Leptyna to białko należące do rodziny cytokin klasy I. Produkowana jest głównie przez białą tkankę tłuszczową. Nazywana jest hormonem sytości. Działa za pośrednictwem receptorów zlokalizowanych głównie w podwzgórzu. Pełni wiele funkcji biologicznych. Wpływa m.in. na ilość pobieranego pokarmu i odgrywa istotną rolę w procesach wydatkowania energii. Uczestniczy w utrzymaniu zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Jej odpowiedni poziom warunkuje prawidłowe działanie układu nerwowego. Zarówno niedobór, jak i nadmiar leptyny jest szkodliwy dla organizmu. Uwalnianie tego hormonu zwiększa się wraz ze wzrostem ilości tkanki tłuszczowej. U osób otyłych może wystąpić leptynooporność, czyli brak wrażliwości komórek na działanie leptyny. Hormon ten może uczestniczyć także w procesach nowotworzenia.
1. Historia odkrycia leptyny
Badania nad leptyną trwają od lat 50. XX wieku. Do naukowców, którzy najbardziej przyczynili się do jej odkrycia należą G. C. Kennedy, G. R. Hervey, D. L. Coleman i F. X. Hausberger. Na podstawie przeprowadzonych przez nich niezależnych badań zaobserwowano, że podwzgórze uwalnia hormon regulujący masę ciała. W tym okresie powstała również hipoteza lipostatyczna, zakładająca istnienie ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy zapasami tłuszczu zgromadzonymi w organizmie a ośrodkową regulacją przyjmowania pokarmów. Informacja o poziomie energii miała być przekazywana za pomocą obwodowego czynnika anorektycznego, który przy dostatecznych zapasach energetycznych w organizmie powodowałby ograniczenie przyjmowania jedzenia. Jak się później okazało związkiem tym była leptyna. [19]
Leptyna została odkryta w 1994 roku przez J. M. Friedmana. Był to przełom, jeśli chodzi o badania w kierunku powstawania otyłości i wiedzy na temat mechanizmów molekularnych zaangażowanych w kontrolę masy ciała. Rok później zespół pod kierownictwem L. A. Tartaglia wyizolował i opisał specyficzny dla tego hormonu receptor. Następnie w 1998 roku J. Auwerx i B. Steals zlokalizowali gen kodujący leptynę u człowieka i miejsca jego ekspresji. W kolejnych latach ustalono, iż hormon ten jest wydzielany przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej, a także przez komórki kosmówki ludzkiego łożyska. Opisano także pełnione przezeń funkcje. Do tej pory trwają badania nad znaczeniem klinicznym leptyny i jej potencjalnym wykorzystaniem w medycynie. [5,8]
2. Budowa i właściwości leptyny
Leptyna to białko o masie cząsteczkowej 16 kDa, zbudowane ze 167 aminokwasów. Ludzka leptyna w 84% jest homologiczna do leptyny mysiej i w 83% przypomina leptynę szczurzą. [13] Składa się z czterech alfa-helis (A, B, C i D), ułożonych w układzie góra-góra-dół-dół, połączonych ze sobą dwoma długimi wiązaniami krzyżowymi (AB i CD) i jedną krótką pętlą (BC). Piąta helisa (E) umiejscowiona jest w pętli CD. Koniec aminowy leptyny zbudowany jest z 21 aminokwasów. Po usunięciu peptydu sygnałowego leptyna staje się aktywnym białkiem o długości 146 aminokwasów. [6,7]
Leptyna zawiera liczne hydrofobowe reszty (Trp100, Phe 92, Leu142, Trp138 i Phe41) odpowiedzialne za samoasocjację cząsteczki, niektóre z nich biorą również udział w wiązaniu receptora. Ponadto leptyna ma dwie reszty cysteiny (C96 w pętli CD i C146 na końcu C-końcowym) tworzące mostek disiarczkowy, kluczowy dla jej stabilności strukturalnej i aktywności biologicznej. Sekwencja aminokwasów w miejscach od 39 do 42 w pętli AB jest fundamentalna dla aktywacji receptora leptynowego. [7]
W cząsteczce leptyny scharakteryzowano trzy miejsca wiązania receptora. Pierwsze odpowiada za powstawanie aktywnego heksametrycznego kompleksu leptyna-receptor i za jego późniejszą aktywację. Kompleks ten składa się z czterech cząsteczek receptora i z dwóch cząsteczek leptyny. Drugie miejsce umożliwia utworzenie wiązania o wysokim powinowactwie pomiędzy ligandem a domeną II homologii receptora cytokinowego (CRH), podczas gdy trzecie miejsce odpowiada za interakcję leptyny z domeną immunoglobulinową receptora. [8]
3. Synteza i uwalnianie leptyny
Gen dla leptyny (LEP) zlokalizowany jest na chromosomie 7. Hormon ten jest produkowany i wydzielany do krwioobiegu głównie przez adipocyty. W mniejszej ilości jest również syntetyzowany w mózgu, w łożysku, w gruczole piersiowym i w przewodzie pokarmowym (głównie w śluzówce żołądka i nabłonku jelita cienkiego), gdzie działa lokalnie. Leptyna krąży we krwi w postaci wolnej i związanej z białkami osocza. Po dotarciu do tkanki docelowej działa poprzez specyficzne dla siebie receptory. Leptyna może przekraczać barierę krew-mózg. [6,8,14,20]
Wydzielanie leptyny podlega rytmowi okołodobowemu. Jej najwyższe stężenie obserwuje się w godzinach nocnych (24:00-2:00), a najniższe w godzinach porannych (między 8:00 a 9:00). [24] Sekrecja leptyny jest zależna także od poziomu odżywienia organizmu. Ilość krążącego hormonu odzwierciedla wielkość tkanki tłuszczowej i stanowi informację dla mózgu o wielkości zmagazynowanej energii. Głód zmniejsza jej stężenie, podczas gdy zjedzenie posiłku zwiększa jej ilość we krwi. Sekrecja i aktywność tego hormonu są nasilane przez obecność cytokin prozapalnych, glikokortykoidów i insuliny. Natomiast duże ilości noradrenaliny i aktywacja receptora β-adrenergicznego w tkance tłuszczowej zmniejszają ekspresję genu leptyny. [6,8,14,20]
Związanie receptora z leptyną powoduje aktywację szeregu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, takich jak kinaza Janus-activated 2 (JAK2)/przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3) oraz pobudzenie kinaz białkowych. Leptyna promuje również aktywację szlaków kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) poprzez fosforylację substratu receptora insuliny (IRS). Działa poprzez niektóre substraty IRS, które po fosforylacji aktywują PI3K. Pomiędzy szlakami sygnałowymi insuliny i leptyny istnieje bezpośrednia i ważna interakcja. Produkty kinazy PI3 aktywują również kinazę białkową B (PKB) i kinazę serynowo-treoninową, które odgrywają kluczową rolę w wielu procesach komórkowych, takich jak metabolizm węglowodanów. Leptyna zwiększa wychwyt glukozy i metabolizm również poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej 5′-AMP (AMPK), enzymu kontrolującego stan energii komórkowej. Ponadto pobudzając AMPK i blokując aktywność karboksylazy acetylo-CoA (ACC), stymuluje utlenianie kwasów tłuszczowych, chroniąc w ten sposób tkankę beztłuszczową przed lipotoksycznością. [7]
Okres półtrwania leptyny we krwi wynosi około 25 minut. [15] Ulega ona degradacji metabolicznej w kanalikach nerkowych i jest szybko usuwana z organizmu przez nerki w procesie filtracji kłębuszkowej. [16]
4. Receptory leptyny
Receptory leptyny (ObR) są białkami transbłonowymi nelażącymi do rodziny receptorów cytokin klasy I. [9] Największa ekspresja ObR zachodzi w mózgu, w jelitach, w wątrobie, w wysepkach Langerhansa trzustki, w śledzionie, w grasicy, w sercu, w płucach, w łożysku, w gruczole krokowym, w jądrach i w jajnikach. Receptory leptyny występują w sześciu izoformach, różniących się między sobą wielkością domeny cytoplazmatycznej i będących wynikiem alternatywnego splicingu. [10,14] Dzielą się na trzy grupy:
- receptor z długą domeną cytoplazmatyczną (ObRb)
- receptory z krótką domeną cytoplazmatyczną (ObRa, ObRc, ObRd, ObRf)
- receptor nie związany z błoną (ObRe) [11]
Izoformy te, z wyjątkiem ObRe, wykazują taką samą budowę domeny zewnątrzkomórkowej i transbłonowej, ale różnią się długością swojego ogona wewnątrzkomórkowego. Domena zewnątrzkomórkowa zbudowana jest z 816 aminokwasów. Składa się czterech reszt cysteiny i motywu aminokwasowego WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). Zawiera także sześć domen funkcjonalnych, do których należą domena N-końcowa (NTD), dwie domeny CRH (CRH1 i CRH2), domena podobna do immunoglobuliny (Ig-podobna) i położone proksymalnie do błony dwie domeny fibronektyny typu III (FN III). Domena CRH1 pełni rolę regulacyjną, podczas gdy CRH2 jest fundamentalna dla wiązania leptyny. Domena Ig-podobna jest niezbędna do zmiany konformacji receptora po związaniu ligandu, a obie domeny FN III są kluczowe dla aktywacji receptora. Region transbłonowy receptorów leptynowych składa się zaś z 34 aminokwasów. Spośród wszystkich izoform tylko ObRe nie jest połączony z błoną. Receptor ten ma strukturę rozpuszczalną w krwioobiegu. Nie posiada domen transbłonowych ani cytoplazmatycznych. Odpowiada za wiązanie krążącej leptyny i hamowanie jej działania. [7,13]
Poszczególne izoformy receptorów różnią się długością fragmentu C-końcowego. Receptor ObRb ma najdłuższą domenę wewnątrzkomórkową i zawiera aż 303 aminokwasy. Pozostałe izoformy mają domenę C-końcową o długości 32-40 aminokwasów. Pierwsze 29 aminokwasów leży proksymalnie do regionu transbłonowego. Niektóre izoformy posiadają wewnątrz tego łańcucha tzw. motyw Box1, który jest konieczny do aktywacji kinazy Janus (JAK). Izoforma ObRb ma dwa takie motywy, Box1 i Box 2. [7,13]
Izoformy ObRb wykazują ekspresję w części brzuszno-przyśrodkowej i bocznej podwzgórza i są zaangażowane w regulację masy ciała. Krótkie izoformy umiejscowione są głównie w splocie naczyniówkowym i mikronaczyniach mózgowych. Uczestniczą w tworzeniu bariery krew-mózg i krew-płyn mózgowo-rdzeniowy oraz w wychwycie leptyny przez neurony. Izoforma ObRe bierze udział w modulacji aktywności biologicznej leptyny. [7]
5. Wybrane funkcje leptyny
5.1. Procesy metaboliczne
W warunkach fizjologicznych leptyna jest wskaźnikiem ilości trójglicerydów zmagazynowanych w tkance tłuszczowej. W stanie głodu lub przejedzenia przekazuje do podwzgórza informacje o braku równowagi energetycznej. Odgrywa rolę ochronną i przeciwdziała rozwojowi chorób z niedożywienia oraz schorzeń metabolicznych. [2]
W warunkach fizjologicznych wraz ze zmniejszaniem się ilości tkanki tłuszczowej zmniejsza się ilość wytwarzanej leptyny. Obniża się także poziom leptyny przekraczającej barierę krew-mózg. Ośrodkowy układ nerwowy odbiera spadek stężenia hormonu jako sygnał deficytu energetycznego. Wyzwala kaskadę reakcji, aby pomóc organizmowi poradzić sobie ze stresem spowodowanym głodem. Aby przeciwdziałać nadmiernemu deficytowi energetycznemu, OUN zwiększa aktywność ośrodka głodu w podwzgórzu, a jednocześnie promuje mechanizmy neuroendokrynne oszczędzające energię. Dochodzi do zmniejszenia napięcia układu współczulnego oraz obniżenia poziomu hormonów tarczycy i hormonów steroidowych, a metabolizm ulega spowolnieniu. Ma to na celu adaptację organizmu do zmniejszenia podaży kalorii i ograniczenia wydatku energetycznego. Natomiast wraz ze wzrostem spożycia pokarmu i gromadzenia tkanki tłuszczowej, następuje równoczesne zwiększenie produkcji i wydzielania leptyny do krwiobiegu. W efekcie dochodzi do zahamowania trybu głodowania organizmu, co sprzyja zmniejszeniu spożycia pokarmu i zwiększonemu wydatkowi energii w celu przeciwdziałania otyłości. [10]
Leptyna oddziałuje na złożone sieci neuronalne, wpływając na regulację pobierania pokarmu i metabolizm energetyczny. Najwyższa ekspresja receptorów leptyny występuje w neuronach jąder części podstawno-przyśrodkowej podwzgórza, m.in. w jądrze łukowatym, w jądrze grzbietowo-przyśrodkowym oraz w jądrze brzuszno-przyśrodkowym. [17] Jedną z substancji syntetyzowanych w jądrze łukowatym związanych z regulacją pobierania pokarmu jest neuropeptyd Y (NPY). Pobudza on procesy anaboliczne w organizmie. Stymuluje pobieranie pokarmu, syntezę enzymów lipogenicznych, a tym samym zwiększa ilość zmagazynowanego tłuszczu, hamując jednocześnie wydatki energetyczne organizmu. Leptyna ogranicza syntezę NPY, obniżając ilość mRNA NPY w jądrze łukowatym podwzgórza. Tym samym hamuje tempo procesów anabolicznych. Leptyna i NPY działają na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. [18] Receptory leptyny zlokalizowane są także poza podwzgórzem, m.in. w śródmózgowiu i w pniu mózgu. Pośredniczą one w hamującym działaniu tego hormonu na spożycie pokarmu, zwiększają termogenezę oraz wpływają na wydzielanie hormonów przysadkowych. [17]
Leptyna hamuje działanie układu kannabinoidowego. Odpowiada on m.in. za apetyt. Pod jego wpływem organizm podświadomie poszukuje smacznych produktów oraz dąży do odczuwania przyjemności związanej z ich spożyciem. Działanie układu kannabinoidowego jest synergistyczne z funkcją układu opioidowego. Leptyna ogranicza jego aktywność niezależnie od wpływu na wydzielanie NPY i AgRP, aktywując ObRb w jądrze bocznym podwzgórza. [21] Dodatkowym mechanizmem, poprzez który leptyna wpływa na ośrodkową regulację poboru pokarmu, jest hamowanie podwzgórzowej syntezy i sekrecji greliny. [22]
5.2. Procesy rozrodcze
Leptyna jest ważnym czynnikiem odpowiedzialnym za funkcje rozrodcze. W latach 70. XX wieku R. E. Frisch i R. Revelle stworzyli hipotezę, że o istnieniu minimalnej masy ciała niezbędnej do przebiegu dojrzewania płciowego i zachowania płodności. [25] Potwierdza to fakt, że w stanie skrajnego wyniszczenia organizmu (np. u kobiet z jadłowstrętem psychicznym), przy zbyt niskiej masie ciała i bardzo niskich stężeniach krążącej leptyny, dochodzi do wtórnego braku miesiączki. Zapobiega to zajściu w ciążę w warunkach długotrwałego głodu. Długotrwała głodówka znacząco obniża stężenie leptyny, hormonu luteinizującego (LH) oraz zaburza cykl płciowy. [26]
W badaniu na zwierzętach myszy podzielono na dwie grupy. W pierwszej znajdowały się osobniki z upośledzoną sekrecją leptyny, natomiast w drugiej gryzonie z brakiem aktywnych receptorów dla tego hormonu. W obu grupach obserwowano niepłodność. Podanie egzogennej leptyny przywracało płodność tylko w pierwszej grupie gryzoni. Badanie to pokazuje, że leptyna jest kluczowym regulatorem funkcji rozrodczych, ale skuteczność jej działania zależy zarówno od jej obecności, jak i od aktywności jej receptorów. W przypadku ludzi odpowiedni poziom leptyny jest konieczny w aktywacji osi podwzgórze-przysadka-gonady w okresie dojrzewania i do prawidłowego wydzielania hormonów w życiu dorosłym. Pod wpływem leptyny dochodzi bowiem do zwiększonego uwalniania gonadoliberyny, hormonu folikulotropowego (FSH) i LH. [20]
Poziom leptyny u kobiet jest wyższy niż u mężczyzn. Zmienia się także w zależności od cyklu życia. W przypadku kobiet w okresie prokreacyjnym stężenie leptyny we krwi jest wysokie, natomiast w okresie okołomenopauzalnym i po menopauzie obniża się. Wzrost stężenia tego hormonu w osoczu obserwuje się również w okresie ciąży, największy w drugim trymestrze. Jest to nie tylko efekt przyrostu masy ciała, ale również wytwarzania tego hormonu przez łożysko i rozwijający się płód. Czynnikami stymulującymi syntezę leptyny w okresie ciąży są zwiększone stężenie insuliny i estrogenów. Poziom leptyny spada po porodzie. Ma to na celu ograniczenie płodności w okresie połogu. [27,28] Poziom leptyny u kobiet zależy również od fazy cyklu menstruacyjnego. Jej stężenie w fazie folikularnej jest najniższe, wzrasta natomiast w fazie lutealnej. Spowodowane jest to obecnością receptorów leptyny w komórkach pęcherzyków jajnikowych. Jej syntezę regulują estrogeny i FSH. Spadek poziomu leptyny powoduje zahamowanie aktywności hormonalnej jajników. [14]
W przypadku mężczyzn leptyna reguluje funkcje jąder. Niskie stężenie testosteronu u otyłych mężczyzn koreluje z wysokim poziomem leptyny w surowicy krwi. Leptyna nasila sekrecję 17-OH-progesteronu, co utrudnia syntezę testosteronu. Działa również hamująco na komórki Leydiga. Komórki te odpowiadają za prawidłowy rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych, wpływają na spermatogenezę oraz utrzymanie funkcji seksualnych mężczyzny. W badaniach na myszach wykazano, że u otyłych osobników poziom androgenów spadał wprost proporcjonalnie do wzrostu ilości tkanki tłuszczowej. W przypadku ludzi podanie otyłym mężczyznom testosteronu powodowało zaś ograniczenie aktywności leptyny. [32,33]
5.3. Udział w rozwoju zarodka i płodu
Leptyna reguluje procesy rozwoju i wzrostu zarodka. Obecność tego hormonu obserwuje się w ludzkich i mysich oocytach oraz w przedimplantacyjnych zarodkach. Po zapłodnieniu cząsteczki leptyny umiejscawiają się na zewnętrznej powierzchni blastomerów. Blastomery to komórki potomne blastuli powstałe na skutek podziałów mitotycznych zygoty. Obecność leptyny w obrębie zarodka ma decydujący wpływ na procesy różnicowania zachodzące podczas rozwoju zarodkowego. Niedobór tego hormonu ogranicza rozwijanie się blastocyst i ich nieprawidłowy wzrost. [31]
Leptyna jest również wydzielana w trakcie trwania ciąży, zarówno przez jajniki matki, łożysko, jak i przez komórki tłuszczowe ludzkiego płodu. W połączeniu z cytokinami, czynnikami wzrostu i hormonami steroidowymi leptyna bierze udział w implantacji zarodka i w utrzymaniu ciąży. Odgrywa istotną rolę w regulacji wzrostu i rozwoju dziecka w łonie matki. Dodatkowo pod koniec ciąży w płodach żeńskich obserwuje się wyższy poziom leptyny we krwi niż w płodach męskich. Spowodowane jest to rozwojem receptorów leptyny i obecnością samej leptyny w endometrium dziecka płci żeńskiej. Nie do końca jednak wiadomo, czy to rozwój osobniczy wpływa na poziom leptyny czy jest odwrotnie. [14]
Leptyna bierze czynny udział w rozwoju płodowego układu oddechowego, kostnego, pokarmowego, a także w hematopoezie i w limfopoezie. Obecność jej receptorów obserwuje się na fibroblastach, komórkach nabłonka oddechowego i komórkach płuc płodu odpowiedzialnych za sekrecję surfaktantu. Ponadto leptyna uczestniczy w kształtowaniu i przebudowie kości płodu, wpływając na proliferację i różnicowanie chondrocytów, przemianę komórek zrębu szpikowego do osteoblastów i ograniczając resorpcję kości. Bierze ona również udział w rozwoju przewodu pokarmowego płodu i noworodka. Uczestniczy w procesach płodowej angiogenezy, a także w rozwoju centralnego układu nerwowego. [57]
W badaniach przeprowadzonych na płodach mysich wykazano, że brak działania leptyny powoduje zmniejszenie masy mózgu, strukturalne i czynnościowe defekty komórek nerwowych, spowodowane nieprawidłową mielinizacją oraz niedojrzałą ekspresją niektórych białek neuronalnych i glejowych w różnych częściach mózgu. Hormon ten pełni również funkcję czynnika wzrostu nerwów podczas dojrzewania podwzgórza. Niedobór leptyny skutkuje poważnym zmniejszeniem gęstości połączeń nerwowych między jądrem łukowatym a jądrami przykomorowymi, bocznym i grzbietowo-przyśrodkowym, oraz okolicami w mózgu związanymi z kontrolą równowagi energetycznej. [57]
5.4. Procesy kościotworzenia
Tkanka tłuszczowa jest rezerwuarem wielu związków biologicznie czynnych. Należą do nich cytokiny i hormony biorące czynny udział w metabolizmie kości. Jedną z nich jest leptyna. W badaniach na myszach wykazano, że wstrzyknięcie tego hormonu gryzoniom wpływa na wzrost i rozwój kości na skutek zwiększenia aktywności receptora leptyny w osteoblastach. Leptyna może się również przyczyniać do zwiększenia masy kostnej. Nasila bowiem różnicowanie się komórek zrębu szpiku kostnego (BMSC) w osteoblasty oraz hamuje wzrost osteoklastów. Zwiększa także ilość osteoprotegeryny (OPG), która ogranicza osteoklastogenezę. [36]
W przypadku ludzi wyniki badań są niejednoznaczne. Niektóre z nich wskazują, że leptyna wpływa pozytywnie na gęstość mineralną kości. Wzrost stężenia tego hormonu ma korelować ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej i całkowitej masy kostnej. Wyniki innych badań mówią zaś, że nadwaga i wysoki procent tkanki tłuszczowej są związane z niską gęstością mineralną kości i predysponują do złamań. [36]
Z jednej strony leptyna nasila procesy kościotworzenia. Wpływa na aktywację czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23). Reguluje także poziom osteokalcyny, dzięki czemu kontroluje metabolizm kości. Ponadto adipocyty szpiku kostnego wydzielają miejscowo leptynę, co wskazuje na jej bezpośrednie działanie na kości. Pośrednio zaś leptyna wpływa na wzrost kości poprzez interakcję z innymi hormonami i neuroprzekaźnikami. Leptyna blokuje syntezę serotoniny i hamuje aktywność receptorów serotoninergicznych. Zapobiega w ten sposób osteolizie. Reguluje także wydzielanie estrogenu, który indukuje wzrost osteoblastów. Zastosowanie tych dwóch hormonów u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną wpływa pozytywnie na wzrost gęstości kości i redukcję złamań osteoporotycznych. Leptyna hamuje także działanie kortyzolu i glikokortykoidów, które zmniejszają masę kostną na skutek zablokowania procesów anabolicznych. Hormony tarczycy i przytarczyc również mogą pośredniczyć w interakcjach między leptyną a metabolizmem kości. Leptyna aktywuje hormony tarczycy poprzez oś podwzgórze-przysadka-tarczyca i reguluje poziom hormonu tyreotropowego (TSH). W nadczynności przytarczyc lub w podwzgórzowym braku miesiączki dochodzi do zwiększonego uwalniania parathormonu, który ma działanie kataboliczne na kości. Leptyna hamuje jego działanie. [37]
Z drugiej strony leptyna może działać hamująco na procesy kościotworzenia. Obecność tego hormonu obserwuje się głównie w obszarze chondrocytów hipertroficznych znajdujących się w pobliżu naczyń oraz w osteoblastach pierwotnych beleczek kostnych. Leptyna działa głównie za pośrednictwem szlaku sygnałowego STAT3 i regulacji angiogenezy. W warunkach stresu oksydacyjnego hormon ten może wpływać mitogennie na komórki śródbłonka naczyń oraz indukować w nich syntezę metaloproteinazy-2 (MMP-2). Jest to enzym degradujący kolagen typu IV. [34] Leptyna może także hamować wzrost kości za pośrednictwem neuronów podwzgórza. Hormon ten oddziałuje na neurony układu współczulnego, zlokalizowane w jądrze brzuszno-pośrodkowym, posiadające receptory adrenergiczne. Aktywacja receptorów adrenergicznych nasila antyosteogenne działanie leptyny. Prowadzi to do utraty tkanki kostnej na skutek zwiększenia jej resorpcji i ograniczenia procesów kościotworzenia. [35] Konieczne są dalsze badania w celu oceny przydatności wykorzystania leptyny w leczeniu chorób kości. [37]
5.5. Procesy odpornościowe
Leptyna odgrywa istotną rolę w procesach odpornościowych. Hormon ten indukuje proliferację, różnicowanie i aktywację komórek hematopoetycznych, stymuluje proliferację komórek CD4+ oraz wzmaga produkcję cytokin, takich jak IL-2 i interferon gamma, przez limfocyty Th1. [41] Zarówno hiperleptynemia, jak i niedobór leptyny w organizmie oraz zaburzenia aktywności receptorów leptynowych są związane ze zwiększoną podatnością na infekcje. Zaburzona sygnalizacja leptyny może być przyczyną dysfunkcji układu odpornoścowego z powodu utraty homeostazy pomiędzy czynnikami immunologicznymi, metabolicznymi i neuroendokrynologicznymi. [39]
Receptory leptynowe występują na powierzchni komórek immunologicznych. Leptyna aktywuje te same ścieżki sygnałowe, co inne cytokiny biorące udział w odpowiedzi odpornościowej. Poziom tego hormonu zwiększa się w odpowiedzi na bodźce zapalne i patogeny. Badania na gryzoniach z dysfunkcją receptorów leptyny lub z nieprawidłową ekspresją genu LEP wykazały, że u tych osobników występowały zaburzenia w fagocytozie makrofagów i ekspresji cytokin prozapalnych. Ponadto stwierdzono nieprawidłowości fenotypowe w makrofagach u myszy otyłych z niedoborem leptyny. Niedobór tego hormonu zwiększa podatność na bodźce zakaźne i zapalne oraz jest związany z nieprawidłową produkcją cytokin. [38] W przypadku mysich makrofagów leptyna wzmaga również produkcję czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów oraz nasila procesy fagocytozy. [42]
W przypadku ludzi leptyna aktywuje komórki odpornościowe. Stymuluje proliferację i aktywację monocytów. Indukuje wydzielanie antagonisty receptora interleukiny 1 i zwiększa ekspresję białka indukowanego interferonem gamma (IP-10). Stymuluje produkcję prozapalnych cytokin i zwiększa ekspresję ligandu CC-chemokiny poprzez aktywację szlaku JAK2-STAT3. Nasila produkcję interleukin (IL-8, IL-12, IL-6) i TNF- α. Zwiększa przeżywalność komórek dendrytycznych i moduluje ekspresję ich cząsteczek powierzchniowych. Promuje także migrację neutrofili. Natomiast w przypadku eozynofili leptyna zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 i CD18 na ich powierzchni, stymuluje ich chemokinezę oraz indukuje uwalnianie cytokin zapalnych i chemokin. Leptyna wspomaga także rozwój i aktywację komórek NK (natural killer). Zwiększa poziom IL-12 i jednocześnie obniża ekspresję IL-15. Ponadto pośredniczy w aktywacji komórek NK, modulując poziomy IL-1β, IL-6 i TNF-α w monocytach i makrofagach. W komórkach NK aktywuje fosforylację białka STAT3, co z kolei zwiększa ekspresję genu IL-2 oraz perforyny. [38]
Jednocześnie hiperleptynemia może przyczyniać się do przewlekłego stanu zapalnego, zwłaszcza w otyłości. Działa prozapalne, nasilając sekrecję cytokin oraz aktywuje komórki układu odpornościowego. Może być jednym z czynników odpowiedzialnych za powstawanie chorób autoimmunologicznych. [39,42]
5.6. Neurogeneza i neuroprotekcja
Leptyna uczestniczy we wzroście neuronów i tworzeniu kolców dendrytycznych w hipokampie. Uczestniczy także w synaptogenezie. Receptory leptynowe (głównie ObRb) tworzą kompleksy z receptorami N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). NMDA jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym. Odpowiada za uczenie się, przetwarzanie pamięci, percepcję bólu i zachowania żywieniowe. Ekspresja ObRb w komórkach prekursorowych neuronów jest także konieczna w procesie różnicowania komórek prekursorowych w komórki nerwowe lub glejowe. [8]
Leptyna ma również działanie neuroprotekcyjne. Jej odpowiedni poziom zmniejsza uszkodzenia mózgu w przypadku niedoboru glukozy i przejściowego niedokrwienia tkanki nerwowej. Hormon ten wykazuje działanie ochronne w eksperymentalnym modelu choroby Parkinsona (PD), generowanym przez mitochondrialną neurotoksynę. Związki, które zwiększają sygnalizację leptyny w szczurzym modelu PD osłabiają apoptozę neuronalną istoty czarnej. [49,50]
Zaburzenia w ilości i działaniu leptyny powodują dysregulację centralnych i obwodowych sieci neuronalnych. Otyłe gryzonie cechują się upośledzonym funkcjonowaniem hipokampa. Mają problemy z pamięcią i orientacją przestrzenną. Infuzja leptyny poprawia transmisję synaptyczną w hipokampie, zwiększa długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) i zmniejsza depresję. Powoduje lepsze uczenie się i kojarzenie przestrzenne oraz wpływa pozytywnie na zachowanie. [47,48] Zaburzenia w ilości i działaniu leptyny są związane z powstawaniem deficytów poznawczych i schorzeń neuropsychiatrycznych. Wyniki badań sugerują jednak, że są to procesy odwracalne. Przywrócenie wrażliwości na leptynę może skutecznie pomóc w zwiększeniu neuroplastyczności mózgu. [53]
Leptyna odgrywa ważną rolę w rozwoju patofizjologii choroby Alzheimera (AD). Zmniejsza depolaryzację błony mitochondrialnej i fragmentację mitochondriów wywołaną przez beta-amyloidy (Aβ). Dodatkowo leptyna hamuje aktywność białka podziału mitochondriów (Fis1) i ogranicza ekspresję białka fuzyjnego (Mfn2). Jednocześnie zwiększa sekrecję i aktywność enzymów antyoksydacyjnych. Przewlekłe podawanie leptyny myszom z nadmierną ekspresją białka prekursorowego amyloidu (APP) zmniejszało stężenia Aβ i fosforylowanego białka tau w mózgu, poprawiając pamięć. Natomiast ostra centralna infuzja leptyny zwiększała syntezę somatostatyny w mózgu z jednoczesnym powstawaniem tzw. czynnika transkrypcyjnego zdolnego do wiązania DNA (CREB), zaangażowanego w procesy pamięci. Somatostatyna jest neuropeptydem zaangażowanym w procesy poznawcze. Jej stężenie jest zmniejszone w hipokampie w eksperymentalnych modelach choroby Alzheimera i u pacjentów z chorobą Alzheimera. Ponadto przewlekłe leczenie leptyną zmniejszało upośledzenie pamięci zależne od Aβ i tłumienie LTP w hipokampie. [8]
Usunięcie ObRb wywołuje zachowania podobne do depresji, co sugeruje, że wewnątrzkomórkowa sygnalizacja leptyny jest zaangażowana w molekularny mechanizm działania przeciwdepresyjnego. [54] W badaniach na modelach zwierzęcych zauważono, że leptyna może redukować objawy związane z depresją wywołaną chronicznym brakiem snu. Hormon ten hamuje aktywację inflamasomu NLRP3 w astrocytach, co jest istotne dla zmniejszania stresu i stanów zapalnych w mózgu, które towarzyszą zespołowi stresu pourazowego (PTSD). Dodatkowo leptyna, przez aktywację białka STAT3, wspiera tworzenie nowych naczyń krwionośnych po urazach krwotocznych mózgu, co zwiększa przeżywalność komórek i przyspiesza regenerację tkanki nerwowej. [51,52]
5.7. Termogeneza
Termogeneza bezdrżeniowa to proces produkcji ciepła w wyniku procesów metabolicznych zachodzących w brązowej tkance tłuszczowej (BAT) i kontrolowanych przez układ współczulny, niezwiązany z aktywnością mięśniową i powstawaniem dreszczy. W procesie tym biorą udział m.in. noradrenalina i leptyna. Są one syntetyzowane w odpowiedzi na bodźce takie jak zimno i przewlekłe przejadanie się. Leptyna aktywuje termogenezę w brunatnej tkance tłuszczowej, zwiększając produkcję tzw. białka rozprzęgającego 1 (UCP1), należącego do peptydów błony wewnętrznej. Leptyna stymuluje również proces brunatnienia w białej tkance tłuszczowej (WAT), co prowadzi do powstawania beżowych adipocytów z większą liczbą mitochondriów, ekspresją UCP1 i innych markerów brunatnienia, takich jak PRDM16 (domena PR/SET 16). Leptyna oddziałuje na specyficzne neurony ośrodkowego układu nerwowego, które regulują odpowiedź układu współczulnego na procesy zachodzące w BAT i WAT. [55]
W badaniach na zwierzętach wykazano, że centralne podanie leptyny stymuluje aktywność Ucp1 w tkance BAT u szczurów, a siła ekspresji tego białka zależy od poziomu pobudzenia układu współczulnego. Inne eksperymenty wykazały, że podanie leptyny myszom prowadziło do całkowitego wyczerpania zapasów tłuszczu w różnym tempie u samców i samic, co towarzyszyło znacznemu wzrostowi poziomu UCP1 w BAT. U myszy z wrodzonym niedoborem leptyny podanie tego hormonu powodowało zaś gwałtowny wzrost produkcji UCP1 zarówno w BAT, jak i WAT. Wzrost temperatury ciała wskazuje na zdolność do termogenezy mimo otyłości i oporności na leptynę. Dalsze badania wykazały, że u myszy typu dzikiego oraz u myszy pozbawionych UCP1 (UCP1-KO) redukcja tkanki tłuszczowej po leczeniu leptyną wynikała nie tylko z obniżonego spożycia pokarmu, ale również ze wzmożonego wydatku energetycznego wywołanego przez UCP1. Podsumowując, leptyna może przyspieszać spalanie tłuszczu poprzez aktywację brunatnej tkanki tłuszczowej i zwiększenie termogenezy, co może odbywać się niezależnie od samego ograniczenia spożycia energii. Nawet u zwierząt z otyłością i z opornością na leptynę odpowiedź termogeniczna organizmu pozostaje zachowana. [55]
6. Niedobór leptyny
Niedobór leptyny, czyli hipoleptynemia, objawia się upośledzonym uczuciem sytości, nadmiernym łaknieniem i intensywnym poszukiwaniem pożywienia. Skutkiem hipoleptynemii są: hiperinsulinemia, otyłość, nawracające infekcje bakteryjne, stłuszczenie wątroby, dyslipidemia i hipogonadyzm hipogonadotropowy. Wrodzone podtypy hipoleptynemii wynikają z mutacji w genie LEP lub zmienionej ekspresji receptorów leptynowych i są znane jako wrodzone niedobory leptyny (CLD). Natomiast hipoleptynemia nabyta jest zazwyczaj wynikiem schorzeń powodujących niską masę ciała i chorób o charakterze wyniszczającym. [43,44]
7. Nadmiar leptyny
Hiperleptynemia jest związana z opornością na leptynę – w szczególności opornością na anorektyczne i redukujące masę ciała działanie leptyny. Hiperleptynemia i oporność na leptynę są elementami rozwoju otyłości. Dowodem na to powiązanie jest bezpośrednia korelacja między stężeniem leptyny w surowicy a procentową zawartością tkanki tłuszczowej. Podczas badań wykazano, że osoby otyłe miały wyższe poziomy leptyny w surowicy i zawartość mRNA LEP w adipocytach w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Ponadto poziomy leptyny w surowicy i zawartość mRNA LEP w adipocytach spadają wraz ze spadkiem masy ciała. Mechanizm oporności wydaje się być związany z defektami transportu leptyny przez barierę krew-mózg lub z wewnątrzkomórkowymi zaburzeniami sygnalizacji receptorów leptynowych. Inne choroby związane z hiperleptynemią obejmują niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby, zespół Rabsona-Mendenhalla, choroby neurodegeneracyjne, depresję i uzależnienie od jedzenia. [45]
8. Udział leptyny w patofizjologii wybranych chorób
8.1. Otyłość
Otyłość to zaburzenia równowagi pomiędzy ilością energii dostarczanej do organizmu a wydatkami energetycznymi. Choroba ta ma zróżnicowaną etiologię. Dostępność wysoko przetworzonej żywności i siedzący tryb życia są podstawowymi czynnikami powstawania otyłości. Tkanka tłuszczowa zarówno jest miejscem magazynowania nadmiaru energii pochodzącej z pożywienia, jak i pełni funkcje gruczołu wydzielania wewnętrznego. Komórki tkanki tłuszczowej wydzielają szereg substancji hormonalnych, m.in. leptynę. [1]
W otyłości ścieżka sygnalizacyjna leptyny jest rozregulowana, co skutkuje brakiem możliwości zmniejszenia spożycia pokarmu pomimo braku głodu i wysokich poziomów krążącej leptyny. Otyłości towarzyszy często hiperleptynemia, a osoby otyłe stają się niewrażliwe na działanie endogennego hormonu. [2,46] Zjawisko to można tłumaczyć upośledzonym dostępem leptyny do mózgu, zaburzeniami w funkcji receptora dla leptyny lub w układzie przekaźników. [2] U osób otyłych może ujawnić się wybiórcza oporność na działanie leptyny wywołujące uczucie sytości i powodujące spadek masy ciała, przy zachowaniu jej aktywności polegającej na pobudzaniu układ współczulnego. Nadmierne napięcie układu współczulnego w warunkach hiperleptynemii towarzyszącej otyłości może być jednym z istotnych, szkodliwych czynników patofizjologicznych. [3]
Inne badania z kolei wskazują, że genetyczna utrata leptyny powoduje zwiększone spożycie pokarmu i ciężką wczesną otyłość zarówno u myszy, jak i u ludzi. Podanie rekombinowanej leptyny wystarcza zaś do przywrócenia prawidłowej masy ciała. Leczenie egzogenną leptyną nie jest jednak skuteczne u większości otyłych pacjentów. Niemal u wszystkich poziom leptyny w osoczu jest bowiem podwyższony, ale osłabiona jest reakcja na jej działanie. [46]
W rozwoju prenatalnym człowieka produkcja leptyny rozpoczyna się w około 6-10 tygodniu ciąży i zachodzi głównie w białej tkance tłuszczowej. Wyraźny rozwój tkanki tłuszczowej od 32-34 tygodnia życia płodowego koreluje z narastającym stężeniem leptyny w surowicy krwi. Poziom tego hormonu we krwi pępowinowej i we krwi obwodowej noworodka wzrasta najmocniej w trakcie porodu. Zauważa się korelację pomiędzy ilością leptyny a urodzeniową masą ciała. Zauważalny po urodzeniu szybki spadek poziomu leptyny u zdrowych noworodków może kształtować późniejsze zachowania związane z odżywianiem oraz mieć wpływ na rozwój mechanizmów zabezpieczających homeostazę energetyczną organizmu. [57] Na skutek zmian metylacji kluczowych genów odpowiedzialnych za metabolizm w trakcie trwania ciąży, u dziecka może rozwinąć się otyłość. Lin i współpracownicy wykazali, że potomstwo matek będących w trakcie ciąży na diecie wysokotłuszczowej (HFD) charakteryzuje się hipometylacją genu leptyny w tkance tłuszczowej podskórnej i trzewnej. U dorosłych myszy poddanych długotrwałej diecie wysokotłuszczowej obserwuje się wzrost metylacji DNA promotorów leptyny i PPAR-γ w tkance tłuszczowej i w gonadach. U ludzi zmiany w składzie diety matki korelują z zawartością leptyny we krwi pępowinowej i z tendencją niemowlęcia do otyłości. Metylacja promotora leptyny w chwili urodzenia oraz po 12 miesiącach życia pozwala przewidywać masę ciała i ryzyko otyłości w późniejszym dzieciństwie. [8]
8.2. Choroby sercowo-naczyniowe
Leptyna uznawana jest za niezależny czynnik ryzyka rozwoju choroby wieńcowej oraz incydentów sercowo-naczyniowych. Podwyższone stężenie leptyny w surowicy krwi obserwuje się u pacjentów z dławicą piersiową i z zawałem serca. Mechanizmy odpowiedzialne za jej wpływ na zaburzenie funkcji układu sercowo-naczyniowego są bardzo złożone. W warunkach fizjologicznych leptyna działa relaksacyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Natomiast w warunkach stresu oksydacyjnego hormon ten zwiększa napięcie układu współczulnego, co wywołuje reakcję wazospastyczną i wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Konsekwencją przewlekłego stanu zapalnego i wysokiego poziomu leptyny są choroby układu krążenia. [2]
Receptory leptyny rozmieszczone są w regionach ośrodkowego układu nerwowego odpowiedzialnych za regulację czynności układu sercowo-naczyniowego. W zwierzęcych modelach doświadczalnych badano wpływ infuzji leptyny podawanej cyklicznie oraz ciągle. Stwierdzono, że jednorazowe podanie leptyny w dużej dawce powoduje wzrost sympatycznego pobudzenia wokół brunatnej tkanki tłuszczowej, nerek i nadnerczy. Ciągła infuzja leptyny powoduje zaś stałe pobudzanie receptorów odpowiedzialnych za regulację układu sercowo-naczyniowego. W efekcie dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca. Leptyna posiada również receptory w endotelium naczyń i jej stale utrzymujące się podwyższone stężenia pobudzają angiogenezę. [1] W komórkach śródbłonka naczyń hiperleptynemia jest odpowiedzialna za uruchomienie wewnątrzkomórkowych przekaźników, co w rezultacie prowadzi do stresu oksydacyjnego i może indukować powstawanie zmian miażdżycowych. [4]
Główną rolę w rozwoju wszystkich stadiów miażdżycy odgrywa reakcja zapalna. Tkanka tłuszczowa wydziela cały szereg substancji bioaktywnych, takich jak leptyna, białko C-reaktywne (CRP), interleukina 6, czynnik martwicy nowotworu typu alfa (TNF-α), adiponektyna czy rezystyna. Są one nie tylko markerami przewlekłej reakcji zapalnej, ale także czynnikami pobudzającymi rozwój zmian miażdżycowych. Wyniki niektórych badań sugerują, że leptyna może uczestniczyć w odpowiedzi na stres oraz że u pacjentów z ostrym zawałem serca jest białkiem ostrej fazy, ułatwiającym komórkom metaboliczne dostosowanie do zwiększonych potrzeb podczas stresu. Potwierdzają to obserwacje, z których wynika, że stężenie leptyny wzrasta w ciągu pierwszych 24 godzin od zawału serca. Ponadto prozapalne cytokiny zwiększają stężenie leptyny w osoczu, a leptyna może stymulować rozwój reakcji zapalnej w miejscu iniekcji. Wytłumaczeniem tej zależności jest podobieństwo receptora leptyny do receptora interleukiny 6. [2]
Leptyna powoduje proliferację i migrację komórek mięśni gładkich nabłonka naczyń krwionośnych (VSMC). Działa bezpośrednio na receptory angiotensyny umiejscowione na miocytach i powoduje ich hipertrofię. Nasila lokalną produkcję cytokin, takich jak endotelina-1 i transformujący czynnik wzrostu beta 1 (TGF-β). Te z kolei stymulują wzrost VSMC i macierzy zewnątrzkomórkowej, powodując rozwój blaszki miażdżycowej. Jednocześnie leptyna nasila procesy fibrozy, zwiększając stabilność blaszki miażdżycowej. Ponadto hormon ten potęguje uwalnianie lipazy lipoproteiny (LPL) z makrofagów. W przypadku hiperglikemii nasila to akumulację lipoprotein i gromadzenie estrów cholesterolu w macierzy zewnątrzkomórkowej. [23]
8.3. Cukrzyca typu 2.
Cukrzyca typu 2. to przewlekła choroba metaboliczna charakteryzująca się wysokim stężeniem glukozy we krwi. Prowadzi do poważnych powikłań zdrowotnych. Przebieg cukrzycy typu 2. obejmuje rozwój insulinooporności, kompensacyjną hiperinsulinemię oraz dysfunkcję komórek beta trzustki. W patofizjologii tej choroby istotną rolę odgrywa subkliniczny stan zapalny. Biomarkery zapalne, takie jak leptyna, TNF, IL-6 i CRP, są podwyższone u osób z cukrzycą typu 2., a ich poziom maleje po utracie wagi i wyregulowaniu poziomu glukozy we krwi. Insulinooporność może być częściowo wywołana reakcją ostrej fazy wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, w której uwalniane są mediatory zapalne z tkanki tłuszczowej. Leptyna aktywuje szlaki NF-κB i kinazy N-końcowej JUN (JNK), które są powiązane z rozwojem insulinooporności. Z kolei nadmierna ekspresja SOCS3 hamuje sygnalizację leptyny, co wpływa na szlak JAK/STAT. Również białka fosfataz tyrozynowych, takie jak PTP1B, hamują sygnalizację leptyny. [39]
Jednocześnie w badaniach na zwierzętach wykazano, że gryzonie z niedoborem leptyny zaczynały chorować na insulinooporność i cukrzycę. Domózgowe podanie leptyny obniżało poziom glukozy i insuliny we krwi niezależnie od zmian w spożyciu pokarmu czy masy ciała. Zdolność leptyny do normalizacji hiperglikemii wiązała się z działaniem tego hormonu w OUN niezależnie od tkanek obwodowych. Konieczne są dalsze badania wyjaśniające dokładny udział leptyny w patofizjologii cukrzycy typu 2. [40]
8.4. Zaburzenia odżywiania
Leptyna jest jednym z czynników uczestniczących w powstawaniu zaburzeń odżywiania, m.in. jadłowstrętu psychicznego (anoreksji) i bulimii. Obserwowane zmiany stężeń krążącej leptyny u osób zmagających się z zaburzeniami odżywiania prawdopodobnie stanowią fizjologiczną adaptację organizmu do niedoboru pożywienia. [20,29]
Anoreksja charakteryzuje się poważnym ograniczeniem przyjmowania pokarmów, co prowadzi do drastycznej utraty masy ciała. Spadek ilości leptyny u pacjentów zmagających się z jadłowstrętem psychicznym koreluje z niskim poziomem tkanki tłuszczowej. Skutkiem jest dysfunkcja osi podwzgórze-przysadka-gonady i zmiany w funkcjonowaniu ośrodków głodu i sytości. Anoreksja wiąże się z zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi. W przebiegu choroby dochodzi do obniżenia płodności oraz do zmian w funkcjonowaniu układu odpornościowego. W ostrej fazie jadłowstrętu psychicznego, zarówno u dziewcząt, jak i u chłopców, poziom leptyny w surowicy krwi i w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie obniżony w porównaniu z osobami zdrowymi w tym samym wieku. Jednocześnie wzrost masy ciała na skutek leczenia powoduje podwyższenie stężenia leptyny w surowicy krwi. Proces ten zachodzi szybciej i osiąga wyższe wartości niż u osób zdrowych w tym samym wieku i o podobnej masie ciała. Jednocześnie hormon ten jest sprawniej transportowany do mózgu i płynu mózgowo-rdzeniowego niż u osób zdrowych. W okresie głodu transportery leptyny są na nią bardziej wrażliwe i szybciej ją wychwytują. [29,30]
Leptyna jest również jednym z czynników odpowiedzialnych za rozwój bulimii typu przeczyszczającego. W chorobie tej pojawiają się naprzemienne epizody objadania się i wywoływania biegunek lub wymiotów. Skutkiem są zmiany metaboliczne i hormonalne. Jednocześnie dochodzi do dysfunkcji układu nagrody w mózgu. Masa ciała w bulimii, w przeciwieństwie do jadłowstrętu psychicznego, nie spada tak gwałtownie. Stężenia leptyny w surowicy krwi korelują znacząco i dodatnio z BMI u osób chorujących na bulimię. Pacjenci mają niższe średnie stężenie leptyny w surowicy krwi w porównaniu do zdrowych osób o tej samej masie ciała i wieku. Jednocześnie stężenie krążącej leptyny u osoby z bulimią nie jest tak niskie jak w przypadku anoreksji, a u kobiet nieregularne miesiączki występują rzadziej niż u pacjentek z jadłowstrętem psychicznym. Ponadto wydzielanie leptyny jest bardziej stabilne w czasie. Koreluje jednak z ciężkością choroby. [29]
8.5. Niealkoholowe stłuszczenie wątroby
Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD) jest schorzeniem, które obejmuje szerokie spektrum zmian w wątrobie – od zmian w postaci gromadzenia tłuszczu, poprzez zapalenie, po marskość narządu. NAFLD jest najczęstszą chorobą wątroby związaną z otyłością, cukrzycą, siedzącym trybem życia i zachodnim stylem odżywiania. W miarę postępu choroby nadmiar tłuszczu może prowadzić do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), zwłóknienia, a także zwiększać ryzyko raka wątroby. Choroba dotyczy około 30% populacji krajów wysokorozwiniętych, a diagnozuje się ją, gdy ponad 5% komórek wątroby wypełnionych jest kroplami tłuszczu. Obecność trójglicerydów w wątrobie powoduje stres oksydacyjny, zaburzenia metabolizmu oraz uszkodzenia mitochondriów, co sprzyja stanowi zapalnemu w wątrobie i rozwojowi choroby. [8]
Pierwszym objawem rozwoju NAFLD i NASH jestoporność na insulinę oraz wzrost poziomu leptyny. Badania pokazują, że wysokie poziomy leptyny korelują z nasileniem NAFLD. Leptyna, choć zwiększa rozkład tłuszczów, może wywoływać stres oksydacyjny i powodować zwłóknienie wątroby. Ponadto receptory ObRb znajdują się w komórkach Kupffera i komórkach gwiaździstych wątroby. W przypadku oporności na leptynę ich działanie jest ograniczone, co sprzyja rozwojowi NAFLD. Stłuszczeniu wątroby sprzyja także niedobór leptyny. [8]
U zwierząt z niedoborem leptyny częściej rozwija się stłuszczenie wątroby, jednak bez oznak zwłóknienia, co sugeruje, że leptyna jest mediatorem tego procesu. Badania na szczurach wykazały, że progresja NASH jest związana z nasileniem stresu oksydacyjnego, opornością na insulinę oraz wzrostem zapalnych cytokin i chemokin, takich jak TNF-α i IL-6. Badania wskazują również na rolę białka STAT3 w chorobach wątroby, gdzie pewne mutacje genetyczne nasilają rozwój stłuszczenia i NASH przez aktywację szlaków zapalnych. [8]
Zmiany w sygnalizacji leptyny są powiązane z patofizjologią NAFLD, a niektóre polimorfizmy genów kodujących receptory leptyny wiążą się z tą chorobą. W komórkach tłuszczowych pochodzących od pacjentów z otyłością z różnym stopniem NAFLD, upośledzona adipogeneza oraz różny poziom ekspresji SOCS3 odpowiadają stopniowi stłuszczenia. Badania pokazują, że pewne mikroRNA (miRNA) mają wpływ na metabolizm wątrobowy i sygnalizację leptyny. Szczególnie miR-650 reguluje SOCS3, co wpływa na aktywację szlaku JAK2/STAT3. [8]
8.6. Reumatoidalne zapalenie stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to układowa choroba tkanki łącznej, w której dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy procesami regeneracji i destrukcji chrząstki. Dochodzi do zwiększonego uwalniania enzymów degradujących białka macierzy zewnątrzkomórkowej, cytokin prozapalnych i chemokin. Leptyna ma negatywny wpływ na przebieg choroby. Wykazuje bowiem działanie prozapalne i proaterogenne. [56]
Receptory ObRb umiejscowione na chondrocytach wiążą leptynę, co prowadzi do proliferacji tych komórek i zwiększa syntezę proteoglikanów. Chondrocyty pod wpływem stymulacji leptyną wytwarzają tlenek azotu. Ten z kolei przyczynia się do destrukcji chrząstki poprzez hamowanie syntezy kolagenu oraz nasila apoptozę chondrocytów. Zwiększone stężenie leptyny obserwuje się błonie maziowej zajętego stawu, a w mniejszej ilości także w chrząstce stawowej i w płynie stawowym. [56]