...

Kortyzol

Kortyzol to hormon produkowany w korzy nadnerczy. Odpowiada za homeostazę organizmu i za przebieg reakcji na sytuację stresową. Wpływa m.in. na metabolizm wielu związków, równowagę wodno-elektrolitową, gospodarkę hormonalną, przebieg odpowiedzi immunologicznej.

Spis treści:

Kortyzol należy do glikokortykosteroidów, czyli hormonów produkowanym w warstwie pasmowatej kory nadnerczy. Odpowiada za homeostazę organizmu oraz przebieg sytuacji stresowych, w związku z czym jest nazywany “hormonem stresu”. Wpływa na tkankę kostną, metabolizm wielu związków, przebieg odpowiedzi immunologicznej oraz równowagę wodno-elektrolitową. Ponadto oddziałuje na całą gospodarkę hormonalną poprzez regulację wydzielania hormonu wzrostu, hormonów tarczycy i hormonów płciowych.

1. Synteza kortyzolu

Kortyzol jest wytwarzany z cholesterolu przez warstwę pasmowatą kory nadnerczy. Jego synteza zachodzi z udziałem enzymów rodziny cytochromu P450. W pierwszym etapie katalizowanym przez enzym mitochondrialny z cząsteczki cholesterolu usuwany jest łańcuch boczny, w wyniku czego powstaje pregnenolon. Dalsze etapy zachodzą przy udziale enzymów siateczki wewnątrzplazmatycznej. Z pregnenolonu powstaje 17-hydroksypregnenolon, który następnie jest przekształcany do 17-hydroksyprogesteronu na drodze konwersji podwójnego wiązania 5,6 do wiązania 4,5. Ostatnim etapem jest hydroksylacja deoksykortyzolu do kortyzolu, katalizowana przez 11β-hydroksylazę w mitochondriach.

2. Wydzielanie kortyzolu

Wydzielanie kortyzolu jest regulowane przez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA). Proces rozpoczyna się w podwzgórzu, które reaguje na zmiany w środowisku zewnętrznym i wewnętrznym poprzez uwolnienie neurohormonów – kortykoliberyny (CRH) i wazopresyny. Hormony te przechodzą z podwzgórza przez wrotne naczynia przysadkowe do przedniego płata przysadki. Stymulują wytwarzanie peptydu proopiomelanokortyny, z którego powstaje hormon adrenokortykotropowy (ACTH), który przedostaje się do krwi. ACTH oddziałuje na korę nadnerczy i inicjuje syntezę kortyzolu.

2.1 Czynniki regulujące wydzielanie kortyzolu

Wydzielanie kortyzolu odbywa się zgodnie z dobowym rytmem. Częstotliwość pulsów zależy od ACTH i wynosi około 1-2 razy na godzinę. Za rytmiczne wydzielanie kortyzolu odpowiedzialny jest nadrzędny zegar biologiczny w jądrach nadskrzyżowaniowych podwzgórza. W warunkach podstawowych w ciągu doby powstaje 8-25 mg tego hormonu (czyli 22-69 μmol). Stężenie kortyzolu w surowicy krwi jest najwyższe w godzinach porannych (około 150-700 nmol/l o godzinie 8.00) i utrzymuje się do 3 godzin od przebudzenia. Po południu spada o 50% w porównaniu z poziomem porannym, osiągając najniższy punkt około północy, na poziomie 30-120 nmol/l.

Do innych czynników regulujących wydzielanie kortyzolu należą spożywany posiłek, wysiłek fizyczny oraz stres. Zmiany w środowisku wewnętrznym, takie jak zabiegi chirurgiczne, stany zapalne czy hipoglikemia, zwiększają wydzielanie CRH, ACTH i kortyzolu proporcjonalnie do intensywności i czasu trwania bodźca. W długotrwałych sytuacjach stresowych dochodzi do zaburzenia cyklu dobowego wydzielania kortyzolu i osłabienia mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego. W takich warunkach tylko bardzo wysokie stężenia kortyzolu mogą zahamować sekrecję CRH i ACTH. Dodatkowo sekrecja kortyzolu wzrasta w odpowiedzi na reakcje zapalne indukowane wpływem cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, IL-6 i TNF alfa.

3. Mechanizm działania kortyzolu

Glikokortykosteroidy (GKS) działają za pośrednictwem specyficznych wewnątrzkomórkowych receptorów glikokortykosteroidowych, które znajdują się w cytoplazmie oraz w jądrze komórkowym. Kortyzol wywiera wpływ na organizm poprzez mechanizmy genomowe i niegenomowe. Ze względu na mały rozmiar cząsteczki wnika do wnętrza komórki na drodze dyfuzji. W cytoplazmie wiąże się ze swoim receptorem występującym w kompleksie z immunofiliną FKBP51 i białkiem szoku cieplnego o masie 90 kDa.

Kortyzol działa jako czynnik transkrypcyjny, prowadząc do indukcji lub hamowania syntezy białek. Pobudza transkrypcję genów kodujących enzymy uczestniczące m.in. w glukoneogenezie, glikogenogenezie i lipolizie. Efekty pozagenomowe kortyzolu obejmują głównie wpływ na błonowe kanały jonowe. Oprócz tego hormon ten stabilizuje błony lizosomów, mitochondriów oraz pęcherzyków wydzielniczych. Kortyzol działa również poprzez receptory błonowe związane z białkami G i pobudza wytwarzanie wtórnych przekaźników takich jak cAMP czy trifosforan inozytolu. Ponadto aktywuje kinazy białkowe, które katalizują reakcje fosforylacji białek. Efekty pozagenomowe steroidów są widoczne zwłaszcza przy wysokich stężeniach glikokortykosteroidów.

4. Wpływ na metabolizm węglowodanów

Kortyzol silnie wpływa na gospodarkę węglowodanową. Zwiększa stężenie glukozy we krwi poprzez zmniejszenie wydzielania insuliny i stymulację uwalniania glukozy z glikogenu w wątrobie. Nasila proces glukoneogenezy w wątrobie na skutek zwiększenia aktywności enzymów katalizujących ten proces – karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej i glukozo-6-fosfatazy. Oprócz tego zwiększa wrażliwość wątroby na glukagon w wyniku wzmożonej ekspresji jego receptora. Pobudza również syntezę glikogenu w wątrobie, dzięki czemu powstaje zapas łatwo dostępnej glukozy na czas wysiłku fizycznego lub dłuższej przerwy między posiłkami. Przewlekły nadmiar GKS prowadzi do spadku obwodowego wychwytu glukozy i zwiększenia wydzielania insuliny, co może sprzyjać insulinooporności. Wykazano także, że osoby z podwyższonym stężeniem kortyzolu we krwi znacznie częściej sięgają po produkty wysokokaloryczne, co predysponuje do rozwoju cukrzycy.

5. Wpływ na metabolizm białek

Kortyzol prowadzi do przyspieszonego rozpadu białek do aminokwasów, które służą jako substrat w glukoneogenezie. Ponadto upośledza syntezę białek w mięśniach oraz pobudza produkcję albumin w wątrobie. Przewlekły nadmiar kortyzolu prowadzi do ujemnego bilansu azotowego oraz zaników mięśniowych, które w pierwszej kolejności uwidaczniają się w obrębie obręczy barkowej i biodrowej.

6. Wpływ na gospodarkę tłuszczową

Glikokortykosteroidy nasilają proces lipolizy w tkance tłuszczowej, w wyniku czego powstają glicerol i wolne kwasy tłuszczowe. Wzrost poziomu GKS zwiększa całkowitą zawartość tłuszczów w organizmie kosztem białek. Ponadto kortyzol wpływa na redystrybucję tkanki tłuszczowej w okolice narządów wewnętrznych oraz gromadzenie się jej w okolicach twarzy, karku, tułowia i brzucha. Nadmiar tkanki tłuszczowej stanowi źródło prozapalnych cytokin, co indukuje przewlekły stan zapalny. W rezultacie hiperkortyzolemia zwiększa ryzyko otyłości, zespołu metabolicznego i zaburzeń sercowo-naczyniowych.

7. Wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową

Glikokortykosteroidy nasilają wchłanianie zwrotne sodu i wody oraz wydalanie potasu w cewkach nerkowych. Podobne działanie wywołują w gruczołach ślinowych, potowych i wydzielniczych przewodu pokarmowego. Stąd w nadczynności kory nadnerczy dochodzi do nadmiernej utraty potasu (hipokaliemii), a w niedoczynności do nadmiernego wzrostu stężenia potasu i sodu we krwi. Ponadto nadmiar GKS prowadzi do retencji sodu i wody w kanalikach nerkowych, zwiększenia objętości płynów zewnątrzkomórkowych oraz wzrostu ciśnienia tętniczego.

8. Wpływ na tkankę kostną i metabolizm wapnia

Kortyzol wpływa na gospodarkę wapniową i fosforanową. Hamuje ekspresję genów dla białka kalbindyny, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania wapnia i fosforanów w jelitach. W rezultacie dochodzi do spadku stężenia wapnia w osoczu, co powoduje wtórne wydzielanie parathormonu (PTH). PTH odpowiada za utrzymanie fizjologicznego stężenia wapnia w osoczu poprzez resorpcję kostną. Kortyzol zmniejsza również wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach, co prowadzi do wzrostu wydalania fosforanu z moczem oraz spadku stężenia we krwi. Osłabia również kościotworzenie w wyniku hamowania dojrzewania i aktywności osteoblastów i osteocytów oraz hamowania apoptozy osteoklastów. Ujemny bilans wapniowy, zmniejszona osteogeneza oraz nasilona osteoliza prowadzą do ubytku masy kostnej i osteoporozy, która jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych terapii GKS.

9. Wpływ na układ immunologiczny

Kortyzol wykazuje działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Hamuje reakcje zapalne i alergiczne na różnych etapach. Upośledza odporność komórkową i humoralną organizmu oraz hamuje proliferację i migrację leukocytów. Ponadto nasila apoptozę limfocytów T oraz hamuje proliferację limfocytów B i T. Przeciwzapalna rola kortyzolu wynika ze zmniejszania migracji komórek zapalnych do miejsca zapalenia oraz ze spadku wydzielania cytokin prozapalnych, takich jak TNF alfa. Ponadto kortyzol zwiększa ekspresję genów peptydu lipokortyny, która hamuje aktywność fosfolipazy A2 i cyklooksygenazy 2, czyli enzymów uczestniczących w wytwarzaniu m.in. prostaglandyn i tromboksanu A2. Zahamowanie reakcji alergicznej następuje w wyniku zmniejszenia wydzielania mediatorów reakcji zapalnych (m.in. serotoniny i histaminy) przez granulocyty i makrofagi.

10. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Kortyzol wpływa na pracę serca i regulację ciśnienia tętniczego. Powoduje zwiększenie pojemności wyrzutowej serca oraz wzrost napięcia ścian naczyń obwodowych. Hormon ten stymuluje hepatocyty do produkcji angiotensynogenu, doprowadzając do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, odpowiedzialnego za regulację ciśnienia. Dodatkowo wpływa bezpośrednio na komórki mięśni gładkich naczyń, prowadząc do ich skurczu. Zwiększa również ekspresję receptorów adrenergicznych, których pobudzenie prowadzi do wzrostu rzutu serca i podwyższenia ciśnienia krwi. Niedobór kortyzolu prowadzi do niskiego ciśnienia i hipotonii ortostatycznej, a nadmiar do nadciśnienia tętniczego.

11. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Glikokortykosteroidy przenikają przez barierę krew-mózg i oddziałują na centralny układ nerwowy poprzez wiązanie z licznymi receptorami, na przykład dopaminergicznymi. W mózgu uczestniczą w regulacji metabolizmu komórkowego, czynności elektrofizjologicznych, neuroendokrynnych, prawidłowego podziału oraz dojrzewania neuronów. W fizjologicznych stężeniach wpływają pozytywnie na funkcje poznawcze i wywołują euforię. Z kolei zaburzenia wydzielania kortyzolu wiążą się z ryzykiem rozwoju zaburzeń psychicznych. Według wyników badań nawet u 50% pacjentów z depresją występują nieprawidłowości w zakresie dobowego wydzielania kortyzolu, zwłaszcza porannego wyrzutu. Uważa się również, że zwiększone stężenie kortyzolu powoduje wzrost ryzyka rozwoju zaburzeń depresyjnych oraz osłabienia pamięci. Kortyzol zmniejsza dostępność tryptofanu dla szlaków syntezy serotoniny oraz obniża wrażliwość neuronów hipokampa, które mogą ulec zniszczeniu wskutek nadmiernego pobudzenia. Dodatkowo nadmiar tego hormonu zaburza wydzielanie melatoniny, która reguluje sen, co wpływa negatywnie na rytm snu i czuwania. Okazuje się jednak, że dla układu nerwowego równie szkodliwy jest niski poziom kortyzolu. W przypadku jego niedoboru dochodzi do niedostatecznego wykorzystania glukozy przez neurony. Ponadto jego niewystarczająca ilość zaburza syntezę neuroprzekaźników.

12. Kortyzol w reakcji stresowej

Kortyzol, jako element osi HPA, odgrywa ważną rolę w reakcji stresowej, współdziałając z układem współczulnym. Stres jest definiowany jako zaburzenie homeostazy wywołane zmianą środowiska zewnętrznego lub wewnętrznego. W wyniku zadziałania stresora w pierwszej kolejności aktywowany jest układ współczulny. Dochodzi do sekrecji adrenaliny i noradrenaliny, które działają na receptory adrenergiczne znajdujące się w wielu narządach. Umożliwia to dostosowanie organizmu do zmian w środowisku m.in. poprzez wzrost częstotliwości pracy serca i zwiększony przepływ krwi do wielu narządów, w tym mózgu.

Oś HPA pobudzana jest w późniejszej fazie reakcji stresowej. Na początku CRH aktywuje przedni płat przysadki do wydzielenia ACTH, który przyczynia się do uwolnienia GKS z kory nadnerczy. Kortyzol ze względu na swoje szerokie działanie umożliwia adaptację do różnych warunków stresowych i pozwala utrzymać homeostazę organizmu. Razem z układem współczulnym współuczestniczy w reakcji walki lub ucieczki, która ma na celu szybką mobilizację organizmu do działania. Poprzez zwiększenie stężenia glukozy we krwi kortyzol zapewnia organizmowi dodatkową energię w sytuacji stresowej. Dodatkowo przyspiesza czynność serca i rozszerza naczynia krwionośne, co zwiększa przepływ krwi do mięśni i mózgu.

13. Zaburzenia wydzielania kortyzolu

Zaburzenia wydzielania kortyzolu towarzyszą wielu schorzeniom. Najczęściej spowodowane są chorobą Addisona i Cushinga, ale coraz częściej występują w przebiegu chorób cywilizacyjnych takich jak otyłość, zespół metaboliczny, cukrzyca typu 2 czy depresja.

13.1. Obniżony poziom kortyzolu

Niedobór kortyzolu (hipokortyzolemia) najczęściej wiąże się z niedoczynnością kory nadnerczy, zwaną inaczej chorobą Addisona. Do jej przyczyn należą autoimmunologiczne zapalenie kory nadnerczy, gruźlica i inne zakażenia, nowotwory i przyjmowanie niektórych leków. Choroba Addisona objawia się łatwą męczliwością, złą tolerancją wysiłku fizycznego i stresu, brakiem apetytu i chudnięciem. Oprócz tego występują bóle mięśni i stawów oraz luźne stolce. Dolegliwości te nasilają się tuż po infekcji, ciężkich urazach, aktywności fizycznej oraz sytuacji stresowej. Innym charakterystycznym objawem choroby Addisona są przebarwienia na skórze spowodowane nadmiernym gromadzeniem ACTH w ustroju, szczególnie w okolicach eksponowanych na promienie słoneczne, takich jak łokcie czy grzbiety rąk. W przebiegu hipokortyzolemii dochodzi do zmian w wynikach badań laboratoryjnych, takich jak obniżenie liczby neutrofili czy podwyższenie liczby limfocytów, eozynofili i monocytów. Oprócz tego obserwuje się spadek stężenia cukru we krwi, podwyższone stężenie potasu oraz obniżone stężenie sodu. Hipokortyzolemia może również towarzyszyć innym jednostkom chorobowym, takim jak zespół stresu pourazowego czy fibromialgia.

13.2. Podwyższony poziom kortyzolu

Nadmiar kortyzolu (hiperkortyzolemia) może wynikać z przewlekłego stresu, zaburzeń hormonalnych lub chorób przewlekłych. Do najczęstszych przyczyn należą długotrwałe przyjmowanie GKS, guzy nadnercza wytwarzające kortyzol czy guzy przysadki produkujące w nadmiarze ACTH. Podwyższone stężenie glikokortykosteroidów we krwi prowadzi do rozwoju różnorodnych objawów klinicznych, które określa się jako zespół Cushinga. Należy do nich otyłość centralna z nagromadzeniem tkanki tłuszczowej na twarzy, tułowiu i w okolicy karku z jednoczesnym zanikiem mięśni. Skóra może ulegać ścieńczeniu, pojawia się rumień, rozstępy na brzuchu i trądzik. Nadmiar kortyzolu wpływa również na podwyższenie ciśnienia tętniczego oraz zwiększenie podatności na infekcje. Rozwija się osteoporoza, co zwiększa ryzyko złamań. U kobiet pojawiają się zaburzenia miesiączkowania oraz hirsutyzm, czyli nadmierne owłosienie typu męskiego. W wyniku przewlekłej hiperkortyzolemii dochodzi do wzrostu apetytu i nadmiernego gromadzenia tkanki tłuszczowej. Rozwija się otyłość brzuszna, insulinooporność, hiperglikemia oraz hiperlipidemia, co prowadzi do rozwoju zespołu metabolicznego. Wyniki badań wskazują, że hiperkortyzolemię stwierdza się u 2–5% osób z otyłością, niewyrównaną metabolicznie cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Oprócz tego nadmiar kortyzolu może współwystępować z depresją i zaburzeniami lękowymi, zaburzeniami snu, bulimią czy alkoholizmem.

Bibliografia

  1. Kosicka K. Poziomy endogennych glikokortykosteroidów i ich metabolitów jako kryterium rozpoznania zaburzeń metabolicznych u ludzi z uwzględnieniem oceny polimorfizmu genetycznego dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej izoformy 2. Praca doktorska, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej i Farmakokinetyki
  2. Musiała N. et al. Kortyzol – nadzór nad ustrojem w fizjologii i stresie. Diagnostyka laboratoryjna 2018; 54 (1): 29-36
  3. Nagalski A., Kiersztyn A. Fizjologia i molekularny mechanizm działania glikokortykoidów. Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 133-145
  4. Szczeklik A. (red.), Choroby wewnętrzne, „Medycyna Praktyczna”, Kraków 2010.
  5. https://podyplomie.pl/wiedza/wielka-interna/1313,glikokortykosteroidy#Wplyw_glikokortykosteroidow_na_uklady__narzady_i_tkanki