Układ dopaminergiczny

1. Informacje wstępne

W obrębie układu dopaminergicznego wyróżnia się neurony dopaminergiczne, anatomiczne struktury dopaminergiczne, neuroprzekaźnik dopaminę oraz receptory dopaminergiczne. Jedną z ważniejszych ról, jakie przypisuje się temu układowi, jest regulacja motoryki. Ponadto układ dopaminergiczny reguluje czynności motywacyjne i emocjonalne, procesy pamięciowe, pracę zegara biologicznego oraz rozmnażanie. Wzmożona transmisja dopaminergiczna jest cechą wspólną większości środków psychoaktywnych i warunkuje rozwój uzależnienia.

2. Budowa układu dopaminergicznego

2.1. Neurony dopaminergiczne

Neurony dopaminergiczne to grupy komórek nerwowych, które syntetyzują, magazynują i uwalniają dopaminę. Są stosunkowo nieliczne. Szacuje się, że u ludzi jest ich około 400 000. Występowanie perikarionów neuronów dopaminergicznych jest ograniczone do kilku struktur mózgowia, jednak ich aksony docierają do wielu obszarów układu nerwowego i wywierają na nie ogromny wpływ.

2.2. Anatomiczne struktury dopaminergiczne

Neurony dopaminergiczne tworzą cztery szlaki dopaminergiczne:

• nigrostriatalny (układ istota czarna-prążkowie),
• mezolimbiczny,
• mezokortykalny,
• guzkowy-lejkowy.

W literaturze szlak mezolimbiczny oraz mezokortykalny występują również pod nazwą układu mezokortykolimbicznego. Jądra dopaminergiczne szlaku nigrostriatalnego zlokalizowane są w istocie czarnej, skąd wysyłają aksony do grzbietowej części prążkowia. Projekcje dopaminergiczne rozpoczynające się w istocie czarnej regulują przede wszystkim funkcje ruchowe. Obniżenie poziomu dopaminy (np. związane z degeneracją włókien dopaminergicznych występującą w chorobie Parkinsona) może spowodować m.in. drżenie, akinezję (zubożenie ruchowe) czy bradykardię (wolny rytm serca). Z kolei nadmiar dopaminy przyczynia się do powstania ruchów hiperkinetycznych (nagłe, nieregularne, niekontrolowane ruchy, powszechnie znane jako tiki nerwowe) czy dyskinezy (nieskoordynowane, niezależne od woli ruchy kończyn górnych lub całego ciała).

Jądra dopaminergiczne szlaku mezolimbicznego zlokalizowane są w polu brzusznym nakrywki, skąd wysyłają aksony do jądra półleżącego. Szlak mezolimbiczny stanowi część układu limbicznego, a projekcje dopaminergiczne tego szlaku regulują przede wszystkim czynności motywacyjne i emocjonalne (odczucia przyjemności, euforii, ale także urojenia czy omamy). Nasilona transmisja dopaminergiczna w szlaku mezolimbicznym związana jest z powstawaniem objawów psychozy (często występujących w schizofrenii). Warto podkreślić, że receptory neuronów budujących szlak mezolimbiczny są docelowym miejscem działania wielu substancji psychoaktywnych.

Z pola brzusznego nakrywki swoje projekcje wysyłają również włókna dopaminergiczne tworzące szlak mezokortykalny. Jednak ich aksony mają swoje zakończenia w korze przedczołowej. Projekcje dopaminergiczne tego szlaku regulują m.in. procesy uczenia się i zapamiętywania. Obniżona transmisja dopaminergiczna szlaku mezokortykalnego objawia się zaburzeniami czynności poznawczych. Szlak mezolimbiczny oraz mezokortykalny stanowią trzon układu nagrody, który odpowiedzialny jest za regulację zachowań i reakcji takich jak motywacja, poczucie przyjemności czy uczucie dyskomfortu.

Szlak guzkowo-lejkowy odpowiada za gospodarkę hormonalną. Jądra dopaminergiczne tego szlaku zlokalizowane są w podwzgórzu, skąd wysyłają swoje projekcje do przedniej części przysadki, gdzie regulują wydzielanie prolaktyny do krwioobiegu. Dopamina jest czynnikiem hamującym wydzielanie prolaktyny. Obniżenie poziomu dopaminy lub zablokowanie receptorów dopaminowych przez antagonistów dopaminowych może powodować niekontrolowany wzrost stężenia prolaktyny w organizmie. To z kolei może przyczyniać się m.in. do zaburzeń laktacji czy problemów z zajściem w ciążę u kobiet. U mężczyzn wysokie stężenia prolaktyny mogą skutkować m.in. ginekomastią.

3. Neurotransmisja dopaminergiczna

Głównym neuroprzekaźnikiem układu dopaminergicznego jest dopamina (3,4-dihydroksyfenyloetyloamina). Dopamina należy do grupy amin katecholowych (pochodnych tyrozyny), do której należą również adrenalina i noradrenalina (dopamina jest bezpośrednim prekursorem noradrenaliny). Cechą charakterystyczną amin katecholowych jest obecność cząsteczki reszty aminowej oraz katecholu (pierścień benzenowy z przyłączonymi dwiema sąsiadującymi grupami hydroksylowymi) w ich strukturze chemicznej. Dopamina jest syntezowana z tyrozyny, która do cytoplazmy neuronów dopaminergicznych jest transportowana przy udziale czynnego transportera tyrozyny. Warto podkreślić, że tyrozyna znajduje się w większości białek pochodzenia zwierzęcego, które do organizmu są dostarczane wraz z pożywieniem (mięso, ryby, nabiał).

Proces syntezy dopaminy przebiega w dwóch następujących po sobie reakcjach enzymatycznych. W pierwszym etapie tyrozyna, pod wpływem hydroksylazy tyrozynowej, ulega hydroksylacji i w efekcie powstaje 3,4-dihydroksyfenyloalanina (DOPA). Następnie DOPA w połączeniu z dekarboksylazą aromatycznych L-aminokwasów (dekarboksylaza DOPA) przekształca się w dopaminę.

Utrzymujące się wysokie stężenia dopaminy w cytoplazmie neuronów mogą prowadzić do śmierci komórki (dopamina ulega samoutlenianiu, wytworzone zostają wolne rodniki oraz zahamowana zostaje aktywność łańcucha oddechowego). Dlatego też w celu zachowania stałego poziomu dopaminy, w neuronach dopaminergicznych zachodzi intensywny transport tego neuroprzekaźnika z cytoplazmy do pęcherzyków synaptycznych (gdzie stężenie dopaminy może być nawet tysiąckrotnie wyższe w porównaniu do stężenia dopaminy w cytoplazmie).

Pod wpływem impulsu nerwowego dochodzi do uwolnienia dopaminy do szczeliny synaptycznej, gdzie łączy się ona ze swoistymi receptorami dopaminergicznymi i wywołuje odpowiedź w komórkach postsynaptycznych. Głównym sposobem unieczynnienia dopaminy, po odłączeniu od receptorów, jest jej wychwyt zwrotny ze szczeliny synaptycznej do zakończeń neuronu, z którego została uwolniona. W procesie tym uczestniczy presynaptyczny układ transportu błonowego (pompa wychwytu zwrotnego) – transporter dopaminowy, którego występowanie jest cechą charakterystyczną neuronów dopaminergicznych. Obecna w cytoplazmie zakończeń neuronów dopaminergicznych dopamina jest ponownie pakowana do pęcherzyków synaptycznych. Uzupełnienie braków dopaminy w zakończeniach synaptycznych powoduje, że zmniejszona zostaje intensywność syntezy tego neuroprzekaźnika. Transporter dopaminowy jest docelowym miejscem działania wielu substancji psychoaktywnych. Wykazano, że amfetamina i kokaina hamują działanie transportera dopaminowego, przyczyniając się do znacznego wzrostu poziomu dopaminy w szczelinach synaptycznych. Wysokie stężenie dopaminy w szczelinie synaptycznej skutkuje m.in. pojawieniem się objawów nadpobudliwości.

Enzymatyczny rozkład dopaminy do nieaktywnych metabolitów zachodzi w zewnętrznej błonie mitochondrialnej pod wpływem katecholo-O-metylotransferazy (COMT) i oksydazy monoaminowej (MAO). Dopamina może być metabolizowana dwiema drogami prowadzącymi do powstania tego samego produktu końcowego – kwasu homowanilinowego (HVA). W pierwszym przypadku z dopaminy pod wpływem MAO powstaje kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy, który następnie jest przekształcany przy udziale COMT do HVA. W drugim przypadku z dopaminy pod wpływem COMT powstaje 3-metoksytyrozyna, która następnie jest przekształcana przy udziale MAO do HVA. Kwas homowanilinowy nie wykazuje aktywności biologicznej i jest wydalany z organizmu wraz z moczem. W praktyce klinicznej w terapii wspomagającej leczenie chorób neurodegeneracyjnych (np. choroby Parkinsona) powszechnie stosuje się inhibitory MAO.

4. Receptory dopaminergiczne

Wszystkie receptory dopaminergiczne (DR) należą do grupy błonowych receptorów metabotropowych, które zbudowane są z pojedynczego łańcucha aminokwasowego posiadającego siedem transbłonowych domen helikalnych (sekwencja aminokwasowa DR wykazuje wysoką konserwatywność ewolucyjną). Efektem związania dopaminy z DR jest aktywacja wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału związanych z odpowiednim białkiem G. Aktywne białko G oddziałuje na cyklazę adenylową, która reguluje stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), efektem czego jest zwiększona lub zmniejszona aktywność neuronów dopaminergicznych.

Dotychczas zidentyfikowano pięć typów DR: D1, D2, D3, D4 i D5. W zależności od szlaku transdukcji sygnału wzbudzanego w komórce wyróżnia się dwie grupy DR: podrodzinę D1 (D1-like), do której zaliczane są receptory D1 i D5 oraz podrodzinę D2 (D2-like), do której zaliczane są receptory D2, D3 i D4.

W wyniku pobudzenia receptorów należących do podrodziny D1 dochodzi do aktywacji białka G typu Gs, zwiększenia aktywności cyklazy adenylowej, a w konsekwencji wzrostu stężenia cAMP. Cykliczne AMP aktywuje m.in. kinazę białkową A (PKA), która z kolei reguluje aktywność wielu białek pełniących zasadnicze funkcje w komórkach. Jednym z najistotniejszych substratów PKA w mózgu jest białko DARPR-32 (dopamine and cAMP regulated phosphoprotein), które m.in. reguluje pracę pompy sodowo-potasowej (przekaźnictwo synaptyczne) oraz oddziałuje na receptory wiążące inne neuroprzekaźniki, np. kwas gamma-aminomasłowy (GABA), kwas glutaminowy czy acetylocholinę (integracja wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału). Receptory dopaminergiczne należące do podrodziny D1 zlokalizowane są głównie na błonie postsynaptycznej. Największe zagęszczenie tych receptorów stwierdzono w prążkowiu, jądrze półleżącym przegrody, opuszce węchowej, hipokampie, korze węchowej, podwzgórzu oraz wzgórzu. Egzogennym agonistą DR należących do podrodziny D1 jest np. fenoldopam, z kolei egzogennym antagonistą jest np. butaclamol.

W wyniku związania liganda z receptorami należącymi do podrodziny D2 dochodzi do aktywacji białka G typu Gi/o. Aktywne białko Gi/o hamuje aktywność cyklazy adenylowej, efektem czego jest spadek stężenia cAMP w komórkach. Obniżenie poziomu cAMP powoduje aktywację działania kanałów potasowych. Zwiększenie poziomu jonów potasowych w komórce prowadzi do zamykania kanałów wapniowych, a w efekcie do zmniejszenia aktywności neuronów dopaminergicznych (obniżonej pobudliwości). Receptory dopaminergiczne należące do podrodziny D2 zlokalizowane są na błonach pre- i postsynaptycznych. Receptory presynaptyczne, w porównaniu do postsynaptycznych, charakteryzują się nawet stukrotnie większą wrażliwością na dopaminę. Warto nadmienić, że receptory zlokalizowane w błonie presynaptycznej mogą pełnić funkcję autoreceptorów. Ich pobudzenie jest podstawowym mechanizmem regulującym wydzielanie dopaminy (hamowanie syntezy i uwalniania dopaminy). Obecność DR należących do podrodziny D2 wykazano m.in. w prążkowiu, gałce bladej, jądrze półleżącym przegrody, opuszce węchowej i istocie czarnej. Do egzogennych agonistów DR należących do podrodziny D2 zalicza się m.in. bromokryptynę i apomorfinę. Z kolei do egzogennych antagonistów zaliczyć można m.in. haloperidol czy klozapinę. Lokalizację DR z podziałem na poszczególne typy przedstawiono w Tabeli 1.

Pobudzenie DR należących do podrodziny D1 oraz D2 może prowadzić do aktywacji fosfolipazy C, która odpowiada za hydrolizę obecnego w błonie komórkowej difosforanu fosfatydyloinozytolu. W efekcie powstają dwa wtórne przekaźniki: trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG). IP3 stymuluje wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie. DAG, przy udziale jonów wapnia, aktywuje kinazę białkową C (PKC), która z kolei fosforyluje białka docelowe. Dzięki temu końcowy efekt aktywacji receptorów dopaminergicznych należących do różnych podrodzin może być identyczny. Dodatkowo wiele zjawisk wynikających z pobudzenia receptorów w dalszym ciągu trudno jest jednoznacznie wyjaśnić.

Uważa się, że efekt działania dopaminy jest wynikiem współdziałania obydwu rodzajów DR.

Poza układem nerwowym obecność DR wykazano również w przysadce mózgowej, pęcherzykach płucnych, kanalikach nerkowych, nadnerczach, a także w naczyniach krwionośnych płuc, serca i nerek. W układzie wydalniczym dopamina kontroluje proces zwrotnego wchłaniania sodu. Zaburzenia funkcjonowania układu dopaminergicznego w nerkach mogą przyczynić się do powstania nadciśnienia u ludzi.

4.1. Lokalizacja poszczególnych podtypów receptorów dopaminergicznych

Poszczególne podtypy receptorów dopaminergicznych występują w różnych częściach mózgowia.

Lokalizacja receptorów D1:

• Hipokamp
• Kora mózgowa
• Jądra podstawne
• Podwzgórze
• Śródmózgowie
• Ciało migdałowate
• Opuszka węchowa

Lokalizacja receptorów D2:

• Hipokamp
• Kora mózgowa
• Jądra podstawne
• Podwzgórze

Lokalizacja receptorów D3:

• Hipokamp
• Kora mózgowa
• Jądra podstawne

Lokalizacja receptorów D4:

• Hipokamp
• Kora mózgowa
• Ciało migdałowate
• Jądra podstawne
• Podwzgórze
• Wzgórze
• Móżdżek
• Śródmózgowie

Lokalizacja receptorów D5:

• Hipokamp
• Kora mózgowa
• Jądra podstawne
• Podwzgórze
• Wzgórze
• Móżdżek
• Śródmózgowie

5. Funkcje układu dopaminergicznego

Kluczową rolą układu dopaminergicznego jest regulacja motoryki (brak stymulacji dopaminowej skutkuje akinezją – unieruchomieniem). Układ dopaminergiczny stanowi także ważny element układu nagrody, przez co wpływa na motywację oraz reakcje emocjonalne. Pełni on również istotną rolę w modulacji pracy nerek i układu krążenia oraz reguluje proces oddychania. Neurony dopaminergiczne występują bowiem w strukturach ośrodkowego układu nerwowego, które wykazują wrażliwość na zmianę ciśnienia parcjalnego CO2 i pH.

6. Zaburzenia funkcjonowania układu dopaminergicznego

Duże zainteresowanie układem dopaminergicznym wynika przede wszystkim z faktu, że dysfunkcje tego układu skutkują poważnymi zaburzeniami neurologicznymi. Zaliczyć można do nich m.in. zespół nadpobudliwości z upośledzeniem uwagi (ADHD), depresję, schizofrenię, chorobę Parkinsona, chorobę Gillesa de la Tourette’a czy pląsawicę Huntingtona. Nieprawidłowości w pracy układu dopaminergicznego zostały również powiązane z zaburzeniami odżywiania (np. zespołem napadowego objadania się) i otyłością. Należy również podkreślić, że wzmożona transmisja dopaminergiczna jest cechą wspólną większości środków psychoaktywnych i warunkuje rozwój uzależnienia.