...

Przekaźniki wtórne

Wtórne przekaźniki sygnałów to substancje o małych masach molekularnych powstające w komórce dzięki aktywności enzymów. Ich funkcja polega na generowaniu zmian w metabolizmie komórki. Głównymi przedstawicielami tej klasy są: cAMP, cGMP, pochodne fosfatydyloinozytolu oraz jony wapnia.

Spis treści:

Wtórne przekaźniki sygnałów (ang. second messengers) to wewnątrzkomórkowe cząsteczki wydzielane w dużych ilościach w odpowiedzi na aktywację receptora. Regulują metabolizm komórki. Do grupy wtórnych przekaźników sygnałów należą m.in. cAMP, cGMP, tlenek azotu i jony wapnia. Wyróżnia się przekaźniki rozpuszczalne w wodzie (np. cAMP, jony wapnia) oraz przekaźniki rozpuszczalne w tłuszczach (np. diacyloglicerol).

1. Budowa i powstawanie wtórnych przekaźników sygnałów

Wtórne przekaźniki sygnałów to związki o niewielkiej masie cząsteczkowej. Powstają dzięki aktywności enzymów odpowiedzialnych za fuzję liganda (czynnika aktywującego) z receptorem na powierzchni komórki. Ligand jest zazwyczaj niewielkim związkiem chemicznym, który oddziałuje z receptorem na komórce, co w konsekwencji uruchamia kaskadę reakcji biochemicznych wewnątrz komórki. Cząsteczkami przyłączonymi do receptora mogą być też białka G.

Aby dany związek mógł zostać zaliczony do kategorii przekaźników wtórnych, musi spełniać dwa kluczowe warunki. Po pierwsze, jego stężenie wewnątrz niepobudzonej komórki powinno być relatywnie niskie. Pobudzenie komórki sprawia, że jego poziom wzrasta, a następnie szybko wraca do pierwotnej wartości. Drugim ważnym kryterium jest charakter reakcji, którą związek wywołuje na skutek wzrostu stężenia. Następujące po sobie reakcje biochemiczne powinny prowadzić do właściwej odpowiedzi komórki.

2. Rodzaje wtórnych przekaźników sygnałów

2.1. Cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP)

Cykliczny adenozynomonofosforan (ang. cyclic adenosine monophosphate, cAMP), jest nukleotydem składającym się z adeniny, rybozy i fosforanu. Powstaje z ATP (adenozynotrifosforanu) w obecności enzymu cyklazy adenylanowej. W procesie tym od ATP zostają odłączone dwa aniony wodorofosforanowe, a pozostała reszta kwasu fosforowego przekształca się w formę aktywną. Proces ten zachodzi w obecności białka Gs uwalnianego przez synapsy pobudzające.

Inaktywacja cAMP następuje pod wpływem działania enzymu fosfodiesterazy. W efekcie odłączenia się od cząsteczki dwóch reszt fosforanowych powstaje nieaktywne AMP (adenozynomonofosforan). Proces ten zachodzi w obecności białka Gi uwalnianego przez synapsy hamujące. Blokuje ono działanie cyklazy adenylowej i nie pozwala na powstawanie nowych cząsteczek cAMP w komórce. Wytwarzanie cAMP hamują m.in. acetylocholina, somatostatyna i peptydy opiatowe.

2.1.1. Funkcje cAMP

Główną funkcją cAMP jest pośredniczenie w wydzielaniu i regulacji działania hormonów, m.in. adrenaliny, noradrenaliny, insuliny, glukagonu i kalcytoniny. Za pośrednictwem cAMP hormony te wywołują specyficzną odpowiedź komórkową. Przekaźnik ten zwiększa również możliwość interakcji między szlakami sygnałowymi. Aktywuje enzym kinazę białkową A, która z kolei oddziałuje na inne białka poprzez proces zwany fosforylacją. Mechanizm ten umożliwia przeniesienie reszty fosforanowej z ATP na białko docelowe. Pod wpływem fosforylacji białko zmienia swoją aktywność lub pełnioną funkcję.

Cykliczny adenozynomonofosforan bierze udział w transporcie jonów sodu i potasu przez błony komórkowe. Wpływa tym samym potencjał błonowy i reguluje przewodzenie impulsów nerwowych. Może działać rozkurczowo na naczynia krwionośne zwiększając przepływ krwi. Reguluje procesy metaboliczne, takie jak glikoliza i lipoliza, wpływając na produkcję energii w komórkach. Bierze również udział w modulacji procesów wzrostu i różnicowania komórek, zarówno podczas rozwoju organizmu, jak i w regeneracji tkanek. Przekaźnik ten może zmieniać reakcję organizmu na stres, dostosowując funkcjonowanie układu nerwowego i hormonalnego w trudnych sytuacjach.

2.2. Cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP)

Cykliczny guanozynomonofosforan (ang. cyclic guanosine monophosphate, cGMP) to cząsteczka sygnałowa pełniąca istotną rolę w regulacji komunikacji wewnątrzkomórkowej i procesach fizjologicznych organizmu. Przekaźnik ten powstaje z GTP pod wpływem cyklazy guanylowej przy udziale tlenku azotu. W procesie tym dochodzi do odłączenia dwóch reszt kwasu fosforowego oraz przekształcenia powstałego związku w związek cykliczny. Aktywacja cGMP następuje w odpowiedzi na różne bodźce, takie jak hormony, neurotransmitery, czy zmiany w stężeniu jonów wapnia w komórce. Inaktywacja cGMP polega zaś na jego hydrolizie przy udziale enzymu fosfodiesterazy.

2.2.1. Funkcje cGMP

Procesy syntezy i inaktywacji cGMP są istotne dla zachowania homeostazy wewnątrzkomórkowej i dla prawidłowej odpowiedzi organizmu na bodźce zewnętrzne. Poprzez regulację jego stężenia w komórkach organizm może dostosowywać swoje funkcje do zmieniających się warunków środowiskowych oraz modulować procesy fizjologiczne, takie jak rozkurcz mięśni gładkich, regulacja przewodzenia nerwowego, czy reakcje immunologiczne. Przekaźnik ten wpływa na otwieranie kanałów jonowych, glikogenolizę i apoptozę komórek. Bierze również udział w procesie widzenia.

2.3. Tlenek azotu

Tlenek azotu (ang. nitric oxide, NO) to nieorganiczny związek chemiczny, który reguluje większość procesów komórkowych. Posiada dużą aktywność biologiczną. Jego lipofilność powoduje, że łatwo przenika on przez błony biologiczne bez pośrednictwa białek transportujących, przez co nazywany jest również rodnikiem. Ciągła ekspozycja komórek na wysokie stężenie NO może mieć działanie cytotoksyczne i prowadzić do uszkodzenia narządów wewnętrznych.

NO powstaje z argininy przy udziale trzech odrębnych izoform enzymu syntazy tlenku azotu i tlenu. Dwie z izoform, neuronalna i śródbłonkowa, są zależne od jonów wapnia, a ich aktywność stymulowana jest za pośrednictwem kalmoduliny. Trzecia z nich to tzw. forma indukowana. Jej synteza zachodzi przy udziale cytokin i lipopolisacharydów.

2.3.1. Funkcje tlenku azotu

Tlenek azotu bierze udział w rozkurczu mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych, co ułatwia przepływ krwi. Mechanizm ten odpowiada za działanie m.in. nitrogliceryny na układ sercowo-naczyniowy, która w organizmie przekształcana jest w NO. Tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi i leukocytów. W ośrodkowym układzie nerwowym jest neuromodulatorem, natomiast w obwodowym układzie nerwowym pełni funkcje neurotransmitera. Wpływa na motorykę przewodu pokarmowego i wydzielanie hormonów. Bierze także udział w procesach immunologicznych.

2.4. Jony wapnia

Jony wapnia (Ca2+) to przekaźniki wewnątrzkomórkowe. Występują przeważnie w postaci związanej. Są zwykle gromadzone w siateczce śródplazmatycznej, gdzie są związane ze związkiem zwanym kalretikuliną. W ich kontrolowanym uwalnianiu do cytoplazmy pośredniczą dwa kanały jonowe, będące jednocześnie receptorami. Są to receptor IP3 i receptor rianodynowy. Otwieranie kanałów wapniowych możliwe jest dzięki innym przekaźnikom. Jednym z takich związków jest kwas glutaminowy. Białka podlegające regulacji przez jony wapnia mogą je bezpośrednio identyfikować lub też jony mogą wpływać na białka za pośrednictwem kalmoduliny. Taka ścieżka sygnałowa pełni ważną funkcję w procesach proliferacji, mitozy i przekaźnictwie sygnałów nerwowych.

2.4.1. Funkcje jonów wapnia

Jony wapnia odgrywają kluczową rolę w wielu aspektach funkcjonowania organizmu. Regulacja ich stężenia w cytoplazmie jest istotna dla zachowania homeostazy wewnątrzkomórkowej i odpowiedniego działania procesów fizjologicznych. Rola jonów wapnia polega głównie na uwalnianiu neuroprzekaźników z pęcherzyków zakończenia presynaptycznego do szczeliny synaptycznej.

Jony wapnia są niezbędne w procesie skurczu mięśni, zarówno szkieletowych, jak i gładkich (m.in. ścian naczyń krwionośnych, przewodu pokarmowego). Dodatkowo regulują procesy sekrecji wielu substancji, takich jak hormony, enzymy trawienne, czy neurotransmitery. Wpływają na przepuszczalność błon komórkowych dla innych jonów i cząsteczek, co ma znaczenie dla równowagi elektrolitowej i potencjału błonowego. Mogą aktywować lub hamować działanie enzymów, co wpływa na biochemię organizmu. Jony wapnia są również pośrednio zaangażowane w procesy metaboliczne.

2.5. Trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG)

Trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG) są istotnymi związkami biorącymi udział w procesie transdukcji sygnałów komórkowych. IP3 to organiczny związek chemiczny z grupy estrów będący pochodną inozytolu. Natomiast diacyloglicerol (DAG) to organiczny związek chemiczny z grupy glicerydów. Oba powstają przy udziale fosfolipazy C. Wspólnie działają, aby przekazywać impulsy z powierzchni komórki do jej wnętrza, wpływając na wiele procesów biologicznych. Ich funkcje są zróżnicowane i istotne dla zachowania homeostazy oraz prawidłowej aktywności organizmu.

2.5.1. Funkcje IP3 i DAG

Trifosforan inozytolu pełni funkcję mediatora wewnątrzkomórkowego. Pośredniczy w wymianie informacji chemicznych. Działa głównie poprzez aktywację kanałów wapniowych na siateczce śródplazmatycznej, co prowadzi do uwolnienia jonów wapnia do cytoplazmy. Regulacja gospodarki wapniowej wywołana przez IP3 jest istotna dla wielu procesów komórkowych, takich jak skurcz mięśni, uwalnianie neuroprzekaźników, udział w ekspresji genów czy w procesach metabolicznych.

Diacyloglicerol aktywuje w cytoplazmie kinazę C i otwiera kanały jonowe dla jonów sodu i wodoru. Przyczynia się w ten sposób do wzrostu pH cytoplazmy. DAG jest ważnym czynnikiem aktywującym białka kinazy białkowej C (PKC). PKC jest kluczowym enzymem w procesach transdukcji sygnałów, regulującym aktywność wielu białek, w tym enzymów i receptorów błonowych. DAG wpływa więc pośrednio na wiele aspektów funkcjonowania komórek, takich jak wzrost, różnicowanie, agregacja, czy przebieg cyklu komórkowego.

3. Zaburzenie funkcjonowania wtórnych przekaźników sygnałów

Współczesna biologia molekularna i neurobiologia ukierunkowane są na zrozumienie skomplikowanych mechanizmów komunikacji wewnątrzkomórkowej, które są kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Zaburzenia pracy wtórnych przekaźników sygnałów mogą prowadzić do poważnych konsekwencji dla zdrowia. W miarę rozwoju wiedzy na temat tych procesów, zwiększa się również możliwość diagnozowania, leczenia i zapobiegania skutkom upośledzonego funkcjonowania wtórnych przekaźników sygnałów.

Zaburzenia działania wtórnych przekaźników sygnałów mogą mieć różne podłoża. Czasami wynika to z mutacji genetycznych wpływających na produkcję lub funkcjonowanie enzymów odpowiedzialnych za syntezę i degradację przekaźników. Inną przyczyną są defekty receptorów lub białek efektorowych odpowiedzialnych za przekazywanie sygnału wewnątrzkomórkowego. W efekcie dochodzi do szeregu zmian w organizmie. Na poziomie komórkowym może dochodzić do błędnej transdukcji sygnału, nadmiernej proliferacji komórek czy wadliwej apoptozy. Patologie te mają zwykle negatywne skutki dla całego organizmu, prowadząc do chorób neurodegeneracyjnych, zaburzeń psychicznych czy schorzeń metabolicznych.

Zaburzenia w funkcjonowaniu wtórnych przekaźników sygnałów mogą być wykrywane przy użyciu technik analitycznych, takich jak badania biochemiczne, obrazowanie komórek czy analiza białek. Również zmiany stężenia przekaźników lub enzymów biorących udział w ich syntezie i inaktywacji mogą sugerować występowanie patologii w tym zakresie. Zaburzenia te stanowią wyzwanie dla naukowców w dziedzinie medycyny i biologii. Rozwój terapii ukierunkowanych na naprawę tych zaburzeń wymaga głębszego zrozumienia mechanizmów ich powstawania i ich wpływu na organizm. Badania nad tym tematem mają ogromny potencjał w kontekście tworzenia nowych leków i terapii, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu wielu chorób.

4. Wykorzystanie wtórnych przekaźników sygnałów w farmakoterapii

Wykorzystanie wtórnych przekaźników sygnałów stało się istotnym celem farmakoterapii ze względu na ich kluczową rolę w regulacji funkcji komórek. Niektóre leki antydepresyjne, zwane inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), działają poprzez zwiększenie stężenia serotoniny w szczelinach synaptycznych. Efekt ten osiągany jest poprzez zmniejszenie wychwytu serotoniny z powrotem do neuronu presynaptycznego. Mechanizm ten opiera się na aktywacji cAMP. Jego zwiększone stężenie wpływa na kinazę białkową A (PKA), która reguluje procesy związane z przekaźnictwem serotoninergicznym.

W leczeniu astmy stosuje się leki rozszerzające oskrzela, takie jak beta-mimetyki. Działają one poprzez aktywację receptorów beta-adrenergicznych, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP. Wzmożone stężenie cAMP w komórkach mięśni gładkich oskrzeli powoduje ich rozkurcz, ułatwiając przepływ powietrza. Niektóre leki przeciwnowotworowe działają poprzez regulację szlaku sygnałowego związanego z cGMP. Mogą w ten sposób wpływać na aspekty wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych.

Zastosowanie wtórnych przekaźników sygnałów w farmakoterapii ma swoje zalety, takie jak bardziej precyzyjne oddziaływanie na konkretne szlaki sygnalizacyjne oraz minimalizacja efektów ubocznych leczenia. Jednak istnieją także wyzwania, takie jak potencjalne efekty uboczne związane z ich nieprawidłową regulacją. Jest to obecnie jeden z głównych kierunków badań w dziedzinie medycyny. Poznanie mechanizmów działania tych przekaźników umożliwia rozwijanie nowych, bardziej skutecznych i precyzyjnych terapii, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu różnorodnych schorzeń. Jednakże dalsze badania nad tymi mechanizmami są kluczowe dla pełnego wykorzystania potencjału, jaki niosą ze sobą wtórne przekaźniki sygnałów w obszarze farmakoterapii.

Bibliografia

  1. Nowak J. Receptory i mechanizmy przekazywania sygnału. Wyd. PWN. 2004.
  2. Bańkowski E. Biochemia: podręcznik dla studentów uczelni medycznych. Wyd. Urban & Partner. 2004.
  3. Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L. Biochemia. Wyd. PWN. 2007.
  4. Sadowski B. Biologiczne mechanizmy zachowania się ludzi i zwierząt. Wyd. PWN. 2009.
  5. Sawicki W. Histologia. Wyd. PZWL. 2008.