1. Podstawowe informacje
Kisspeptyna to neuropeptyd wytwarzany głównie przez komórki nerwowe podwzgórza. W 1996 r. odkryto jej zdolność do hamowania metastazy (tworzenia się przerzutów nowotworu) i nadano mu nazwę metastatyna. Obecnie kisspeptynie przypisuje się główną rolę w procesie dojrzewania płciowego.
Kisspeptyna to produkt genu KISS-1, który koduje kilka podobnych strukturalnie peptydów posiadających wspólny C-końcowy motyw. Głównym produktem tego genu jest kisspeptyna-54 (metastatyna) oraz kilka krótszych peptydów (kisspeptyna-14, kisspeptyna-13, kisspeptyna-10). Nazwa kisspeptyna stosowana jest do opisywania rodziny białek posiadających ten charakterystyczny C-końcowy motyw.
2. Dystrybucja w mózgu
U większości gatunków ssaków najbardziej spójną populację neuronów kisspeptynowych identyfikuje się w części ogonowej jądra łukowatego podwzgórza (ARC, ang. arcuate nucleus). Drugim głównym obszarem występowania neuronów kisspeptyno-immunoreaktywnych jest pole przedwzrokowe (POA, ang. preoptic area), a u gryzoni również jądro przednio-brzuszne okołokomorowe podwzgórza (AVPV, ang. anteroventral periventricular nucleus). Udowodniono występowanie dymorfizmu płciowego w rozmieszczeniu oraz liczbie podwzgórzowych neuronów kisspeptynowych. W AVPV samic szczura znajduje się ich więcej niż u samców.
U gryzoni neurony kisspeptynowe znajdujące się w ARC wykazują koekspresję dwóch innych neuropeptydów – neurokininy B oraz dynorfiny. Z tego względu nazywane są neuronami KNDy (K – kisspeptyna, N – neurokinina B, D – dynorfina). Badania immunohistochemiczne wykazały, że znaczna część neuronów kisspeptynowych występujących w ludzkim organizmie również syntetyzuje neurokininę B. Z kolei dynorfina u ludzi jest produkowana przez niewielką ilość komórek kisspeptynowych.
3. Kisspeptyna poza układem nerwowym
Obecność kisspeptyny oraz jej receptora wykazano również poza ośrodkowym układem nerwowym. Zlokalizowano je między innymi w narządach żeńskiego układu rozrodczego. Ponadto udało się je wykryć w łożysku, jądrach, trzustce, wątrobie oraz tkance tłuszczowej. Rola systemu kisspeptynowego w pozostałych narządach jest wciąż intensywnie badana.
4. Receptor
Receptor dla kisspeptyny (KISS1R), niegdyś znany jako GPR54, został zidentyfikowany kilka lat po odkryciu samej kisspeptyny. Należy on do receptorów związanych z białkami G i składa się z siedmiu domen transmembranowych. Mutacje związane z utratą funkcji tego receptora prowadzą do wystąpienia idiopatycznego hypogonadyzmu hypogonadotropowego (IHH) objawiającego się opóźnionym dojrzewaniem płciowym. Populacje neuronów wykazujących ekspresję KISS1R odkryto w: zakręcie zębatym hipokampa, jądrach podwzgórza, jądrze migdałowatym, warstwie niepewnej oraz brzusznym polu nakrywki śródmózgowia.
5. Funkcje
5.1. Regulacja pracy układu rozrodczego
Oś podwzgórze-przysadka-gonady (HPG, ang. hypothalamus-pituitary-gonadal axis) odgrywa kluczową rolę w rozwoju oraz funkcjonowaniu układu rozrodczego. Jej początkiem są podwzgórzowe neurony wydzielające gonadoliberynę (GnRH, ang. gonadotropin releasing hormone), która z kolei stymuluje uwalnianie z przysadki gonadotropin: hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone) oraz hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle-stimulating hormone). Pod ich wpływem gonady syntetyzują i uwalniają hormony płciowe. Działanie tej osi opiera się na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego.
Około 50-75% neuronów GnRH wykazuje ekspresję receptora dla kisspeptyny. System kisspeptynowy jest konieczny do utrzymania ich sekrecyjnej aktywności, a tym samym prawidłowego działania osi HPG. Komórki KNDy modulują pulsacyjne uwalnianie GnRH, warunkujące funkcje rozrodcze u obu płci. Ta pulsacyjna sekrecja GnRH stymuluje procesy takie jak: dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, produkcja hormonów steroidowych oraz spermatogeneza. U ludzi podanie kisspeptyny powoduje zwiększone uwalnianie gonadotropin, zwłaszcza LH. Z kolei podanie antagonistów kisspeptyny znosi pulsacyjne uwalnianie GnRH.
Kisspeptyna może brać udział w szeregu procesów zachodzących w organizmie żeńskim: dojrzewaniu pęcherzyka jajnikowego, owulacji, ciąży i laktacji. Istnieją badania wskazujące na potencjalny wpływ ścieżki sygnałowej KISS1/KISS1R na funkcjonowanie jajników oraz endometrium. Zahamowanie tej ścieżki sygnałowej prowadzi do zaburzeń w rezerwie jajnikowej, implantacji zarodka oraz ciąży.
5.2. Kisspeptyna a nowotwory
Wyniki wielu prac naukowych potwierdzają znaczącą rolę kisspeptyny w różnych stanach fizjologicznych organizmu, ale również w różnego rodzaju patologiach. W zależności od miejsca cięcia proteolitycznego powstaje kisspeptyna o różnej budowie. Kisspeptyna-54 zbudowana z 54 aminokwasów nazywana jest metastatyną. Wykazano, że poprzez pobudzenie swojego receptora ma ona zdolność hamowania metastazy komórek nowotworowych, przede wszystkim czerniaka oraz nowotworu piersi. Ścieżki sygnałowe regulowane przez metastatynę są bardzo złożone. Z tego względu dokładny mechanizm, poprzez który działa ona na migracyjne i inwazyjne zdolności komórek nowotworowych, musi zostać dokładniej poznany.
5.3. Regulacja metabolizmu
Proces dojrzewania płciowego wymaga istnienia odpowiednich nakładów energetycznych. Neurony kisspeptynowe znajdujące się w ARC biorą udział w przekazywaniu informacji o statusie metabolicznym organizmu do neuronów GnRH, dostarczając wiedzy na temat istniejących zapasów energii. Dodatkowo kisspeptyna zaangażowana jest w regulację metaboliczną tkanek obwodowych. W stanie zachwiania równowagi metabolicznej (niedożywienie, nadwaga, cukrzyca) obserwuje się zmiany w układzie KISS1/KISS1R tkanek obwodowych kontrolujących metabolizm. Kisspeptyna wpływa także na metabolizm tłuszczów.
6. Podsumowanie
Kisspeptyna to ważny neuropeptyd, który syntetyzowany jest głównie w podwzgórzu. Coraz więcej prac skupia się jednak na jej działaniu poza centralnym układem nerwowym. Oprócz hamowania metastazy pełni ona kluczową funkcję w neuroendokrynnej regulacji rozmnażania. Wskazuje się zwłaszcza na jej rolę w procesie dojrzewania płciowego. Modulacja tego procesu zachodzi przy udziale sygnałów metabolicznych, a kisspeptyna działa jako swego rodzaju przekaźnik informujący inne neurony o statusie metabolicznym organizmu. Kisspeptyna współdziała z dwoma neuropeptydami: neurokininą B oraz dynorfiną w komórkach KNDy jądra łukowatego podwzgórza.