Neurogeneza – proces powstawania komórek nerwowych. Nazwa pochodzi od angielskiego słowa neurogenesis, które oznacza dosłownie “narodziny neuronów”. Termin neurogeneza odnosi się do tworzenia nowych komórek zarówno w układzie nerwowym embrionu (neurogeneza prenatalna), jak i w układzie nerwowym osobnika dorosłego (neurogeneza postnatalna).
1. Historia
Jeszcze do niedawna uważano, że proces powstawania nowych komórek nerwowych zachodzi tylko w okresie prenatalnym, gdy kształtowany jest cały organizm. Przyjęte było także to, że liczba komórek nerwowych w organizmie jest początkowo określona, a z biegiem czasu jej ilość może tylko spadać. Spadek ten spowodowany jest zmiennościami patologicznymi oraz starzeniem się organizmu. Temat neurogenezy był przedmiotem wielu kontrowersji wśród neurobiologów. Do lat 60 XX wieku wierzono w pogląd, stworzony przez Santiago Cajla, który mówił o tym, że ośrodkowy układ nerwowy nie ma zdolności regeneracyjnych. Sądzono, że w układzie nerwowym podziały komórkowe ustają w wieku prenatalnym.
W latach 60 doszło jednak do odkrycia metod, umożliwiających wykazanie obecności dzielących się komórek. Wykorzystywano do tego celu znakowaną radioaktywnie tymidynę (3H-tymidyna). Związek ten posiada zdolność wbudowywania się w DNA komórek, które powstają podczas podziałów mitotycznych. W roku 1965 dwóch uczonych, Joseph Altman oraz Goal Das, z Instytutu Technologii w Massachusetts, prowadząc badania na szczurach, zaobserwowało pojawianie się nowych neuronów. W swoich badaniach dowiedli także tego, że nowo powstające komórki są dodawane tylko w dwóch obszarach mózgu: w opuszce węchowej i hipokampie. Starania tych uczonych nie zostały jednak docenione. Główną przyczyną tego był fakt, że nie potrafiono określić liczby powstających komórek oraz tego, czy powstające komórki są na pewno komórkami nerwowymi.
Kolejny krok do poznania prawdy uczynili Steven Goldman oraz Fernando Nottebohm. W swoich badaniach użyli oni innego związku, analogu tymidyny, o nazwie bromodeoksyurydyna. Fenomen tej ostatniej polega na tym, że podobnie jak tymidyna, może wbudowywać się w nić DNA powstających komórek, jednakże do jej uwidocznienia nie używa się metod izotopowych. Użycie bromodeoksyurydyny przyczyniło się do odkrycia, w roku 1983, nowych neuronów w mózgu dorosłych kanarków. Pojawiały się one w ośrodkach mózgowych odpowiedzialnych za uczenie się śpiewu. Odkrycie to zaowocowało wielkim poruszeniem wśród naukowców, którzy starali się coraz bardziej rozszerzyć ówczesny stan wiedzy.
Dalsze badania doprowadziły, w roku 1998, do opublikowania pierwszych danych dotyczących tego, że powstawanie nowych neuronów, a także nowych komórek glejowych, zachodzi u dorosłego człowieka. Dzieła tego dokonali Peter Eriksson oraz jego współpracownicy. Wskazali oni także na fakt zachodzenia tego procesu w tych samych strukturach mózgowych jak w przypadku szczurów. Po tym przełomowym wydarzeniu pojawiły się kolejne pytania. Naukowcy zastanawiali się dlaczego neurony powstają tylko w dwóch obszarach mózgu oraz jakie są funkcje powstałych komórek.
2. Etapy neurogenezy
Proces powstawania nowych komórek obejmuje cztery etapy. Można je kolejno określić jako:
- podział komórek macierzystych;
- różnicowanie komórek;
- przeżycie niektórych komórek potomnych;
- migracja i integracja nowych neuronów.
Nerwowe komórki macierzyste (NSCs – neural stem cells) są komórkami, które posiadają nieograniczoną zdolność do samoregeneracji, podziałów i różnicowania się. Dzięki zdolności NSCs do różnicowania się, mogą powstawać trzy nowe rodzaje komórek: neurony, astrocyty oraz oligodendrocyty. Przekształcenie zwykłych komórek w komórki macierzyste w dużej mierze zależy od otaczającego je mikrośrodowiska. To mikrośrodowisko komórkowe nazywane jest niszą. Komórki niszy mają wpływ na NSCs, mogą wywołać w nich określone efekty biochemiczne, prowadzące do ich aktywacji bądź zahamowania. Ogólnie przyjęto, że strukturę nisz, oprócz NSCs oraz neuronów, tworzą także:
- komórki śródbłonka, uwalniające czynniki, które mogą stymulować samoregenerację nerwowych komórek macierzystych, a także mają hamujący wpływ na ich różnicowanie się, przez co przyczyniają się do większej produkcji neuronów;
- komórki wyściółki, które utrzymują stały poziom NSCs, poprzez aktywację ich samoregeneracji;
- komórki astrocytarne, pomagające przede wszystkim przy prawidłowym wbudowywaniu się nowych neuronów w sieci nerwowe.
Przyjęto, że proces neurogenezy zachodzi w dwóch obszarach mózgu: zakręt zębaty hipokampa (ang. dentate gyrus, DG) oraz opuszki węchowe (ang. olfactory bulb, OB). W pierwszym obszarze podział komórek ma miejsce w warstwie podziarnistej hipokampa (ang. subgranular zone, SGZ), a powstałe komórki trafiają do warstwy ziarnistej hipokampa (ang. granular zone, GZ). Do drugiego obszaru objętego
neurogenezą, nowe komórki przechodzą z warstwy podkomorowej komory bocznej (agn. subventricular zone, SVZ), w której NSCs podlegają podziałom. Poza tymi obszarami, występowanie zjawiska neurogenezy, jest wątpliwe, jednakże istnieją przypuszczenia na powstawanie nowych komórek w innych strukturach dojrzałego mózgu (podwzgórze, ciało migdałowate, kora czołowa i skroniowa, nerw wzrokowy).
Proces neurogenezy stymulowany jest wieloma bodźcami. Niektóre z nich mają wpływ pobudzający, inne hamujący na powstawanie nowych komórek. Głównymi przedstawicielami są: bodźce wzrokowe, neurotransmitery, hormony, substancje farmakologiczne a także bodźce środowiskowe.
3. Czynniki wzrostu
Czynnikami wzrostu są związki niezbędne do rozwoju i dojrzewania komórek. W przypadku komórek nerwowych czynniki te odgrywają główną rolę w neurogenezie, czyli w rozwoju układu nerwowego.
3.1. Działanie czynników wzrostu na neurony
W początkowym okresie rozwoju czynniki wzrostu odpowiadają za losy komórek macierzystych – sterują przekształcaniem ich w neurony lub komórki glejowe. Następnie, gdy dochodzi do powstawania połączeń nerwowych, mają decydujący wpływ na kierunek rosnących aksonów. Komórki tworzące dojrzały układ nerwowy nadal wytwarzają czynniki wzrostu. Po uwolnieniu ich do przestrzeni międzykomórkowych wywierają działanie troficzne (odżywcze) na sąsiadujące neurony. Efekt tego działania jest niezbędny do utrzymania pobliskich neuronów przy życiu – w stanie sprawności funkcjonalnej. Oprócz działania odżywczego,czynniki wzrostu odpowiadają również za proces syntezy oraz uwalniania neuroprzekaźników, a także uczestniczą we wzmacnianiu połączeń synaptycznych, co jest bardzo ważne w procesach uczenia się, czyli w powstawaniu pamięci. Ze względu na tak szeroki zakres działania są one niezbędne do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego.
3.2. Rodzaje czynników wzrostu
Do najlepiej poznanych czynników wzrostu występujących w układzie nerwowym należą:
- neurotrofiny
- neurokiny
- czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego
- neureguliny
Neurotrofiny – czynnik wzrostu o działaniu troficznym. Do grupy tej należą przede wszystkim: czynnik wzrostu nerwów (NGF, ang. nerve growth factor), czynnik troficzny pochodzenia mózgowego (BNDF, ang brain-derived neurotrophic factor), neurotrofina ¾ oraz neurotrofina 5. Pierwszy z nich jest niezbędny do rozwoju i utrzymania przy życiu neuronów budujących układ współczulny oraz niektórych neuronów czuciowych. W obu rodzajach komórek występuje w okresie rozwoju, jednak gdy układ nerwowy osiągnie dojrzałość, neurony czuciowe mogą występować bez niego. Znaleźć go można także w komórkach tworzących hipokamp oraz korę nową. W strukturach tych odżywia przede wszystkim komórki układu cholinergicznego. BDNF odpowiada za właściwe funkcjonowanie komórek czuciowych oraz neuronów aferentnych występujących w zwojach przywspółczulnych. W mózgu odżywia komórki nerwowe układu cholinergicznego oraz dopaminergicznego. Główna rola neurotrofiny ¾ polega na odżywianiu komórek kory nowej, hipokampa oraz neuronów ruchowych rdzenia kręgowego.
Neurokiny – to czynniki wzrostu, które służą jako nośniki informacji chemicznej między komórkami. Odpowiadają one za stymulowanie rozwoju neuronów i są niezbędne do ich prawidłowego funkcjonowania. W grupie tej znalazły się: rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF, ang. ciliary neurotrphic factor). Występuje w zwojach współczulnych i przywspółczulnych. Podtrzymuje także przy życiu neurony cholinergiczne oraz GABA-ergiczne budujące przodomózgowie. Odgrywa bardzo ważną rolę w przypadku regeneracji nerwów po uszkodzeniach. Zdolności naprawcze wynikają z faktu, że czynnik ten wytwarzany jest przez komórki Schwanna oraz astrocyty znajdujące się obok przeciętego nerwu.
Kolejnym przykładem neurokinin jest czynnik hamujący białaczkę (LIF, ang. leukemia inhibitory factor). Jego rola w układzie nerwowym polega przede wszystkim na odżywianiu komórek nerwowych oraz glejowych. Podobnie jak CNTF, czynnik ten odpowiada także za procesy naprawcze uszkodzonych komórek. Interleukina z kolei jest odpowiedzialna głównie za przekształcanie komórek macierzystych w astrocyty, hamując tym samym ich różnicowanie się w kierunku neuronów. Jej wytwarzanie w komórkach mikrogleju ma podstawowe znaczenie dla ochrony neuronów w stanach zapalnych.
Czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego – (GDNF, ang. glial-derived neurotrophic factor) występujący głównie w mózgu odpowiada za utrzymywanie przy życiu neuronów dopaminergicznych istoty czarnej. Jest wytwarzany przez komórki glejowe, głównie przez astrocyty oraz komórki Schwanna. Z zakończeń aksonów komórek dopaminergicznych, czynnik ten przenoszony jest transportem wstecznym do ciała komórek. Tam za pośrednictwem czynników transkrypcyjnych odpowiada za pobudzenie syntezy białek w neuronie.
Neureguliny – grupa kilku peptydów, które odpowiadają za powstawanie połączeń pomiędzy neuronami ruchowymi oraz komórkami mięśniowymi. Związki te są uwalniane w synapsach nerwowo-mięśniowych oraz oddziałują na receptory znajdujące się w błonie komórki mięśniowej. W wyniku tego oddziaływania dochodzi do ekspresji genów receptora acetylocholiny oraz agregacji tych receptorów w okolicy synapsy nerwowo-mięśniowej.