Leptyna to białko należące do rodziny cytokin klasy I. Produkowana jest głównie przez białą tkankę tłuszczową. Nazywana jest hormonem sytości. Działa za pośrednictwem receptorów zlokalizowanych głównie w podwzgórzu. Pełni wiele funkcji biologicznych. Wpływa m.in. na ilość pobieranego pokarmu i odgrywa istotną rolę w procesach wydatkowania energii. Uczestniczy w utrzymaniu zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Jej odpowiedni poziom warunkuje prawidłowe działanie układu nerwowego. Zarówno niedobór, jak i nadmiar leptyny jest szkodliwy dla organizmu. Uwalnianie tego hormonu zwiększa się wraz ze wzrostem ilości tkanki tłuszczowej. U osób otyłych może wystąpić leptynooporność, czyli brak wrażliwości komórek na działanie leptyny. Hormon ten może uczestniczyć także w procesach nowotworzenia.
1. Historia odkrycia leptyny
Badania nad leptyną trwają od lat 50. XX wieku. Do naukowców, którzy najbardziej przyczynili się do jej odkrycia należą G. C. Kennedy, G. R. Hervey, D. L. Coleman i F. X. Hausberger. Na podstawie przeprowadzonych przez nich niezależnych badań zaobserwowano, że podwzgórze uwalnia hormon regulujący masę ciała. W tym okresie powstała również hipoteza lipostatyczna, zakładająca istnienie ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy zapasami tłuszczu zgromadzonymi w organizmie a ośrodkową regulacją przyjmowania pokarmów. Informacja o poziomie energii miała być przekazywana za pomocą obwodowego czynnika anorektycznego, który przy dostatecznych zapasach energetycznych w organizmie powodowałby ograniczenie przyjmowania jedzenia. Jak się później okazało związkiem tym była leptyna. [19]
Leptyna została odkryta w 1994 roku przez J. M. Friedmana. Był to przełom, jeśli chodzi o badania w kierunku powstawania otyłości i wiedzy na temat mechanizmów molekularnych zaangażowanych w kontrolę masy ciała. Rok później zespół pod kierownictwem L. A. Tartaglia wyizolował i opisał specyficzny dla tego hormonu receptor. Następnie w 1998 roku J. Auwerx i B. Steals zlokalizowali gen kodujący leptynę u człowieka i miejsca jego ekspresji. W kolejnych latach ustalono, iż hormon ten jest wydzielany przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej, a także przez komórki kosmówki ludzkiego łożyska. Opisano także pełnione przezeń funkcje. Do tej pory trwają badania nad znaczeniem klinicznym leptyny i jej potencjalnym wykorzystaniem w medycynie. [5,8]
Leptyna działa na dwie przeciwstawne populacje neuronów podwzgórza jednocześnie: jedną pobudza, drugą hamuje.
2. Budowa i właściwości leptyny
Leptyna to białko o masie cząsteczkowej 16 kDa, zbudowane ze 167 aminokwasów. Ludzka leptyna w 84% jest homologiczna do leptyny mysiej i w 83% przypomina leptynę szczurzą. [13] Składa się z czterech alfa-helis (A, B, C i D), ułożonych w układzie góra-góra-dół-dół, połączonych ze sobą dwoma długimi wiązaniami krzyżowymi (AB i CD) i jedną krótką pętlą (BC). Piąta helisa (E) umiejscowiona jest w pętli CD. Koniec aminowy leptyny zbudowany jest z 21 aminokwasów. Po usunięciu peptydu sygnałowego leptyna staje się aktywnym białkiem o długości 146 aminokwasów. [6,7]
Leptyna zawiera liczne hydrofobowe reszty (Trp100, Phe 92, Leu142, Trp138 i Phe41) odpowiedzialne za samoasocjację cząsteczki, niektóre z nich biorą również udział w wiązaniu receptora. Ponadto leptyna ma dwie reszty cysteiny (C96 w pętli CD i C146 na końcu C-końcowym) tworzące mostek disiarczkowy, kluczowy dla jej stabilności strukturalnej i aktywności biologicznej. Sekwencja aminokwasów w miejscach od 39 do 42 w pętli AB jest fundamentalna dla aktywacji receptora leptynowego. [7]
W cząsteczce leptyny scharakteryzowano trzy miejsca wiązania receptora. Pierwsze odpowiada za powstawanie aktywnego heksametrycznego kompleksu leptyna-receptor i za jego późniejszą aktywację. Kompleks ten składa się z czterech cząsteczek receptora i z dwóch cząsteczek leptyny. Drugie miejsce umożliwia utworzenie wiązania o wysokim powinowactwie pomiędzy ligandem a domeną II homologii receptora cytokinowego (CRH), podczas gdy trzecie miejsce odpowiada za interakcję leptyny z domeną immunoglobulinową receptora. [8]
Leptyna jest przede wszystkim sygnałem niedoboru: jej spadek uruchamia silną reakcję, wzrost — znacznie słabszą.
3. Synteza i uwalnianie leptyny
Gen dla leptyny (LEP) zlokalizowany jest na chromosomie 7. Hormon ten jest produkowany i wydzielany do krwioobiegu głównie przez adipocyty. W mniejszej ilości jest również syntetyzowany w mózgu, w łożysku, w gruczole piersiowym i w przewodzie pokarmowym (głównie w śluzówce żołądka i nabłonku jelita cienkiego), gdzie działa lokalnie. Leptyna krąży we krwi w postaci wolnej i związanej z białkami osocza. Po dotarciu do tkanki docelowej działa poprzez specyficzne dla siebie receptory. Leptyna może przekraczać barierę krew-mózg. [6,8,14,20]
Wydzielanie leptyny podlega rytmowi okołodobowemu. Jej najwyższe stężenie obserwuje się w godzinach nocnych (24:00-2:00), a najniższe w godzinach porannych (między 8:00 a 9:00). [24] Sekrecja leptyny jest zależna także od poziomu odżywienia organizmu. Ilość krążącego hormonu odzwierciedla wielkość tkanki tłuszczowej i stanowi informację dla mózgu o wielkości zmagazynowanej energii. Głód zmniejsza jej stężenie, podczas gdy zjedzenie posiłku zwiększa jej ilość we krwi. Sekrecja i aktywność tego hormonu są nasilane przez obecność cytokin prozapalnych, glikokortykoidów i insuliny. Natomiast duże ilości noradrenaliny i aktywacja receptora β-adrenergicznego w tkance tłuszczowej zmniejszają ekspresję genu leptyny. [6,8,14,20]
Związanie receptora z leptyną powoduje aktywację szeregu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, takich jak kinaza Janus-activated 2 (JAK2)/przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3) oraz pobudzenie kinaz białkowych. Leptyna promuje również aktywację szlaków kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) poprzez fosforylację substratu receptora insuliny (IRS). Działa poprzez niektóre substraty IRS, które po fosforylacji aktywują PI3K. Pomiędzy szlakami sygnałowymi insuliny i leptyny istnieje bezpośrednia i ważna interakcja. Produkty kinazy PI3 aktywują również kinazę białkową B (PKB) i kinazę serynowo-treoninową, które odgrywają kluczową rolę w wielu procesach komórkowych, takich jak metabolizm węglowodanów. Leptyna zwiększa wychwyt glukozy i metabolizm również poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej 5′-AMP (AMPK), enzymu kontrolującego stan energii komórkowej. Ponadto pobudzając AMPK i blokując aktywność karboksylazy acetylo-CoA (ACC), stymuluje utlenianie kwasów tłuszczowych, chroniąc w ten sposób tkankę beztłuszczową przed lipotoksycznością. [7]
Okres półtrwania leptyny we krwi wynosi około 25 minut. [15] Ulega ona degradacji metabolicznej w kanalikach nerkowych i jest szybko usuwana z organizmu przez nerki w procesie filtracji kłębuszkowej. [16]
4. Receptory leptyny
Receptory leptyny (ObR) są białkami transbłonowymi nelażącymi do rodziny receptorów cytokin klasy I. [9] Największa ekspresja ObR zachodzi w mózgu, w jelitach, w wątrobie, w wysepkach Langerhansa trzustki, w śledzionie, w grasicy, w sercu, w płucach, w łożysku, w gruczole krokowym, w jądrach i w jajnikach. Receptory leptyny występują w sześciu izoformach, różniących się między sobą wielkością domeny cytoplazmatycznej i będących wynikiem alternatywnego splicingu. [10,14] Dzielą się na trzy grupy:
- receptor z długą domeną cytoplazmatyczną (ObRb)
- receptory z krótką domeną cytoplazmatyczną (ObRa, ObRc, ObRd, ObRf)
- receptor nie związany z błoną (ObRe) [11]
Izoformy te, z wyjątkiem ObRe, wykazują taką samą budowę domeny zewnątrzkomórkowej i transbłonowej, ale różnią się długością swojego ogona wewnątrzkomórkowego. Domena zewnątrzkomórkowa zbudowana jest z 816 aminokwasów. Składa si