnik martwicy nowotworu
Czynnik martwicy nowotworu (ang. tumor necrosis factor, TNF) to białko uwalniane przez monocyty i makrofagi. Jego cząsteczki wywierają wpływ na niemal każdy element odpowiedzi immunologicznej organizmu, m.in. są zdolne do eliminacji komórek nowotworowych. Białko TNF-alfa należy do głównych cytokin odpowiedzi zapalnej i jest bardzo ważnym elementem odporności przeciwzakaźnej. Stymuluje uwalnianie interleukin oraz interferonów gamma i beta. Współdziałając z innymi cytokinami TNF-alfa stymuluje proliferację i różnicowanie limfocytów B i T. Wzmaga cytotoksyczność monocytów i makrofagów, będąc jednocześnie jednym z mediatorów tej cytotoksyczności. Mobilizuje neutrofile, zwiększając ich zdolność do fagocytozy, jednocześnie pobudzając ich uwalnianie do szpiku. Bierze czynny udział w produkcji reaktywnych związków tlenowych oraz wzmaga ich właściwości bakteriobójcze i cytotoksyczne. [16]
4.9. Interferony
Interferony to grupa białek syntetyzowanych i uwalnianych w odpowiedzi na obecność stanu zapalnego pojawiającego się w wyniku inwazji patogenów (bakterii, wirusów i grzybów) lub w wyniku rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych. Hamują replikację wirusów i syntezę ich białek, aktywują komórki NK i makrofagi, ułatwiają prezentację antygenu limfocytom T i generują gorączkę w celu eliminacji zakażenia. Dodatkowo interferony zapoczątkowują produkcję innych białek odgrywających istotną rolę w walce organizmu z wirusami (ang. interferon-stimulated genes, ISG). Enzymy te hamują rozprzestrzenianie się wirusów poprzez uruchamianie mechanizmów apoptozy. [18,19]
Interferon powoduje wzrost poziomu białek p53 i białek głównego układu zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex, MHC). Powoduje to aktywację cytotoksycznych limfocytów T i komórek NK. Proces ten ułatwia wykrywanie wirusowych białek przez limfocyty Th, które z kolei uwalniają cytokiny i pobudzają pozostałe komórki układu odpornościowego do walki ze stanem zapalnym. Białko p53 chroni również organizm przed niektórymi nowotworami. [18,19]
4.10. Kalprotektyna
Kalprotektyna to białko cytozolowe wytwarzane przez granulocyty. Jeden granulocyt może zawierać taką samą ilość kalprotektyny, ile jest hemoglobiny w krwince czerwonej. W mniejszej ilości białko to znajduje się również w monocytach i makrofagach. Kalprotektyna reguluje wewnątrzkomórkową aktywność oksydazy NADPH, która jest głównym źródłem reaktywnych form tlenu w neutrofilach. Jej wysokie stężenie obserwuje się w miejscowych stanach zapalnych tkanek u pacjentów z takimi chorobami jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), mukowiscydoza czy choroby zapalne jelit. Coraz częściej wykorzystuje się oznaczanie kalprotektyny w osoczu również w diagnostyce ostrych infekcji dróg oddechowych. Podwyższony poziom kalprotektyny wskazuje na stopień zaawansowania choroby. [13]
4.11. Prostaglandyny
Prostaglandyny należą do jednej z najważniejszych klas mediatorów lipidowych. Wpływają na prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego. Są również zaangażowane w modulację procesów patofizjologicznych w przebiegu uszkodzenia tkanek, stanów zapalnych związanych z infekcjami czy procesami nowotworzenia. Uczestniczą w komunikacji układu nerwowego z układem odpornościowym. Jedną z najważniejszych prostaglandyn w kontekście stanów zapalnych jest prostaglandyna E2 (PGE2). [17]
Synteza PGE2 zachodzi pod wpływem uwalniania kwasu arachidonowego z błony komórkowej w wyniku uszkodzenia komórki, oddziaływania cytokin prozapalnych, działania czynników wzrostu lub uszkodzenia śródbłonka naczyń. Cząsteczki PGE2 przekraczają błony komórkowe na drodze transportu aktywnego, przy udziale specjalnych transporterów białkowych. Dzięki temu bezpośrednio wpływają na aktywność komórek układu odpornościowego, m.in. na makrofagi. Na skutek działania PGE2 komórki odpornościowe wydzielają szereg związków niezbędnych do inicjacji procesów prozapalnych w miejscu infekcji. Do związków tych należą chemokiny, cytokiny, jak również inne formy prostaglandyn. Dodatkowo PGE2 bierze bezpośredni udział w reakcjach odpornościowych humoralnych. Ponadto uczestniczy w przekazywaniu sygnałów o pobudzeniu układu odpornościowego do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). [17]
5. Choroby związane z ostrym stanem zapalnym
5.1. Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (ang. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) to stan zapalny organizmu mający niespecyficzne objawy o różnej etiologii, który swoim zasięgiem obejmuje wiele układów. Diagnozę SIRS stwierdza się w przypadku występowania co najmniej dwóch objawów:
- temperatura ciała powyżej 38°C
- częstość akcji serca powyżej 90/min.
- ilość oddechów powyżej 20/min.
- liczba leukocytów powyżej 12 000/mm3 (lub <4 000/mm3) i/lub więcej niż 10% niedojrzałych granulocytów obojętnochłonnych we krwi [26]
W obrazie klinicznym dominują objawy ogólnoustrojowego zapalenia lub immunosupresji. Zespół SIRS może doprowadzić do niewydolności wielonarządowej i śmierci, co jest spowodowane wysokim poziomem aktywacji cytokin prozapalnych. [26]
5.2. Posocznica
Posocznica, zwana także sepsą, to niezwykle intensywna, ogólnoustrojowa reakcja organizmu na zakażenie bakteryjne. Bakteria dostaje się do tkanek i narządów wraz z krwią. Prowadzi to do znacznego rozregulowania systemu odpornościowego, a w konsekwencji do dysfunkcji narządów. Reakcja zapalna charakteryzuje się intensywnym uwalnianiem cytokin i chemokin do krwioobiegu. Stopień uszkodzenia narządów zależy od siły mechanizmów odpornościowych organizmu.
Sepsa dotyka najczęściej osoby osłabione, z chorobami przewlekłymi i po operacjach chirurgicznych, wiąże się więc z wysoką śmiertelnością. [27]
6. Choroby związane z przewlekłym stanem zapalnym
Czasem organizm nie jest w stanie skutecznie zakończyć procesu zapalnego, co prowadzi do narastania uszkodzeń komórkowych i tkankowych. Łagodne przewlekłe stany zapalne mogą inicjować proces starzenia się organizmu i zwiększać stopień jego zaawansowania. Mogą stanowić też przyczynę częstszego występowania chorób pojawiających się wraz z wiekiem. Stan zapalny jest związany z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami metabolicznymi, chorobami neurodegeneracyjnymi i nowotworami. Duże stężenie cytokin prozapalnych sprzyja także występowaniu schorzeń przewlekłych. [23]
6.1. Otyłość
Jedną z najczęściej występujących chorób nasilającą stan zapalny jest otyłość. Jej wpływ na proces starzenia się układu immunologicznego jest związany z budową i funkcją tkanki tłuszczowej. Tkanka tłuszczowa zbudowana jest nie tylko z adipocytów, ale także z komórek układu immunologicznego, głównie monocytów i makrofagów. Ponadto tkanka tłuszczowa jest aktywna metabolicznie. Adipocyty są miejscem wydzielania wielu substancji bioaktywnych, m.in. białka CRP i cytokin prozapalnych, a także leptyny i adiponektyny (hormonów wpływających na rozwój insulinooporności). Adipocyty uwalniają również adipokinę, czyli hormon regulujący procesy zapalne i metaboliczne organizmu oraz wzrost komórek. Otyłość jest związana z łagodnym przewlekłym stanem zapalnym toczącym się w organizmie, a tkanka tłuszczowa bierze czynny udział w powstawaniu odpowiedzi zapalnej. Otyłość indukuje także inne choroby, w przebiegu których obserwowana jest obecność stanu zapalnego. Należą do nich cukrzyca typu 2 i miażdżyca. Stężenie markerów stanu zapalnego u osób z nadwagą i otyłością, a także u pacjentów cierpiących na zespół metaboliczny jest znacząco większe, niż u osób zdrowych. [22]
Wraz z wiekiem w komórkach niedzielących się magazynowaniu ulega lipofuscyna, czyli substancja będąca barwnikiem tłuszczowym z grupy ceroidów. Odkłada się ona wewnątrz lizosomów komórek nerwowych i tłuszczowych, a także wewnątrz hepatocytów, kardiomiocytów i komórek nadnerczy. Jej uwalnianie intensyfikuje wydzielanie wolnych rodników. Duże stężenie lipofuscyny we krwi wskazuje na zaawansowany stopień starzenia się organizmu. [22,23]
6.2. Neurogenny stan zapalny skóry
Obecność licznych zakończeń nerwowych w skórze i jej bogate unaczynienie powoduje, że jest ona niezwykle ważnym elementem w patogenezie i regulacji miejscowego stanu zapalnego. Skórne zakończenia nerwowe pośredniczą pomiędzy układem immunologicznym a obwodowym układem nerwowym. Uwalniają neuromediatory, które aktywują swoiste receptory na komórkach docelowych. Neuromediatory te kontrolują wzrost i różnicowanie komórek zapalnych oraz nasilają ich migrację, zwiększają ekspresję cząsteczek adhezyjnych w śródbłonku, a także aktywują limfocyty T, eozynofile i komórki tuczne. Pobudzają syntezę i uwalnianie interferonów oraz TNF-alfa. Regulują miejscową odpowiedź immunologiczną. Ułatwiają limfocytom T rozpoznać antygen. Nasilają także proliferację komórek układu immunologicznego. Neuropeptydy odgrywają rolę mediatorów stanu zapalnego i reakcji nadwrażliwości. Pobudzają bowiem uwalnianie histaminy z komórek tucznych i stymulują proliferację keratynocytów, fibroblastów oraz komórek śródbłonka. [25]
6.3. Depresja
Stan zapalny jest jednym z czynników powstawania depresji. W przebiegu tej choroby występuje nasilona aktywacja układu immunologicznego w połączeniu z nadekspresją obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego. Jest to tzw. teoria zapalna depresji. Mówi ona o występowaniu u pacjentów z depresją zwiększonej liczby limfocytów T, w tym komórek T pomocniczych, limfocytów B, monocytów i makrofagów. Dochodzi także do wzrostu stężenia cytokin prozapalnych (m.in. interleukin) i TNF-alfa. Krążące komórki układu odpornościowego oraz produkty ich aktywacji są transportowane do OUN. Natomiast immunokompetentne komórki OUN, takie jak komórki gleju i mikrogleju, produkują cytokiny oraz posiadają specyficzne dla komórek odpornościowych receptory. [24]
System zapalny obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego funkcjonują równolegle. Zapalenie obwodowego układu nerwowego indukuje ekspresję mediatorów zapalnych w mózgu. Jednocześnie nadmierna ekspresja interleukin w mózgu skutkuje zwiększoną produkcją mediatorów stanu zapalnego w obwodowym układzie nerwowym. Wysokie stężenie IL-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z depresją może wskazywać na aktywację procesu zapalnego w mózgu. Dodatkowo obserwuje się korelację pomiędzy zwiększonym stężeniem cytokin prozapalnych a nadmiernym poziomem białek ostrej fazy u chorych z depresją. [24]