Kwas L-glutaminowy to organiczny związek chemiczny. Jest aminokwasem endogennym, będącym głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W środowisku fizjologicznym występuje w formie zjonizowanej, jako glutamianian. Układ glutaminianergiczny jest rozproszony w całym mózgu i stanowi ważny system neurotransmisyjny w OUN. Neuroprzekaźnik ten oddziałuje na glutaminianergiczne receptory jonotropowe i metabotropowe. Receptory te zlokalizowane są także w tkankach obwodowych. Glutaminian reguluje więc pracę całego organizmu. Bierze udział w procesach uczenia się i zapamiętywania, a także poruszania się i koordynacji ruchowej. Jego zaburzony metabolizm może prowadzić do rozwoju chorób psychicznych i neurologicznych.
1. Historia odkrycia kwasu L-glutaminowego
Historia odkrycia kwasu L-glutaminowego rozpoczęła się w XIX wieku. Kako aminokwas został on po raz pierwszy wyodrębniony i opisany w 1866 roku przez niemieckiego chemika Thomasa Curtiusa. Odkrył on, że związek ten występuje naturalnie w pewnych produktach spożywczych, takich jak ziarna i pieczywo.
Jednak dopiero w latach 50. i 60. XX wieku naukowcy zaczęli zwracać szczególną uwagę na rolę glutaminianu jako neuroprzekaźnika w układzie nerwowym. Badania przeprowadzone przez japońskiego naukowca Kotaro Nakanishi i amerykańskiego biochemika Daniela Wanga pozwoliły na zrozumienie mechanizmu działania tego związku w mózgu. Wykazano, że glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w centralnym układzie nerwowym, co przyczyniło się do dalszych badań nad jego funkcją i wpływem na procesy poznawcze.
W 1969 roku Felix Fonollo Cortes wprowadził pojęcie „receptora NMDA” (od nazwy N-metylo-D-asparaginianu). Receptor ten został później zidentyfikowany jako jedna z kluczowych struktur biorących udział w przekazywaniu sygnałów w układzie nerwowym. Badania nad receptorami glutaminergicznymi i ich wpływem na funkcjonowanie układu nerwowego są kontynuowane do dnia dzisiejszego i stanowią kluczowy obszar badań nad neurobiologią i neurofarmakologią.
Receptory jonotropowe działają w milisekundach, metabotropowe modulują odpowiedź na dłuższą skalę. W tej samej synapsie działają wszystkie naraz.
2. Metabolizm kwasu L-glutaminowego
Synteza kwasu L-glutaminowego odbywa się w komórkach glejowych na drodze trzech reakcji biochemicznych. Pierwsza z nich zachodzi przy współudziale alfa-ketoglutaranu – będącego substratem cyklu Krebsa – i jonu amonowego. Proces zachodzi w obecności zredukowanej formy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH + H+). Katalizuje go enzym dehydrogenaza glutaminianowa. Druga z reakcji polega na transaminacji, czyli przeniesieniu grupy aminowej z dowolnego L-aminokwasu na alfa-ketoglutaran w obecności enzymu aminotransferazy glutaminianowej. Trzeci z procesów to hydroliza glutaminy zachodząca pod wpływem działania glutaminazy. Kofaktorem reakcji syntezy glutaminianu jest cynk.
Glutaminian jest następnie transportowany przez pęcherzykowy transporter glutaminianu (vGluT) do pęcherzyków synaptycznych, gdzie jest magazynowany. Do jego uwolnienia do przestrzeni synaptycznej dochodzi na skutek depolaryzacji neuronu. Uwolniony glutaminian oddziałuje na specyficzne dla siebie receptory. Jego nadmiar jest wychwytywany przez transporter aminokwasów pobudzających (EEAT) do części presynaptycznej. Tam zostaje ponownie zmagazynowany w pęcherzykach synaptycznych. Enzym syntetaza glutaminowa katalizuje reakcję przekształcenia glutaminianu z powrotem w glutaminę. Glutaminian może być też przekształcony do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Proces ten zachodzi w obecności żelaza i witaminy B6.
Cykl glutaminianowo-glutaminowy odzyskuje przekaźnik przez astrocyt. Neuron nie musi syntetyzować go od podstaw przy każdym wyładowaniu.
3. Receptory kwasu L-glutaminowego
3.1. Receptory jonotropowe dla glutaminianu
Wyróżnia się trzy rodzaje glutaminianergicznych receptorów jonotropowych:
- receptor N-metylo-D-asparaginowy (NMDA)
- receptor kainianowy (KAR)
- receptor kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA)
3.1.1. Receptor NMDA
Receptor NMDA zbudowany jest z czterech podjednostek tworzących heterodimery. Występuje w dużych ilościach w hipokampie. Aktywowany jest przez kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA) w obecności glicyny lub seryny oraz jonów magnezu i cynku. Glutaminian, w przeciwieństwie do NMDA, nie musi być wspomagany przez te związki, aby aktywować receptor.
Kwas N-metylo-D-asparaginowy bierze udział w transporcie kationów wapnia i sodu do wnętrza komórki, a kationów potasu na zewnątrz błony komórkowej. Łącząc się z receptorem NMDA kwas L-glutaminowy pośredniczy w powolnej odpowiedzi pobudzającej Reguluje w ten sposób procesy długotrwałego wzmocnienia synaptycznego i neuroplastyczności.
Do antagonistów receptora NMDA należą m.in. ketamina i memantyna. Pierwsza z nich jest stosowana w medycynie w sedacji pacjentów. Memantyna zaś jest wykorzystywana w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych u osób chorych na Alzheimera.
3.1.2. Receptor KAR
Receptor kainianowy jest najmniej poznanym ze wszystkich receptorów jonotropowych dla glutaminianu. Występuje w dużych ilościach na włóknach aferentnych C rdzenia kręgowego, neuronach pola CA3 hipokampa oraz w korze mózgowej i przegrodzie mózgu. Jego pobudzenie powoduje otwarcie kanałów jonowych dla kationów sodu i potasu oraz szybką, krótkotrwałą depolaryzację błony komórkowej. Związki będące antagonistami receptora kainianowego nie są dokłanie poznane. Wiadomo jedynie, że substancje o działaniu przeciwdrgawkowym i przeciwbólowym hamują jego aktywność.
3.1.3. Receptor AMPA
Receptor AMPA jest głównym receptorem regulującym neurotransmisję w synapsach pobudzających. Jest on sprzężony z kanałami jonowymi dla sodu i potasu. Na jego podjednostkach znajdują się miejsca wiązania glicyny, cynku i magnezu. Receptor ten umiejscowiony jest w wielu regionach mózgu. Najliczniej występuje w korze mózgowej, hipokampie i prążkowiu, najczęściej w towarzystwie receptorów NMDA. Pośredniczy w przekazywaniu szybkiego pobudzającego potencjału synaptycznego. Jego agonistami są AMPA, kwas kainianowy i kwiskwalowy; natomiast jego antagonistami – chinoksaliny.
Aktywatory receptora AMPA mają działanie poprawiające funkcjonowanie poznawcze, w tym pamięć. Wpływają także na wyciszenie stanów psychotycznych. Wykorzystywane jest to w leczeniu choroby Alzheimera i schizofrenii. Zaburzenia funkcjonowania receptora AMPA mają ogromne znaczenie w rozwoju stanów padaczkowych. Zablokowanie jego aktywności przycz