Neuroprzekaźnikami aminokwasowymi są aminokwasy występujące w organizmie, które oprócz podstawowych funkcji pełnią dodatkowo rolę przenośników informacji w układzie nerwowym. Można je podzielić ze względu na działanie na dwie grupy: pobudzające oraz hamujące. Do grupy neurotransmiterów o charakterze pobudzającym zalicza się kwas L-glutaminowy (glutaminian) oraz kwas L-asparaginowy (asparaginian). Z kolei głównymi aminokwasami o działaniu hamującym aktywność neuronów są kwas γ-aminomasłowy (GABA) i glicyna. Podobne właściwości obserwuje się w przypadku tauryny. Wszystkie te substancje są uwalniane do synapsy w wyniku egzocytozy zależnej od jonów wapnia. Neuroprzekaźniki pobudzające aktywują swoiste receptory na błonie postsynaptycznej i wzmacniają działanie potencjału czynnościowego, natomiast hamujące działają w odwrotnym mechanizmie. Po zakończeniu transmisji sygnału neurotransmitery są wychwytywane ze szczeliny synaptycznej i inaktywowane przez specyficzne enzymy.
1. Glutaminian
Do grupy aminokwasów pobudzających zalicza się przede wszystkim: kwas L-glutaminowy (glutaminian) oraz kwas L-asparaginowy (asparaginian). Ten drugi pełni rolę neuroprzekaźnika tylko w niektórych warunkach. Oba aminokwasy działają pobudzająco na receptory należące do grupy receptorów glutaminergicznych. W układzie nerwowym spotyka się glutaminergiczne receptory jonotropowe oraz metabotropowe. Wśród tych pierwszych najlepiej poznanymi są: AMPA i NMDA. Ich nazwy pochodzą od pierwotnie zsyntetyzowanych agonistów tych receptorów. W przypadku AMPA agonistą był kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropianowy, a w przypadku NMDA – kwas N-metylo-D-asparaginowy. Aby neuron wykorzystujący do transmisji aminokwasy został pobudzony, musi nastąpić jednoczesna aktywacja NMDA oraz AMPA. Oprócz tego, w organizmie występuje jeszcze 8 rodzajów receptorów metabotropowych, charakteryzujących się odmiennymi właściwościami.
1.1. Receptory glutaminergiczne jonotropowe
Białko budujące AMPA składa się z czterech domen transbłonowych. Każda z nich złożona jest z czterech podjednostek (GluR1- GluR4). Receptor ten posiada dwa specyficzne miejsca rozpoznające neuroprzekaźnik. W obrębie drugiej domeny występuje największe skupienie kanałów, którymi przenoszone są jony Na+ do wnętrza neuronu. W znacznie mniejszym stopniu do wnętrza mogą przechodzić jony Ca2+. Spowodowane jest to obecnością łańcuchów argininy w ścianach GluR2.
Receptor NMDA utworzony jest z kolei z sześciu białek (NR1, NR2A-NR2D oraz NR3A). Funkcję podstawową spełnia tutaj białko NR1, pozostałe służą tylko do modelowania jego funkcji. Przykładem może być białko NR3, regulujące czas otwarcia kanału. W układzie nerwowym spotkać można wiele rodzajów receptorów z rodziny NMDA. Pomimo występujących pomiędzy nimi drobnych różnic funkcjonalnych, do ich aktywacji konieczna jest jednoczesna obecność dwóch neuroprzekaźników – glicyny oraz glutaminianu. Kanałami jonowymi występującymi w tym receptorze mogą przepływać zarówno jony sodu jak i jony wapnia. Przepływ ten jest możliwy dlatego, że wśród aminokwasów wyściełających kanał nie ma łańcuchów argininy. Ich zamykanie jest regulowane obecnością jonów Zn2+, Mg2+, a także H+. Do usunięcia blokad tych kanałów potrzebna jest obecność związków z grupy poliamin (związki zawierające więcej niż jedną resztę aminową lub iminową): sperminy oraz spermidyny.
1.2. Receptory glutaminergiczne metabotropowe
Jak wspomniano wcześniej, występuje aż osiem rodzajów tych receptorów. Posiadają one bardzo zróżnicowane właściwości. Gdy weźmie się pod uwagę rodzaj przekaźników wtórnych, które generowane są przez te receptory, można je podzielić na trzy klasy:
- klasa I (mGluR1 i mGluR5) – receptory pobudzające fosfolipazę C, a dzięki jej aktywności możliwa jest synteza IP3 oraz DAG;
- klasa II (mGluR2 i mGluR3) oraz klasa III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8) – hamują działanie cyklazy adenylanowej, a przez to także syntezę cAMP.
Dodatkowo receptory wszystkich klas uczestniczą w regulacji przepuszczalności kanałów jonowych, głównie wapniowych oraz potasowych. Ich obecność wpływa także na otwieranie i zamykanie kanałów wapniowych znajdujących się na błonie presynaptycznej, a tym samym kontrolują wydzielanie neuroprzekaźnika z zakończeń synaptycznych.
1.3. Wychwyt zwrotny oraz metabolizm kwasu glutaminowego
W momencie dotarcia impulsów nerwowych do zakończeń synaptycznych, następuje uwolnienie glutaminianu z pęcherzyków synaptycznych. Dyfundując w szczelinie synaptycznej, trafia on na receptory glutaminergiczne znajdujące się na błonie komórki postsynaptycznej, a następnie zostaje usunięty z przestrzeni międzysynaptycznej. Niektóre cząsteczki glutaminianu mogą być wychwytywane przez zakończenia synaptyczne i magazynowane w pęcherzykach do późniejszego wykorzystania. W wychwycie tym i transporcie przez błonę komórkową uczestniczy nośnik aminokwasów pobudzających 1 – EAAC1 (ang. excitatory amino acid carier 1). Przeniesienie jednej cząsteczki glutaminianu do wnętrza powoduje równoczesne przeniesienie dwóch jonów Na+ w tym samym kierunku. Po dotarciu jonów sodu do cytoplazmy, następuje ich odłączenie od transportera, do którego w tym samym momencie przyłącza się jeden jon K+ i jest on przenoszony na zewnątrz. Dzięki temu w każdym cyklu pracy transportera do wnętrza komórki zostaje dostarczony jeden ładunek dodatni. Proces magazynowania cząsteczek kwasu glutaminowego w pęcherzykach jest złożony i wymaga stałego dopływu energii, pochodzącej z hydrolizy ATP.
Nie wszystkie cząsteczki są jednak wychwytywane, część z nich wnika do astrocytów. W błonie komórkowej komórek glejowych występują dwa transportery odpowiedzialne za przenoszenie cząsteczek kwasu glutaminowego: transporter glutaminowo-asparaginowy – GLAST (ang. glutamate-aspartate transporter) oraz transporter glutaminowy 1 – GLT-1 (ang. glutamete transporter-1). W astrocytach cząsteczki glutaminianu zostają przekształcone w glutaminę i w takiej właśnie postaci są w nich przechowywane. Gdy glutamina zostanie jednak uwolniona z komórki glejowej, przechodzi do neuronu, gdzie w jego mitochondriach przekształca się w kwas asparaginowy lub glutaminowy.
2. Kwas L-asparaginowy
Kwas L-asparaginowy (ang. aspartic acid, Asp), znany też jako asparaginian (ang. aspartate), należy do neurotransmiterów pobudzających. Nie przekracza on bariery krew-mózg, dlatego musi być produkowany w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Syntetyzowany jest głównie w cyklu Krebsa, który zachodzi na błonie wewnętrznej mitochondriów. Asparaginian może być też wytwarzany na drodze przemian glutaminy. Produktem pośrednim w reakcjach syntezy jest wówczas glutaminian, który ulega transaminacji przy udziale enzymu dehydrogenazy glutaminianowej. Cząsteczki neuroprzekaźnika są transportowane do cytoplazmy i pakowane do pęcherzyków synaptycznych przy udziale specyficznych enzymów. Uwalnianie neurotransmiterów z zakończeń presynaptycznych następuje w wyniku egzocytozy zależnej od jonów wapnia.
Głównym obszarem działania asparaginianu jest część brzuszna rdzenia kręgowego. Działa on pobudzająco na receptory NMDAR, należące do grupy jonotropowych receptorów glutaminergicznych. Otwiera je, powodując depolaryzację błony postsynaptycznej. Asparaginian tworzy parę pobudzająco-hamującą z innym neurotransmiterem: glicyną. Po zakończeniu transmisji jest on wychwytywany zwrotnie i dezaktywowany w obrębie błony presynaptycznej.
3. Kwas γ-aminomasłowy (GABA)
Kwas γ-aminomasłowy (ang. gamma-aminobutyric acid, GABA) jest kluczowym neurotransmiterem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. W przeciwieństwie do innych aminokwasów neuroprzekaźnikowych, GABA nie uczestniczy w procesach syntezy białek. W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest produkowany w wyniku dekarboksylacji kwasu glutaminowego przez enzym dekarboksylazę kwasu glutaminowego (ang. glutamic acid decarboxylase, GAD). Enzym ten jest obecny w neuronach GABA-ergicznych i działa z wykorzystaniem jako kofaktora fosforanu pirydoksalu (ang. pyridoxal phosphate, PLP), pochodnej witaminy B6. Niedobór tej witaminy może prowadzić do obniżenia stężenia GABA.
GAD występuje w dwóch izoformach: GAD65 i GAD67, kodowanych przez różne geny. Obydwie izoformy katalizują syntezę GABA, ale różnią się mechanizmami regulacji. GAD65 dominuje w zakończeniach synaptycznych i jest aktywowany w odpowiedzi na potrzebę zwiększenia produkcji GABA. Głównym mechanizmem regulacyjnym izoformy GAD65 jest stopień jej związania z kofaktorem. Z kolei GAD67 jest aktywny konstytutywnie i stanowi główne źródło GABA w mózgu.
Po wyprodukowaniu GABA jest transportowany do pęcherzyków synaptycznych za pośrednictwem pęcherzykowego transportera GABA (ang. vesicular GABA transporter, VGAT). Sugeruje się, że GABA może być uwalniany w wyniku mechanizmu niezależnego od jonów wapnia. W szczelinie synaptycznej oddziałuje ze specyficznymi receptorami GABA-A i GABA-B, hamując aktywność neuronów postsynaptycznych. GABA i glutaminian tworzą parę hamująco-pobudzającą.
Po zakończeniu transmisji GABA jest wychwytywany zwrotnie przez transportery GABA typu 1 (GABA transporter type 1, GAT-1) i typu 3 (ang. GABA transporter type, GAT-3). Znanym inhibitorem GAT-1 jest tiagabina, stosowana w leczeniu opornej padaczki. Dezaktywacja GABA odbywa się za pośrednictwem transaminazy GABA (ang. GABA transaminase, GABA-T). GABA-T jest zależny od PLP, który z kolei wymaga GABA i α-ketoglutaranu jako substratów, wytwarzając kwas glutaminowy i semialdehyd bursztynowy (ang. succinic semialdehyde, SSA) jako produkty uboczne. SSA może być dalej metabolizowany do kwasu γ-hydroksymasłowego lub zostać włączony w cykl Krebsa. Znanym inhibitorem GABA-T, który podwyższa stężenie GABA, jest kwas walproinowy stosowany jako lek przeciwpadaczkowy.
4. Glicyna
Glicyna (ang. glycine, Gly) to α-aminokwas, którego prekursorem jest seryna. Synteza tego neuroprzekaźnika zachodzi w mitochondriach, a reakcja jest katalizowana przez enzym trans-hydroksy-metylazę serynową, którego kofaktorami są fosforan pirydoksalu i tetrahydrofolian. W układzie nerwowym glicyna jest również syntetyzowana przez enzym syntazę glicyny.
Glicyna jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w obrębie rogu przedniego rdzenia kręgowego i jąder motorycznych pnia mózgu. Występuje także w mniejszych ilościach w całym układzie nerwowym. Po uwolnieniu do szczeliny synaptycznej Gly wiąże się ze specyficznymi receptorami glicyny i receptorami GABA na błonie postsynaptycznej. Powoduje to hiperpolaryzację neuronu, a tym samym zmniejsza szansę na wyzwolenie potencjału czynnościowego. W jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej nie ma hamujących receptorów glicynowych. Ponadto nie jest znany żaden receptor związany z białkiem G dla glicyny, a we wszystkich efektach glicyny pośredniczą kanały jonotropowe przepuszczalne dla jonów chlorkowych.
Wiązanie glicyny z jej receptorem na neuronach postsynaptycznych jest blokowane przez trującą strychninę, która znosi hamujące działanie glicyny. Prowadzi to do nadmiernego pobudzenia OUN oraz śmierci z powodu nadmiernego skurczu mięśni oddechowych i niemożności rozluźnienia przepony.
Zakończenie działania glicyny następuje poprzez szybki wychwyt zwrotny do zakończeń presynaptycznych. Istnieją dwa główne typy transporterów glicynowych: GlyT-1, GlyT-2. Pierwsze z tych dwóch typów występują obficie w korze nowej, wzgórzu oraz hipokampie, gdzie ulegają ekspresji w astrocytach i biorą udział w neurotransmisji glutaminergicznej. Z kolei GlyT-2 ulegają wyraźnej ekspresji w neuronach pnia mózgu, rdzenia kręgowego i móżdżku, w obrębie których są odpowiedzialne za wychwyt glicyny do zakończeń glicynergicznych i GABAergicznych.
5. Tauryna
Tauryna (ang. taurine, tau), znana również jako kwas 2-aminoetanosulfonowy, jest β-aminokwasem obecnym w dużych ilościach w tkankach ssaków, w tym w całym ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Tauryna powstaje z prekursora: cysteiny. Odbywa się to drogą szlaku reakcji a enzymem katalizującym ostatni etap jest dekarboksylaza kwasu cysteinowego i cysteinosulfinowego. Enzym ten jest obecny w różnych obszarach komórki m.in. w ciele neuronu, dendrytach, a także w zakończeniach nerwowych. Endogenna synteza tauryny w mózgu zachodzi zwłaszcza w przysadce mózgowej i szyszynce.
Tauryna pełni istotną rolę w szeregu procesów fizjologicznych, takich jak osmoregulacja i neurotransmisja, a także działa jako czynnik troficzny w rozwoju OUN. Ponadto bierze udział w zachowaniu integralności błon komórkowych i w transporcie wapnia. Choć nie jest zaliczana do klasycznych neuroprzekaźników hamujących, przypisuje się jej funkcje neuroprzekaźnika.
Mechanizmy uwalniania tauryny do synaps nie są jeszcze w pełni zrozumiane. Wiadomo jednak, że procesy te mogą odbywać się w dwojaki sposób – zależny lub niezależny od wapnia. Ponadto w OUN zidentyfikowano obecność receptorów dla tauryny oraz białek zaangażowanych w jej transport. Tauryna wywiera efekty hamujące na neurony, głównie poprzez aktywację receptorów GABA-A. Ponadto wpływa na poziom dekarboksylazy kwasu glutaminowego, przez co może modulować syntezę GABA.
Tauryna pełni również funkcje neuroprotekcyjne, zwłaszcza w reakcji na cytotoksyczność wywołaną przez glutaminian. Redukuje bowiem poziom wapnia wewnątrzkomórkowego, zmniejszając stres oksydacyjny i zwiększając przeżywalność komórek. Niedobór tauryny w okresie rozwoju embrionalnego lub laktacji może prowadzić do deficytu wzrostu oraz do wielu defektów rozwojowych, zwłaszcza w układzie wzrokowym i nerwowym.
6. Podsumowanie
