Kwas γ-aminomasłowy (GABA)

Ten artykuł dotyczy GABA jako neuroprzekaźnika. Jeśli szukasz informacji o GABA jako suplemencie diety, przejdź tutaj. 

Kwas gamma-aminomasłowy (kwas γ-aminomasłowy, GABA) to organiczny związek chemiczny zaliczany do grupy aminokwasów. Pełni funkcję neuroprzekaźnika hamującego. Ma działanie ogólnoustrojowe, a jego receptory znajdują się w większości tkanek organizmu. W układzie nerwowym jest odpowiedzialny za ograniczenie nadmiernego pobudzenia. W tkankach obwodowych inicjuje replikację komórek beta-trzustki, reguluje perystaltykę jelit, opróżnianie żołądka i syntezę soków trawiennych. Jego optymalny poziom ułatwia radzenie sobie ze stresem, reguluje nastrój i poprawia sen. Przekaźnictwo GABA-ergiczne odgrywa również ważną rolę w procesie czucia bólu. Nadmiar GABA prowadzi do otępienia i uczucia przewlekłego zmęczenia, a także nieadekwatnych reakcji emocjonalnych. Natomiast jego obniżony poziom obserwuje się u osób chorujących na depresję. Niskie stężenie GABA prowadzi także do stanów lękowych.

1. Historia odkrycia GABA

Odkrycie GABA jest przypisywane niemieckiemu chemikowi i fizjologowi Ernestowi Teodorowi von Barthelowi. W 1950 roku opublikował on wyniki swoich badań nad barbituranami, substancjami o działaniu uspokajającym. W trakcie eksperymentów zidentyfikował on nową substancję, którą nazwał kwasem gamma-aminomasłowym. 

Początkowo uważano, że GABA to produkt rozkładu barbituranów. Jednak z czasem naukowcy zrozumieli, że jest to odrębny związek chemiczny pełniący ważną funkcję neuroprzekaźnika w mózgu. Odkrycie GABA otworzyło nowe perspektywy w badaniach nad funkcjonowaniem układu nerwowego i przyczyniło się do zrozumienia procesów związanych z przewodzeniem impulsów nerwowych oraz regulacją napięcia mięśniowego.

2. Synteza GABA

Kwas gamma-aminomasłowy powstaje z glutaminianu przy udziale dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD). Kofaktorem syntezy GABA są fosforan pirydoksalu, magnez, cynk i witamina K.

Ograniczenie dostępności kofaktorów, nadużywanie alkoholu czy przyjmowanie niektórych antybiotyków powoduje zmniejszenie aktywności GAD. W efekcie dochodzi do gromadzenia się glutaminianu z jednoczesnym obniżeniem puli GABA wewnątrz neuronów. Dodatkowo infekcje wirusowe indukują tworzenie przeciwciał przeciwko GAD, a aluminium i miedź całkowicie blokują działanie tego enzymu.

3. Magazynowanie i metabolizm GABA

Wyprodukowany GABA przechowywany jest w ziarnistościach zakończeń nerwu presynaptycznego. Jego transport do pęcherzyków odbywa się za pośrednictwem specyficznego pęcherzykowego transportera VGAT. Stymulacja błony komórkowej neuronu prowadzi do depolaryzacji zakończeń presynaptycznych, egzocytozy pęcherzyków zawierających GABA i uwolnienia tego neuroprzekaźnika do przestrzeni synaptycznej. W procesie tym pośredniczą jony wapnia. Uwolniony GABA wiąże się z receptorami. 

Stężenie tego neuroprzekaźnika w układzie nerwowym jest regulowane poprzez cztery błonowe białka transportujące z rodziny SLC-6 (ang. solute carrier-6), do których należą GAT1, GAT2, GAT3 i BGT1. Działanie GABA kończy się w momencie jego wychwytu zwrotnego do zakończeń presynaptycznych lub do astrocytów. Blisko 80% GABA uwolnionego do synapsy jest wychwytywane przez transportery GAT1 z powrotem do zakończenia presynaptycznego neuronu, gdzie może być ponownie wykorzystane. Neuroprzekaźnik, który trafia do astrocytów jest metabolizowany przy udziale GABA-transaminazy. Prowadzi to do czasowego zmniejszenia puli dostępnego GABA. W efekcie działania GABA-transaminazy dochodzi do powstania semialdehydu bursztynowego (SSA), który jest metabolizowany przez dehydrogenazę SSA do bursztynianu lub redukowany do gamma-hydroksymaślanu. Bursztynian wchodzi w cykl Krebsa i jest ponownie przekształcany do glutaminianu.

4. Transportery GABA

Wśród najważniejszych transporterów GABA wyróżnia się GAT1, GAT2, GAT3 i BGT1. Kwas gamma-aminomasłowy wykazuje największe powinowactwo do przenośników GAT, zaś najmniejsze do BGT1. 

Transportery GAT1 i GAT3 są najlepiej poznanymi przenośnikami GABA. Występują licznie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w obrębie synaps neuronów GABA-ergicznych w korze mózgowej, podwzgórzu, wzgórzu, móżdżku i hipokampie. Zlokalizowane są również w siatkówce oka. Ulokowane są głównie w komórkach glejowych, w bliskim sąsiedztwie synaps. Substancją hamującą działanie transportera GAT1 jest tiagabina, pochodna kwasu nikotynowego. Zbyt mała ilość lub zaburzenia funkcjonowania GAT1 powoduje hiperalgezję, czyli podwyższenie progu pobudliwości bólowej. Natomiast czynnikiem hamującym działanie transporterów GAT3 jest (S)-SNAP-5114. 

Transportery GAT2 i BGT1 występują w tkankach obwodowych, jak wątroba czy nerki. Ich ekspresja widoczna jest także w OUN, przede wszystkim w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych. Dodatkowo obecność BGT1 zaobserwowano w błonach astrocytów OUN, umiejscowionych w znacznej odległości od przestrzeni synaptycznych. Przenośniki te odgrywają istotną rolę w wychwycie zwrotnym GABA oraz utrzymywaniu homeostazy osmotycznej w komórkach rdzenia nerki, m. in. poprzez kumulowanie betainy w ich wnętrzu. Związkiem hamującym aktywność BGT1 jest (S)-EF-1502, który wzmacnia przeciwdrgawkowe działanie tiagabiny.

Łączne zastosowanie inhibitorów GAT-1 i GAT-3 daje silny efekt przeciwdrgawkowy. Z kolei połączenie inhibitorów GAT-1 lub GAT-3 z inhibitorem BGT-1 w tkankach obwodowych powoduje pogłębienie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Hamowanie GAT2 ma najmniejsze znaczenie w farmakoterapii schorzeń OUN.

4.1. Nieselektywne inhibitory transporterów GABA

Do nieselektywnych inhibitorów transporterów GABA należą pochodne kwasów gamma-aminomasłowego i gamma-hydroksymasłowego (GHB, ang. gamma-hydroxybutyric acid). Wśród pochodnych GHB hamujących wychwyt GABA są związki GT27, GT28, GT29 i BM128. Najsilniejsze działanie przeciwbólowe wykazują GT28 i GT29. Z kolei wymienione powyżej substancje (z wyjątkiem GT29) hamują drgawki. Wszystkie te związki powodują także zmniejszenie ruchliwości i aktywności lokomotorycznej organizmu. Inhibitory wychwytu zwrotnego GABA znajdują zastosowanie jako markery diagnostyczne w badaniach właściwości transporterów dla tego neuroprzekaźnika. 

5. Receptory GABA

5.1. Receptory GABA typu A

Receptory GABA-A to receptory jonotropowe  zbudowane z pięciu podjednostek białkowych. Są sprzężone z kanałami dla jonów chlorkowych. Ulokowane są na błonach pre- i postsynaptycznych. Ich duże skupienia występują w korze mózgowej, wzgórzu, móżdżku oraz w hipokampie, ciele migdałowatym, podwzgórzu i istocie czarnej. Receptory GABA-A są odpowiedzialne za szybką reakcję na bodźce. W podwzgórzu biorą udział w regulacji apetytu, a ich stymulacja zwiększa pobieranie pokarmu. Układ GABA-ergiczny odgrywa rolę w kontroli czynności motorycznych, a jego aktywacja ma działanie przeciwdrgawkowe. 

Najbardziej znanym agonistą receptora GABA-A jest muscymol, a antagonistami bikukulina i pikrotoksyna. Receptor GABA-A, oprócz miejsca wiążącego GABA, zawiera również domeny rozpoznające barbiturany, benzodiazepiny, kwas walerenowy, pikrotoksynę, alkohole i anestetyki. Miejsca wiążące benzodiazepiny są niekiedy określane są jako samodzielne receptory i noszą nazwę receptorów benzodiazepinowych.

5.1.1. Receptor benzodiazepinowy

Receptor benzodiazepinowy to rodzaj receptora błonowego i element funkcjonalny receptora GABA-A. Dzieli się na trzy podtypy: BDZ1, BDZ2 i BDZ3. Największe zagęszczenie receptorów BDZ1 występuje w korze mózgowej i móżdżku. Obecność receptorów BDZ2 obserwuje się w rdzeniu kręgowym, podwzgórzu, hipokampie, ciele migdałowatym, móżdżku i prążkowiu. Receptory BDZ3 są zaś ulokowane w komórkach tkanek obwodowych. Najliczniej występują w nadnerczach, śliniankach, jądrach, jajnikach i nerkach. Endogennymi ligandami receptorów benzodiazepinowych są inozyna i hipoksantyna. Pobudzenie receptora benzodiazepinowego powoduje nasilenie działania GABA.

5.2. Receptory GABA typu B

Receptory GABA-B są receptorami metabotropowymi sprzężonymi z białkami G. Jest sprzężony z kanałami dla potasu i wapnia. Rozmieszczone są pre- i postsynaptycznie. Najliczniej występują w korze mózgowej, jądrze międzykonarowym, wzgórku górnym, móżdżku i korzeniach grzbietowych nerwów rdzeniowych. Pobudzenie receptorów GABA-B skutkuje wolnym i przedłużonym zahamowaniem uwalniania innych neuroprzekaźników. Aktywacja receptorów GABA-B reguluje wydzielanie hormonów przysadki. Ich stymulacja wykazuje także działanie przeciwbólowe i prowadzi do zmniejszenia aktywności ruchowej. 

Agonistami receptora GABA-B są baklofen (lek zwiotczający mięśnie szkieletowe) i progabid o działaniu przeciwdepresyjnym. Natomiast antagonistami są faklofen, saklofen i 2-hydroksysaklofen.

5.3. Receptory GABA typu C

Receptory GABA-C są podtypem receptorów GABA-A. Są kompleksami białkowymi składającymi się z pięciu podjednostek. Tworzą kanały chlorkowe bramkowane ligandem. Ich największe ilości występują w siatkówce oka oraz w móżdżku i hipokampie. Odgrywają ważną rolę w przetwarzaniu sygnałów w siatkówce oka. 

Najprawdopodobniej nie są wrażliwe na agonistów i antagonistów receptorów GABA-A i GABA-B. Natomiast niektórzy agoniści receptora GABA-A i GABA-B działają jako antagoniści receptorów GABA-C.Wciąż trwają badania nad tym podtypem receptorów.

6. Funkcje GABA

6.1. Wpływ na układ nerwowy

Kwas gamma-aminomasłowy odgrywa kluczową rolę w regulacji różnych aspektów funkcjonowania układu nerwowego. Istnieje wiele mechanizmów, poprzez które GABA wpływa na te procesy, a zachowanie odpowiedniej równowagi w jego poziomach i aktywności jest istotne dla zachowania zdrowego funkcjonowania układu nerwowego.

GABA oddziałuje na neurony zmniejszając ich pobudzenie. Wpływa na regulację stanów emocjonalnych, w tym obniża poziom stresu i lęku oraz hamuje nadreaktywność emocjonalną. Jego optymalne stężenie zmniejsza aktywność neuronów odpowiedzialnych za pobudzenie i pomaga w kontrolowaniu emocji, stanów lękowych i zapewnia poczucie spokoju.

GABA bierze udział w regulacji funkcji poznawczych. Jego odpowiedni poziom jest kluczowy dla kontroli koncentracji, uwagi i myślenia. GABA wpływa również na procesy związane z pamięcią, zarówno krótko- jak i długotrwałą. Poprzez kontrolowanie aktywności neuronalnej, GABA może wpływać na mechanizmy kodowania i przywoływania informacji z pamięci. Optymalny poziom GABA poprawia zdolność mózgu do kojarzenia informacji i tworzenia nowych połączeń neuronalnych, co jest kluczowe w procesie uczenia się. Neuroprzekaźnik ten bierze także udział w kontroli pobudzenia ruchowego, co jest istotne dla zachowań motywacyjnych i podejmowania działań.

6.2. Wpływ na sen

Układ GABA-ergiczny bierze udział w regulacji aktywności głównych obszarów kontrolujących sen. Należą do nich przede wszystkim  przyśrodkowe  jądro  przedwzrokowe  (ang. median preoptic nucleus, MnPN) i brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe (ang. ventrolateral preoptic nucleus, VLPO). 

Neurony GABA-ergiczne obecne na MnPN ulegają stopniowej aktywacji w odpowiedzi na zmiany rytmu dobowego i inicjują zasypianie. W procesie tym biorą udział także neurony noradrenergiczne i serotoninergiczne. Wraz ze spadkiem ich aktywności dochodzi do pobudzenia neuronów GABA-ergicznych wychodzących z jądra VLPO z jednoczesnym wzrostem syntezy GABA. Następnie neuroprzekaźnik ten jest uwalniany w jądrach podwzgórza. Prowadzi to do zahamowania aktywności neuronów histaminergicznych i  hipokretynowych oraz neuronów wchodzących w skład jąder tworu siatkowatego. Dochodzi do wyciszenia kory mózgowej i do stopniowego zasypiania. Neurony brzuszno-bocznego jądra  przedwzrokowego odpowiadają także za długość i jakość snu.

Po zaśnięciu stężenie kwasu gamma-aminomasłowego utrzymuje się na stałym poziomie. Dochodzi do stopniowego tracenia świadomości związanego z hamowaniem działania kory przedczołowej. W miarę przechodzenia w fazę snu głębokiego (ang. Non-Rapid Eye Movement, NREM) poziom tego neuroprzekaźnika wzrasta. Dochodzi do przejścia w głęboką fazę snu. Sen staje się wolnofalowy. Następuje konsolidacja pamięci.

Zakończenie fazy snu NREM prowadzi do przejścia w fazę snu paradoksalnego, zwaną także fazą szybkich ruchów gałek ocznych (ang. Rapid Eye Movement, REM). W fazie REM poziom GABA spada do poziomu z początkowej fazy snu NREM. Za uwalnianie tego neuroprzekaźnika w tej fazie snu odpowiedzialne są głównie komórki rdzenia przedłużonego. Mózg staje się bardziej aktywny, a ciało rozluźnione. Optymalne stężenie tego neuroprzekaźnika odgrywa kluczową rolę w powstawaniu marzeń sennych. 

6.3. Wpływ na tkanki obwodowe

Kwas gamma-aminomasłowy pełni ważne funkcje w tkankach obwodowych, zwłaszcza w kontekście układu mięśniowego i układu krążenia. Jego wpływ na tkanki obwodowe jest jednak znacznie słabszy niż w ośrodkowym układzie nerwowym.

W układzie mięśniowym GABA oddziałuje na receptory GABA-B ulokowane na powierzchni komórek mięśniowych. Ich aktywacja wzmaga relaksację mięśni, co jest szczególnie ważne w procesie regulacji napięcia mięśniowego. 

W przypadku układu pokarmowego pobudzenie receptorów GABA-B prowadzi do relaksacji mięśni gładkich przewodu pokarmowego i wpływa na perystaltykę jelit. 

GABA uczestniczy także w regulacji ciśnienia krwi. Aktywacja receptorów GABA-B w obszarze naczyń krwionośnych powoduje rozszerzenie tętnic i wpływa na obniżenie ciśnienia tętniczego.

7. Rola GABA w patogenezie chorób

7.1. Schizofrenia

W schizofrenii obserwuje się odchylenia w prawidłowym funkcjonowaniu trzech kluczowych neuroprzekaźników: GABA, glutaminianu i dopaminy. Jednym z głównych czynników patogenetycznych rozwoju schizofrenii jest niedotlenienie mózgu w okresie okołoporodowym. Każdemu epizodowi niedotlenienia towarzyszą zmiany w funkcjonowaniu układu GABA-ergicznego. Ingerencja w zaburzoną równowagę neuroprzekaźników pomaga w redukcji ekscytotoksyczności, najpotężniejszego czynnika uszkadzającego neurony.

W przebiegu schizofrenii obserwuje się zmniejszenie ekspresji lub całkowitą utratę aktywności GAD-67, jednego z izomerów enzymu dekarboksylazy kwasu glutaminowego. Skutkuje to osłabieniem produkcji GABA i funkcji transportera GAT-1. Wpływa to również na zmianę wiązania GABA z receptorami GABA-A, czego rezultatem są zmiany składu podjednostek receptorów. Jednocześnie zachodzi nasilenie syntezy glutaminianu i zmniejszenie jego uwalniania do szczeliny synaptycznej, co zwiększa stężenie tego neuroprzekaźnika wewnątrz neuronów i prowadzi do nadmiernego pobudzenia receptorów NMDA. Zmiany te generują zaburzenia w układzie dopaminergicznym. Brak homeostazy pomiędzy GABA, glutaminianem i dopaminą prowadzi do nasilenia objawów schizofrenii.

7.2. Padaczka

Do głównych czynników powstawania padaczki należą upośledzenie hamowania GABA-ergicznego i zmiany prowadzące do nieprawidłowego bramkowania kanałów jonowych. Zaburzeniu ulega system białek transportowych GABA. Pojawia się dysfunkcja neuronalna między ukladami GABA-ergicznym i glutaminergicznym.

W padaczce obserwuje się zmniejszoną ekspresję receptorów GABA-A i GABA-B w wielu rejonach mózgu. Powoduje to osłabienie transmisji GABA-ergicznej i pojawianie się napadów drgawkowych. Poza zmianami strukturalnymi ważną rolę odgrywa także ilość aktywnych receptorów GABA, których ilość u chorych z padaczką drastycznie spada. 

Występują zmiany wrażliwości neuronów na jony cynku, które hamują zależne od receptora GABA-A przewodnictwo chlorkowe. Jony cynku są ważnym regulatorem przewodnictwa synaptycznego w hipokampie. Uwalniane są z zakończeń aksonów komórek ziarnistych zakrętu zębatego w sposób zależny od jonów wapnia, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w trakcie napadów padaczkowych. U pacjentów z padaczką obserwuje się także korelację pomiędzy obniżonym metabolizmem glukozy w korze mózgowej a dysfunkcją receptora GABA-A. Warunkiem prawidłowego działania tego receptora jest fosforylacja podjednostki alfa-1. U pacjentów z padaczką, pomimo utrzymującej się ekspresji tej podjednostki w korze mózgowej, mechanizm fosforylacji jest zaburzony. W efekcie dochodzi do osłabienia hamowania GABA-ergicznego.

Spadek ekspresji genów kodujących dekarboksylazę glutaminianową również prowadzi do obniżenia poziomu GABA. Wzrost uwalniania tego neuroprzekaźnika może stanowić mechanizm prowadzący do remisji choroby.

7.3. Bezsenność

W przypadku bezsenności obserwuje się obniżony poziom GABA lub zmniejszoną czułość receptorów GABA w obszarach mózgu odpowiedzialnych za sen. Brak wystarczającej ilości tego neuroprzekaźnika może prowadzić do utraty zdolności do odpoczynku i do problemów z zaśnięciem. 

W przypadku bezsenności dochodzi także do dysregulacji układów GABA-ergicznego i glutaminergicznego. Podwyższone stężenie glutaminianu, który ma działanie pobudzające, i zaburzenia hamującego działania GABA przyczyniają się do trudności w zasypianiu i/lub utrzymaniu dobrej jakości snu. 

7.4. Depresja i zaburzenia lękowe

W zaburzeniach lękowych i depresyjnych występuje upośledzenie funkcji układu GABA-ergicznego, a zwłaszcza działania transporterów GAT-1. Blokowanie wychwytu zwrotnego GABA wpływa na modulację aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA, ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis). Inhibitory GAT1 obniżają aktywność osi HPA, co zmniejsza poziom hormonów stresu. Transportery GAT1 są obficie rozmieszczone w obszarze hipokampa i korze przedczołowej, a u pacjentów cierpiących na depresję stwierdzono obniżoną aktywność GABA-ergicznej transmisji w tych miejscach.

Tiagabina i GT124, które hamują transporter GAT1, wykazują wysoką aktywność przeciwdepresyjną. Tiagabina jest lekiem stosowanym w terapii wielu chorób m.in. depresji i padaczki. U pacjentów długotrwale stosujących lek zauważa się znaczną poprawę stanu zdrowia. Prawdopodobnie spowodowane jest to wzrostem liczby receptorów GABA-A oraz spadkiem puli receptorów GABA-B. To sugeruje, że receptor GABA-B może odgrywać istotną rolę w wywoływaniu zachowań pro-depresyjnych. Jego antagoniści wykazują zaś działanie odwrotne.

Istotnym czynnikiem w patogenezie depresji i stanów lękowych jest także zaburzenie równowagi między GABA a glutaminianem. W obszarach mózgu odpowiedzialnych za powstawanie reakcji lękowych dochodzi do dysproporcji pomiędzy ilością i aktywnością tych dwóch neuroprzekaźników. Wzrost uwalniania i ekspresji GABA prowadzi do zmniejszenia stanów lękowych, natomiast zablokowanie transmisji GABA-ergicznej skutkujei ch nasileniem.

7.5. Zaburzenia bólowe

Regulacja GABA-ergiczna odgrywa istotną rolę w procesie odczuwania bólu. Przewlekłe urazy i stany zapalne prowadzą do obniżenia poziomu GABA w powierzchniowych rogach grzbietowych rdzenia kręgowego. To zmniejsza aktywność hamującą, co skutkuje wzrostem odczuwanego bólu. Mechanizm ten jest związany z redukcją ilości białek GAT-1 w rdzeniu, które odpowiadają za wychwyt zwrotny GABA, co dodatkowo przyczynia się do spadku poziomu GABA.

Stymulacja receptorów GABA-A i GABA-B w grzbietowej części rdzenia kręgowego działa znieczulająco w przypadku bólu ostrego. Ich pobudzenie prowadzi do stopniowego blokowania odczuwania bólu. Komórki nerwowe w rdzeniu kręgowym wydzielają aminokwasy pobudzające, takie jak kwas asparaginowy i glutaminian. Aktywacja receptorów pobudzanych przez te aminokwasy zwiększa odczuwanie bólu i odwrotnie. Leki hamujące GABA-ergiczny układ przekaźników w rdzeniu kręgowym mają potencjał w terapii bólu w przebiegu różnych chorób.

7.6. Choroba Alzheimera

W chorobie Alzheimera dochodzi do postępującego upośledzenia transmisji GABA-ergicznej. Występują zmiany w ekspresji poszczególnych typów transporterów GABA, w tym nadekspresja transporterów GAT-3. Ich inhibitory mogą być wsparciem dla dotychczasowej farmakoterapii stosowanej w leczeniu tej choroby.

W chorobie Alzheimera występuje akumulacja beta-amyloidów w mózgu. Beta-amyloidy promują endocytozę receptora NMDA. Zmniejsza się jego aktywność. Spadek pobudzenia zauważa się także w przypadku receptorów GABA. Najprawdopodobniej są to jedne z przyczyn deficytów pamięci u pacjentów z chorobą Alzheimera. Powyższe zaburzenia są potęgowane zmienionym uwalnianiem GABA i glutaminianu.

7.7. Zespół uogólnionej sztywności

Zespół uogólnionej sztywności (SPS, ang. Stiff Person Syndrome) to rzadka choroba ośrodkowego układu nerwowego. Charakteryzuje się sztywnością mięśni i występowaniem ich bolesnych skurczów. Objawy choroby pojawiają się w wyniku stresu lub pod wpływem nieprzyjemnych bodźców słuchowych. U pacjentów z SPS obserwuje się wysokie stężenie przeciwciał specyficznych dla GAD65 i GAD67 oraz obniżony poziom GABA. Ubytki GABA występują głównie w rejonach kory ruchowej i w płacie potylicznym. Stan pacjentów poprawia się w wyniku działania leków redukujących katabolizm GABA i zwiększających powinowactwo tego neuroprzekaźnika do receptorów.

7.8. Zespół przewlekłego zmęczenia

Zespół przewlekłego zmęczenia (CFS, ang. chronic fatigue syndrome) objawia się ogólnym zmęczeniem i uczuciem wyczerpania organizmu, zaburzeniami funkcji poznawczych, a także bólami głowy i mięśni. W patogenezie rozwoju tego zaburzenia biorą udział neuroprzekaźniki, m.in. kwas gamma-aminomasłowy. U pacjentów występuje duże stężenie GABA i jego strukturalnego analogu – beta-alaniny – pobudzającego receptory GABA-A. Obserwuje się także niedobór aminotransferazy GABA (GABAT), spowodowany głównie zmianą sekwencji genu kodującego ten enzym. Niedobór GABAT prowadzi do nasilenia zmęczenia, zaburzeń pamięci, zawrotów i bólów głowy.

7.9. Niedobór SSADH

Dehydrogenaza semialdehydobursztynianowa (SSADH) jest enzymem z grupy dehydrogenaz aldehydowych. Katalizuje reakcję utlenienia semialdehydu bursztynianowego (SSA) do kwasu bursztynowego. Niedobór SSADH jest najczęściej występującym zaburzeniem metabolizmu GABA. Jest to zaburzenie genetyczne, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny.

Na poziomie biochemicznym niedobór SSADH przejawia się nadmiernym gromadzeniem kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB) we krwi, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. W zdrowym mózgu zawartość GHB stanowi mniej niż 1% stężenia GABA. Wzrost poziomu tego związku przy niedoborze SSADH jest nawet trzydziestokrotny w porównaniu ze zdrowymi tkankami. Trzykrotnie wzrasta także poziom GABA.

Występują trudności w diagnozowaniu i leczeniu niedoboru SSADH. Wynika to z braku współzależności pomiędzy aktywnością enzymu a objawami, które powoduje jego niedobór. Spośród klinicznych objawów niedoboru SSADH i nadmiernego stężenia GHB najczęściej wyróżnia się zaburzenia snu, problemy z koncentracją, nadpobudliwość, obniżone napięcie mięśniowe, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, stany lękowe oraz napady agresji i złości. U niektórych pacjentów występują uogólnione napady toniczno-kloniczne (szczękościsk, mimowolne oddanie moczu i stolca) oraz napady nieświadomości. Częstym objawem, spotykanym zwłaszcza u dzieci, jest ataksja, a także zaburzenia mowy i opóźnienie umysłowe.

Leczenie skutków niedoboru SSADH przy użyciu inhibitora aminotransferazy GABA, wykazuje skuteczność tylko wobec niektórych objawów. W terapii stanów lękowych i agresji stosuje się benzodiazepiny, natomiast w aktywności napadowej – kwas walproinowy. Brakuje natomiast informacji na temat w pełni efektywnego leczenia skutków niedoboru SSADH i nadmiernego gromadzenia się kwasu gamma-hydroksymasłowego.

8. Przyczyny zaburzeń

8.1. Przyczyny niedoboru GABA

• nadużywanie alkoholu, który działa jako modulator receptorów GABA, szczególnie GABA-A. Poprzez łączenie się z tymi receptorami, etanol wzmacnia ich odpowiedź. W efekcie do mózgu wysyłane są fałszywe informacje na temat wysokiego poziomu GABA i odpowiedniej aktywności jego receptorów, co skutkuje zahamowaniem syntezy tego neuroprzekaźnika;
• niedobór kwasu glutaminowego –  to główny neuroprzekaźnik pobudzający, który produkowany jest w organizmie. Stanowi on substrat w reakcji syntezy GABA. Gdy stężenie tego kwasu jest zrównoważone z ilością hamującego GABA, zapewnia to homeostazę i prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego;
• awitaminoza – szczególne znaczenie mają tutaj witaminy z grupy B: B1 (tiamina), B3 (niacyna) i B6 (pirydoksyna). Związki te są kofaktorami w syntezie GABA, czyli ułatwiają produkcję neuroprzekaźnika;
• nadmiar kofeiny – substancja ta działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy, a przy jej długotrwałym spożywaniu powstaje tolerancja. Prowadzi to do sytuacji, w której organizm do normalnego funkcjonowania potrzebuje kofeiny. Aby przeciwdziałać nadmiernemu pobudzeniu, potrzeba większych ilości neuroprzekaźnika hamującego, co w znacznym stopniu obciąża gospodarkę GABA-ergiczną;
• nadmiar czynników stresowych, który przyczynia się do zwiększonego zapotrzebowania na GABA. Układ nerwowy nie zawsze jest w stanie nadążyć z jego produkcją, w efekcie czego pojawiają się deficyty.

9. Wpływ suplementów na aktywność GABA

(+) – zwiększenie aktywności GABA

(-) – zmniejszenie aktywności GABA

7. Podsumowanie