Prostaglandyny (PGs) to grupa hormonów parakrynnych z rodzaju eikozanoidów. Są pochodnymi 20-węglowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, głównie kwasu arachidonowego. Poszczególne typy prostaglandyn różnią się między sobą budową tzw. pierścienia pięcioczłonowego, w efekcie czego pełnią odmienne funkcje. Prostaglandyny wykazują bardzo dużą aktywność biologiczną. Występują we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ich stężenie nie przekracza 1 μg/g tkanki. Najwięcej prostaglandyn zawiera męskie nasienie (50 – 60 μg/ 1 ml). Prostaglandyny nie są nigdzie magazynowane, a po przedostaniu się do krwioobiegu szybko ulegają rozpadowi. Produkty ich rozpadu usuwane są z organizmu wraz z moczem.
1. Historia odkrycia prostaglandyn
Historia odkrycia prostaglandyn sięga początku lat 30. XX wieku. W 1930 roku dwaj ginekolodzy, Raphael Kurzrok i Charles C. Lieb, odkryli, że kobieca macica ulega skurczom po kontakcie z męskim nasieniem. Wywnioskował, że substancje odpowiedzialne za skurcz mięśni gładkich pochodzą z gruczołu krokowego. Nazwał je autakoidami. [1,2]
Kilka lat później laureat nagrody Nobla Ulf von Euler potwierdził to zjawisko. W swoich badaniach zauważył także, że autakoidy obniżają ciśnienie krwi. Euler zmienił ich nazwę na prostaglandyny. W 1935 roku opisał ich chemiczną budowę i działanie. Dziesięć lat później dzięki badaniom Sune Bergströma okazało się, że prostaglandyny nie są produkowane przez gruczoł krokowy, a przez pęcherzyki nasienne. Bergström wyizolował z nasienia dwa rodzaje prostaglandyn. Nadał im nazwy: prostaglandyna typu E (PGE) i prostaglandyna typu F (PGF). [1,2]
W latach 60. i 70. XX wieku opracowano metody syntezy prostaglandyn na skalę przemysłową. Obecnie syntetyczne odpowiedniki prostaglandyn wykorzystywane są w medycynie i weterynarii. Obecnie opisano ponad 20 typów tych związków pełniących wiele funkcji w organizmie człowieka. [1,2]
2. Budowa prostaglandyn
2.1. Prostaglandyny naturalne
Budowa prostaglandyn zależy od struktury nienasyconego kwasu tłuszczowego, z którego powstają. Wszystkie prostaglandyny zawierają 20 atomów węgla i pojedyncze, podwójne lub potrójne wiązania etylenowe. Każda prostaglandyna składa się z dwóch pierścieni: podstawowego i pięcioczłonowego. Pierścień podstawowy zbudowany jest z kwasu prostanowego połączonego z pierścieniem cyklopentanowym. Do pierścienia cyklopentanowego dołączone są rożne grupy prostetyczne (tzw. podstawniki). [1,2]
Pierścień pięcioczłonowy różnicuje prostaglandyny na poszczególne typy, od A do H. Prostaglandyny typu E i F nazywane są prostaglandynami pierwotnymi. Cechuje je obecność grupy -OH przy węglu w pozycji 15 (C-15) i wiązanie podwójne pomiędzy C-13 a C-I4. Z prostaglandyn pierwotnych, na skutek modyfikacji budowy ich pierścienia cyklopentanowego, powstają pozostałe prostaglandyny. Zwane są one prostaglandynami wtórnymi. [1,2]
Cyfry obecne w nazwach poszczególnych typów prostaglandyn oznaczają liczbę wiązań w łańcuchu bocznym. Natomiast oznaczenia alfa lub beta oznaczają położenie grupy hydroksylowej przy węglu w pozycji 9 (C-9). [2]
2.2. Prostaglandyny biosyntetyczne
Prostaglandyny biosyntetyczne składają się z 20 atomów węgla i zawierają od 1 do 3 podwójnych wiązań w łańcuchu bocznym. Są pochodnymi kwasu arachidonowego i kwasu dihomo-gamma-linolenowego. Grupa -OH umiejscowiona jest w pozycji beta, dzięki czemu związki te są mniej podatne na rozkład przez enzymy. Analogi prostaglandyn mają dłuższy okres półtrwania w organizmie i zachowują aktywność biologiczną nawet przy zmniejszonej podatności na katalityczne działanie enzymu. [2]
3. Synteza i metabolizm prostaglandyn
Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego. Uwalnianie kwasu arachidonowego zachodzi pod wpływem fosfolipazy A, kininy i angiotensyny w odpowiedzi na bodziec mechaniczny bądź uszkodzenie tkanki. Rozkład kwasu arachidonowego odbywa się na drodze dwóch szlaków metabolicznych. Uczestniczą w nich cyklooksygenaza (COX) i lipooksygenaza (LOX) kwasów tłuszczowych. Cyklooksygenaza kwasów tłuszczowych katalizuje przekształcenie kwasu arachidonowego bezpośrednio do prostaglandyn pierwotnych. Natomiast w obecności lipooksygenazy powstają leukotrieny. Proces powstawania prostaglandyn zachodzi w obecności syntetaz prostaglandynowych uwalnianych z mikrosomów komórki. [2]
Uwolnione z mikrosomów prostaglandyny ulegają natychmiastowemu rozpadowi do produktów nieaktywnych biologicznie. Następnie są transportowane wraz z krwią do wątroby i płuc. W metabolizmie prostaglandyn uczestniczą 15-PG-dehydrogenaza, delta-13-PG-reduktaza i 15-PG-dehydrogenaza. Produkty przemiany prostaglandyn wydalane są z moczem. [2]
3.1. Inhibitory prostaglandyn
Inhibitorami prostaglandyn są leki przede wszystkim niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), indometacyna, kwas acetylosalicylowy, naproksen, sulindak, czy fenoprofen. Blokują one cyklooksygenazę, która przekształca kwas arachidonowy do prostaglandyn. W rezultacie prowadzi to do zahamowania syntezy prostaglandyn i zmniejszenia ich ogólnej puli w organizmie. Inhibitory prostaglandyn wykorzystywane są m.in. w ginekologii i położnictwie. Stosuje się je w terapii przedwczesnego porodu. [2,3]
4. Funkcje prostaglandyn
4.1. Wpływ prostaglandyn na układ odpornościowy
Szczególną rolę w zachowaniu homeostazy układu odpornościowego odgrywa prostaglandyna E2. Jej uwolnienie z komórki inicjuje zwiększone wydzielanie chemokin i cytokin. Uwolniona poza komórkę prostaglandyna E2 indukuje rozpoznawanie i wychwytywanie komórek apoptotycznych przez makrofagi. Związki te trafiają do płynów ustrojowych, m. in. do krwiobiegu. Prostaglandyna E2 jako element drogi humoralnej bierze udział w przekazywaniu sygnału o wzbudzeniu układu odpornościowego do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). [4,5]
4.1.1. Wpływ prostaglandyn na stany zapalne i ból
Prostaglandyny są uwalniane w reakcji na różne czynniki uszkadzające, np. zakażenia, uszkodzenia mechaniczne, termiczne bądź chemiczne. Uwolnione prostaglandyny odgrywają bardzo ważną rolę w rożnych fazach miejscowego odczynu zapalnego. Duże stężenie prostaglandyn prowadzi do drażnienia zakończeń nerwów czuciowych, co powoduje ból. Dodatkowo prostaglandyny zwiększają wrażliwość komórek nerwowych na działanie innych czynników nocyceptywnych, takich jak bradykinina czy histamina. Dochodzi do migracji leukocytów do miejsca zapalenia i do tworzenia się obrzęku na skutek zwiększenia przepływu krwi w tkance. W procesach zapalnych uczestniczą też metabolity szlaku lipoksygenazowego, co jest szczególnie zauważalne w procesach autoimmunologicznych. Prostaglandyna typu E w połączeniu z leukotrienami zwiększa przepuszczalność ścian naczyń i wykazuje działanie chemotaktyczne na leukocyty. [7]
Prostaglandyny klasy F wraz z metabolitami szlaku lipoksygenazowego uczestniczą w wyzwalaniu skórnych reakcji alergicznych. Zwiększają również obrzęk ran. Wykorzystywane są w diagnostyce stanów zapalnych skóry. [7]
Prostaglandyny biorą udział w czuciu nocyceptywnym i odczuwaniu bólu. Leki przeciwbólowe hamują syntezę prostaglandyn oraz aktywność enzymów katalizujących proces ich powstawania. Uszczelniają również błony lizosomów, co utrudnia sekrecję prostaglandyn. W podobny sposób działają leki przeciwreumatyczne. [8]
4.2. Wpływ prostaglandyn na układ nerwowy
Prostaglandyny są mediatorami informującymi układ nerwowy o stanie pobudzenia poszczególnych układów organizmu. Prostaglandyny uwalniane w centralnej części układu nerwowego odpowiadają za odczuwanie bólu i są zaangażowane w zwalczanie stanu zapalnego. Wzrost metabolizmu i sekrecji prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) indukowany jest w komórkach mikrogleju. Natomiast prostaglandyny wydzielane w tkankach obwodowych informują układ nerwowy o infekcji i uczestniczą w jej powstawaniu. Są odpowiedzialne m.in. za rozwój gorączki. [4,5]
W ośrodkowym układzie nerwowym obserwuje się ekspresję dwóch genów COX (COX-1 i COX-2) oraz wszystkich izoenzymów cyklooksygenaz uczestniczących w syntezie prostaglandyn. Ekspresja genów COX-1 jest największa w obrębie kresomózgowia i międzymózgowia. Najsilniejsze działanie COX-2 zauważa się zaś w przodomózgowiu i rdzeniu kręgowym, a konkretnie w obrębie zwojów korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych oraz w rogach przednich i tylnych istoty szarej rdzenia kręgowego. Stałą ekspresję obu genów wykazują także astrocyty. Głównym izoenzymem w układzie nerwowym jest cyklooksygenaza-3. Jej ekspresja zachodzi w obrębie podwzgórza i rdzenia kręgowego. [6]
Prostaglandyny wpływają na procesy neurotransmisji. Prostaglandyny typu D biorą udział w regulacji snu oddziałując na receptory DP1 i DP2 w mózgu. Są mediatorem w reakcjach uwalniania neuroprzekaźników, takich jak kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i glutaminian oraz hormonów (takich jak melatonina), które są kluczowe w procesach regulacji snu i czuwania. Ten typ prostaglandyn reguluje także przepływ krwi w mózgu, co przekłada się na poziom aktywności neuronów odpowiedzialnych za sen i czuwanie. [4]
Prostaglandyny klasy E hamują uwalnianie i działanie katecholamin (m. in. adrenaliny i noradrenaliny) z zakończeń presynaptycznych nerwów współczulnych. Natomiast prostaglandyny typu F powodują wzrost wydzielania neurotransmiterów układu współczulnego i nasilają reaktywność narządów wykonawczych (efektorowych). Same prostaglandyny nie odgrywają jednak roli neuroprzekaźników. Ich działanie w OUN polega głównie na modulowaniu reakcji, którym pośredniczy cAMP. Dla wywołania efektów w OUN konieczne jest bowiem zachowanie dużego stężenia prostaglandyn, co fizjologicznie jest trudne do uzyskania. [4,7]
4.3. Wpływ prostaglandyn na komunikację odpornościowo-nerwową
Kluczową rolę w utrzymaniu równowagi pomiędzy procesami pro- i przeciwzapalnymi pełni efektywna wymiana informacji pomiędzy układem odpornościowym i nerwowym. Prostaglandyny docierające do OUN pozwalają na uruchomienie drogi sygnałowej prowadzącej do aktywacji procesów przeciwzapalnych. Zapobiegają one nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. W ramach komunikacji odpornościowo-nerwowej rolę mediatora pełni przede wszystkim prostaglandyna E2. Cytokiny uwolnione do krwiobiegu podczas wczesnych etapów rozwoju stanu zapalnego przechodzą przez barierę krew-mózg, indukując w śródbłonku naczyń włosowatych aktywność cyklooksygenazy. Skutkuje to wzmożoną syntezą i uwalnianiem prostaglandyny E2 do miąższu mózgu. Dodatkowo cytokiny prozapalne (np. interleukiny) mają zdolność do stymulowania aktywności cyklooksygenazy w obwodowym układzie nerwowym. [5]
Hamowanie syntezy prostaglandyn w OUN wykazują niektóre preparaty przeciwgorączkowe, np. fenacetyny i kwas acetylosalicylowy. Fenacetyna hamuje syntezę prostaglandyn w OUN, ale nie wpływa na ich syntezę w innych tkankach. Dlatego ma tylko działanie przeciwgorączkowe. Natomiast kwas acetylosalicylowy oddziałuje zarówno na ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy. Hamowanie przez niego syntezy prostaglandyn wiąże się z jego właściwościami przeciwzapalnymi. [7]
4.4. Wpływ prostaglandyn na układ moczowy
Ekspresja prostaglandyn zachodzi w śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń tętniczych, nabłonku kanalików zbiorczych oraz komórkach śródmiąższowych kory i rdzenia nerek. Obecność syntetaz prostaglandynowych obserwuje się w aparacie przykłębuszkowym, nabłonku kanalików nefronu oraz w komórkach śródmiąższowych brodawek nerkowych. [4,6]
Głównymi prostaglandynami uwalnianymi przez nerki są: PGE2 syntetyzowana przez komórki śródmiąższowe i PGI2 powstająca w śródbłonku naczyń i kłębuszków. W mniejszym stopniu dochodzi również do ekspresji PGF2a. Rozszerzając naczynia krwionośne części rdzeniowej nerek prostaglandyny zwiększają dopływ krwi do wewnętrznych warstw kory. Działając na dystalne kanaliki nerkowe regulują także wytwarzanie moczu. [7]
Prostaglandyna E2 zmniejsza absorpcję sodu. W połączeniu z PGI2 pośredniczy w uwalnianiu reniny i aktywacji szlaku renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Wewnątrznerkowa synteza PGE2 i PGF zachodzi pod wpływem wysokiego poziomu hormonu antydiuretycznego (ADH). Inhibitory cyklooksygenaz hamują syntezę prostaglandyn, w efekcie czego obniżają przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową. [4,6]
4.5. Wpływ prostaglandyn na układ rozrodczy
U mężczyzn uwalnianie prostaglandyn zachodzi w obszarze wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych. Badania na zwierzętach wykazały, że wysoka ekspresja COX-2 koreluje z poziomem testosteronu. Niska zawartość prostaglandyn w nasieniu jest przyczyną zaburzeń płodności. Przyczynia się do tego np. przyjmowanie dużych ilości aspiryny. [4,6]
U kobiet ekspresja syntetaz prostaglandynowych jest niezbędnym warunkiem prawidłowej owulacji. Obecność prostaglandyn wpływa na prawidłowe zapłodnienie i implantację zarodka. W badaniach na zwierzętach u osobników pozbawionych genu COX-2 proces uwalniania komórki jajowej jest zablokowany mimo zachodzącej oogenezy. Zaburzenia owulacji obserwowano także w czasie stosowania inhibitorów cyklooksygenaz. Natomiast zaburzenia ekspresji prostaglandyn w tkankach płodowych mogą być przyczyną wad wrodzonych u dzieci. [4,6]
Prostaglandyny klasy F i ich analogi mogą indukować skurcze macicy oraz rozkurcz szyjki macicy. Czasem są stosowane jako środki poronne. Po podaniu miejscowym lub do układu krążenia wykazują działanie luteolityczne. Dodatkowo PGF2 nasila skurcze mięśni gładkich macicy. Dzieje się to na skutek aktywacji receptorów FP. Aktywacja receptorów FP powoduje wzrost poziomu trifosforanu inozytolu i zwiększenie stężenia jonów wapnia w cytozolu. Prostaglandyny wiążą się z kalmoduliną i nasilają skurcze macicy. Przeciwstawne działanie wykazują PGD2, które wpływają na rozkurcz mięśniówki. Dzieje się to na skutek zwiększonej syntezy cAMP po pobudzeniu receptorów typu DP. [7]
4.6. Wpływ prostaglandyn na układ pokarmowy
Największą ekspresję syntetaz prostaglandynowych stwierdza się w błonach śluzowych przewodu pokarmowego. W żołądku prostaglandyna E2 hamuje wydzielanie kwasu solnego i pepsyny oraz działa cytoprotekcyjnie na śluzówkę. Prostaglandyny E2 i F2 są odpowiedzialne za skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Ponadto do prawidłowego funkcjonowania błony śluzowej żołądka niezbędne jest jego właściwe unaczynienie, które lokalnie regulowane jest przez prostaglandyny. [4,6]
Selektywna ekspresja COX-2 jest charakterystyczna dla komórek wysp trzustkowych. W pozostałych narządach układu pokarmowego ekspresja COX-2 i prostaglandyn występuje przeważnie w chorobach jelit. Długotrwałe przyjmowanie inhibitorów COX zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu nabłonkowego jelit. Z drugiej strony niektóre prostaglandyny mogą działać chemoprewencyjnie poprzez transkrypcyjny czynnik jądrowy kB (ang. nuclear factor kappa B, NF-kB). Natomiast PGI2 nasila apoptozę komórek nowotworowych poprzez pośrednią aktywację receptora PPAR-d-gamma. [6]
Prostaglandyny typu I mają działanie hamujące biegunki. Natomiast prostaglandyny typu E przyspieszają opróżnianie żołądka, zwiększają wydzielanie soków trawiennych i nasilają motorykę jelit. Mechanizm ich działania polega na modulowaniu aktywności cyklazy adenylanowej i regulacji stężenia cAMP w komórkach. [7]
4.7. Wpływ prostaglandyn na układ sercowo-naczyniowy
Prostaglandyny wywierają zróżnicowany wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Wywołują zmiany hemodynamiczne zależne od rodzaju związku. Zmiany w ciśnieniu krwi spowodowane są oddziaływaniem prostaglandyn na ściany naczyń i zwiększaniem ich oporu. Prostaglandyny zmieniają kurczliwość mięśniówki gładkiej dużych tętnic, żył i kapilar. Do prostaglandyn wykazujących największy wpływ na układ naczyniowy należą PGE1, PGE2 i PGA. Prostaglandyny te mają silne działanie rozkurczowe. Działanie prostaglandyn E1 i E2 polega na konkurowaniu o ten sam rodzaj receptora naczyniowego. Działają one rozszerzająco na naczynia wieńcowe. Wykazują też dodatni wpływ inotropowy, czyli zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego. Dodatkowo prostaglandyna E2 rozszerza naczynia w płucach. Badania na zwierzętach wskazują, że odmienne działanie mają PGF, zwłaszcza PGF2. Powodują one skurcz tętnic i żył. [7]
W warunkach fizjologicznych ekspresja prostaglandyn w śródbłonku naczyń krwionośnych jest niewielka. Jej zwiększenie świadczy o uszkodzeniu ściany naczynia i inicjacji procesu miażdżycowego. Dobrym wskaźnikiem diagnostycznym w ocenie uszkodzenia ściany naczyń krwionośnych i serca może być ocena immunoekspresji cyklooksygenaz. Natomiast niedobór prostaglandyn (zwłaszcza PGI2) może powodować wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Stosowanie inhibitorów cyklooksygenaz nasila powikłania zakrzepowo-zatorowe. [6]
4.8. Wpływ prostaglandyn na układ oddechowy
Prostaglandyny typu F powodują skurcz mięśni gładkich tchawicy i rozszerzenie światła oskrzeli. Do ich uwolnienia dochodzi w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych, a także w opłucnej podczas zapaleń i zmian rozrostowych. Działanie obkurczające mięśniówkę oskrzeli wykazują także w mniejszym stopniu PGA, PGD, PGG i PGH. Mechanizm polega na pobudzaniu receptorów dla tromboksanu (TP), co powoduje wzrost uwalniania jonów wapnia z cytozolu i nasilenie skurczów mięśni układu oddechowego. Prostaglandyny F biorą udział w patogenezie astmy. Natomiast prostaglandyny typu E powodują silny rozkurcz mięśniówki i naczyń układu oddechowego. Stosowane są w leczeniu schorzeń układu oddechowego. [6,7]
4.9. Wpływ prostaglandyn na układ hormonalny
Prostaglandyny klasy D i klasy F modyfikują uwalnianie hormonów podwzgórzowo-przysadkowych, m.in. melatoniny, gonadotropin i prolaktyny. Mechanizm ich działania polega na pobudzaniu specyficznych dla nich receptorów, zwiększaniu aktywności cyklazy adenylanowej i stężenia cAMP w komórce. [7]
4.10. Wpływ prostaglandyn na termoregulację
Prostaglandyny wpływają na procesy związane z termoregulacją. W badaniach na zwierzętach infuzja PGE2 i PGA do trzeciej komory mózgu lub podwzgórza powodowała wzrost temperatury ciała. Natomiast podanie PGF prowadziło do obniżenia temperatury ciała, a nawet do hipotermii. [7]