Żółć i pęcherzyk żółciowy

1. Charakterystyka

1.1. Definicja i nazewnictwo

Żółć (łac. bilis, ang. bile) to wydzielina zewnątrzwydzielnicza wątroby, wytwarzana przez komórki wątrobowe i modyfikowana przez nabłonek przewodów żółciowych [1]. Pęcherzyk żółciowy (łac. vesica biliaris, ang. gallbladder) to niewielki narząd układu pokarmowego, który tę wydzielinę przechowuje i zagęszcza. Żółć i pęcherzyk łączy więc relacja wydzieliny i zbiornika. Wątroba wytwarza żółć stale, a pęcherzyk dopasowuje jej dopływ do jelita do pory posiłków [2, 3].

W podziale anatomicznym pęcherzyk żółciowy należy do pozawątrobowych dróg żółciowych, obok przewodu wątrobowego wspólnego, przewodu pęcherzykowego i przewodu żółciowego wspólnego. Drogi te łączą wątrobę z dwunastnicą. Żółć zalicza się do soków trawiennych, choć pełni też funkcję wydalniczą. Wyprowadza z organizmu cholesterol, bilirubinę, ksenobiotyki i metale śladowe [1, 3].

Żółć bywa utożsamiana z kwasami żółciowymi, a pęcherzyk żółciowy z całymi drogami żółciowymi. Kwasy żółciowe są tylko jednym ze składników żółci, choć to one decydują o jej zdolności do rozpuszczania tłuszczów [4]. Nazwa „sole żółciowe” oznacza te same cząsteczki w postaci zjonizowanej, sprzężone z glicyną lub tauryną, w jakiej występują w żółci [3]. Pęcherzyk nie wytwarza żółci, lecz ją przechowuje i zagęszcza, więc o jej składzie decyduje przede wszystkim wątroba [1]. Żółć wątrobowa różni się dlatego od żółci pęcherzykowej, z której nabłonek pęcherzyka odciąga wodę i sole [5].

Nazwa „drogi żółciowe” obejmuje zarówno mikroskopijne kanaliki żółciowe między komórkami wątroby, jak i przewody widoczne gołym okiem [1]. Kanaliki i przewody leżące w wątrobie tworzą drogi wewnątrzwątrobowe. Przewody poza wątrobą i pęcherzyk tworzą drogi pozawątrobowe.

Znaczenie żółci wykracza poza trawienie. Kwasy żółciowe działają jako cząsteczki sygnałowe, które przez receptory jądrowe i błonowe regulują przemianę tłuszczów, glukozy i energii [3, 6]. Zaburzenia składu i odpływu żółci są wspólnym ogniwem kamicy, cholestazy oraz wielu chorób wątroby i jelit. Stan żółci i pęcherzyka łączy przez to gastroenterologię, hepatologię i badania nad przemianą materii.

1.2. Lokalizacja pęcherzyka żółciowego

Pęcherzyk żółciowy leży w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, w płytkim zagłębieniu na dolnej, trzewnej powierzchni wątroby. Około 30% jego powierzchni przylega bezpośrednio do tkanki wątroby, a pozostała powierzchnia jest pokryta otrzewną [7]. Dno pęcherzyka wystaje zwykle spod dolnego brzegu wątroby i dotyka przedniej ściany brzucha. Od dołu pęcherzyk sąsiaduje z dwunastnicą i okrężnicą poprzeczną.

Drogi żółciowe zaczynają się wewnątrz wątroby. Kanaliki żółciowe o średnicy około 1 µm uchodzą do kanałów Heringa, a te do przewodów żółciowych o coraz większej średnicy [1]. Przewody łączą się we wnęce wątroby w przewód wątrobowy prawy i lewy, a następnie w przewód wątrobowy wspólny. Po połączeniu z przewodem pęcherzykowym powstaje przewód żółciowy wspólny. Biegnie on za górną częścią dwunastnicy i przez głowę trzustki.

Przewód żółciowy wspólny kończy się w ścianie zstępującej części dwunastnicy, zwykle razem z przewodem trzustkowym. Ich wspólne ujście otwiera się na brodawce większej dwunastnicy, zwanej brodawką Vatera. Wokół końcowych odcinków obu przewodów leży zwieracz Oddiego, który rozwija się z pierścienia mezenchymy otaczającej te przewody [8]. Drogi żółciowe mają więc wyraźne granice: zaczynają się przy biegunie kanalikowym komórki wątrobowej, a kończą w świetle dwunastnicy.

1.3. Budowa makroskopowa

Pęcherzyk żółciowy ma kształt gruszkowatego worka, w którym wyróżnia się dno, trzon i szyjkę. Dno jest najszerszą, najbardziej wysuniętą ku przodowi częścią narządu. Trzon przylega do wątroby, a szyjka zwęża się lejkowato i przechodzi w przewód pęcherzykowy. Błona śluzowa szyjki i przewodu pęcherzykowego tworzy spiralne fałdy, nazywane zastawką spiralną Heistera.

Pojemność pęcherzyka zmienia się w rytmie posiłków. W badaniach ultrasonograficznych zdrowych ochotników objętość pęcherzyka na czczo wynosiła średnio 16–18 mililitrów [9, 10]. Po posiłku albo po podaniu substancji pobudzających skurcz objętość ta maleje. Zmiana objętości w kolejnych pomiarach ultrasonograficznych służy dlatego do oceny czynności skurczowej narządu [9].

Przewód pęcherzykowy łączy szyjkę pęcherzyka z przewodem wątrobowym wspólnym. Tą samą drogą żółć wpływa do pęcherzyka i z niego wypływa. Kierunek przepływu wyznacza różnica ciśnień między pęcherzykiem a przewodem żółciowym wspólnym, zależna od napięcia zwieracza Oddiego. Gdy zwieracz jest zamknięty, żółć wątrobowa cofa się przewodem pęcherzykowym do pęcherzyka. Gdy zwieracz się rozkurcza, a pęcherzyk kurczy, żółć płynie do dwunastnicy. W ten sposób wątroba może wydzielać żółć stale, a do jelita trafia ona przede wszystkim po posiłku.

1.4. Budowa mikroskopowa

Ściana pęcherzyka żółciowego jest zbudowana inaczej niż ściana jelita. Błonę śluzową pokrywa jednowarstwowy nabłonek walcowaty, którego komórki mają na powierzchni mikrokosmki zwiększające powierzchnię wchłaniania. Pod nabłonkiem leży blaszka właściwa, a głębiej nieciągła warstwa mięśni gładkich. Pęcherzyk nie ma blaszki mięśniowej błony śluzowej [7]. Na zewnątrz mięśniówki leży tkanka łączna okołomięśniowa, a od strony jamy brzusznej otrzewna. W ścianie występują też zatoki Rokitansky’ego-Aschoffa, czyli wpuklenia błony śluzowej sięgające w głąb mięśniówki [7].

Nabłonek pęcherzyka jest miejscem zagęszczania żółci. Jego komórki aktywnie wchłaniają jony, a woda podąża za nimi zgodnie z gradientem osmotycznym [5]. W pęcherzyku myszy przepływ wody ułatwia kanał wodny akwaporyna 1, obecny w szczytowej błonie komórek nabłonka [5]. Myszy pozbawione tego kanału miały jednak żółć o takim samym stężeniu soli żółciowych jak zwierzęta prawidłowe. Wynik ten wskazuje na istnienie innych dróg przepływu wody, a dane z modelu mysiego nie określają udziału akwaporyny 1 w zagęszczaniu żółci człowieka.

Nabłonek przewodów żółciowych tworzą cholangiocyty. Stanowią one zaledwie 3–5% komórek wątroby, a mimo to wytwarzają u człowieka około 30% dobowej objętości żółci [1]. Wydzielają do światła przewodów wodę i elektrolity, a ich czynność podlega kontroli hormonów i nerwów [2]. Część kwasów żółciowych cholangiocyty wchłaniają z powrotem i zawracają do komórek wątrobowych [3]. Ten krótki obieg, zwany przeciekiem cholangiohepatycznym, uzupełnia główne krążenie kwasów żółciowych przez jelito.

1.5. Unaczynienie i unerwienie

Pęcherzyk żółciowy zaopatruje tętnica pęcherzykowa, zwykle odchodząca od prawej gałęzi tętnicy wątrobowej właściwej. Tętnica ta biegnie przeważnie w obrębie trójkąta Calota. Trójkąt ten ograniczają przewód pęcherzykowy, przewód wątrobowy wspólny i dolna powierzchnia wątroby. Podczas usuwania pęcherzyka chirurg rozpoznaje w nim przewód pęcherzykowy i tętnicę pęcherzykową, zanim je przetnie [11].

Przebieg tętnic i przewodów żółciowych w tej okolicy wykazuje liczne odmiany [11]. Przewód o nietypowym przebiegu może zostać wzięty za przewód pęcherzykowy, a tętnica wątrobowa za pęcherzykową. Z tego powodu anatomia trójkąta Calota decyduje o bezpieczeństwie cholecystektomii. Krew żylna odpływa z pęcherzyka drobnymi żyłami do wątroby i do układu żyły wrotnej.

Unerwienie pęcherzyka i dróg żółciowych pochodzi z autonomicznego układu nerwowego. Włókna przywspółczulne nerwu błędnego i włókna współczulne docierają do narządu wzdłuż tętnic. Włókna czuciowe przewodzą ból powstający przy rozciągnięciu pęcherzyka lub przewodów. Unerwienie przywspółczulne ma przy tym znaczenie czynnościowe, ponieważ przez nerwy cholinergiczne przebiega fizjologiczny skurcz pęcherzyka po posiłku [12].

1.6. Rozwój pęcherzyka żółciowego

Pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe powstają z tego samego zawiązka co wątroba. Na początku 4. tygodnia życia zarodkowego w brzusznej ścianie prajelita pojawia się uchyłek wątrobowy [8]. Z uchyłka tego rozwijają się wątroba, pozawątrobowe drogi żółciowe, pęcherzyk i brzuszny zawiązek trzustki. W 5. tygodniu wszystkie elementy dróg żółciowych są już rozpoznawalne [8].

Przewód żółciowy wspólny szybko się wydłuża, a jego światło zostaje przejściowo zamknięte przez komórki nabłonka. Pod koniec 5. tygodnia światło zaczyna się ponownie udrażniać, postępując w kierunku dwunastnicy [8]. Mięśniówka zwieracza Oddiego różnicuje się około 10. tygodnia, a do 28. tygodnia sięga niemal do końca bańki [8].

Prawidłowe uformowanie pęcherzyka wymaga wydłużenia pozawątrobowych przewodów żółciowych i wymiany sygnałów między nabłonkiem a otaczającą mezenchymą [13]. Mutacje genów uczestniczących w tej wymianie prowadzą do podobnych wad: niedorozwoju wątroby, braku pęcherzyka i zarośnięcia dróg żółciowych [13]. Wspólne pochodzenie wątroby i dróg żółciowych tłumaczy, dlaczego te same mutacje mogą uszkadzać obie struktury [13].

2. Połączenia i czynność

2.1. Funkcje podstawowe

2.1.1. Trawienie i wchłanianie tłuszczów

Tłuszcze pokarmowe nie rozpuszczają się w treści jelitowej, która jest środowiskiem wodnym. Kwasy żółciowe mają budowę amfipatyczną, czyli jedna strona ich cząsteczki przyciąga wodę, a druga tłuszcze [4]. W świetle jelita cienkiego rozbijają duże krople tłuszczu na drobne kropelki. Zwiększa to powierzchnię dostępną dla lipazy trzustkowej, która rozkłada tłuszcze do kwasów tłuszczowych i monoacylogliceroli.

Produkty trawienia zostają następnie zamknięte w micelach mieszanych. Micela to drobna cząstka, w której cząsteczki kwasów żółciowych otaczają wnętrze wypełnione lipidami. Micele przenoszą lipidy przez wodne środowisko jelita do powierzchni enterocytów, gdzie lipidy zostają wchłonięte [4]. Kwasy żółciowe pozostają w świetle jelita i wędrują dalej, aż do końcowego odcinka jelita krętego.

Tą samą drogą wchłaniają się witaminy rozpuszczalne w tłuszczach: A, D, E i K. Bez dostatecznego stężenia kwasów żółciowych w jelicie ich wchłanianie słabnie. W przewlekłej cholestazie występują dlatego niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i biegunka tłuszczowa [14]. Niedobór witaminy K ogranicza wytwarzanie czynników krzepnięcia w wątrobie. U chorych z przewlekłą cholestazą częściej występuje też osteoporoza [14].

2.1.2. Wydalanie cholesterolu

Żółć wyprowadza cholesterol z organizmu na dwa sposoby [3, 4]. Pierwszym jest przekształcanie cholesterolu w kwasy żółciowe w komórkach wątroby. Przemiana ta odpowiada u człowieka za dobowy obrót znacznej części cholesterolu [3]. Drugim sposobem jest wydzielanie niezmienionego cholesterolu do żółci przez białka transportowe ABCG5 i ABCG8, osadzone w błonie kanalikowej komórki wątrobowej [1].

Cholesterol nie rozpuszcza się w wodzie, więc w żółci utrzymują go w roztworze micele mieszane z kwasów żółciowych i fosfatydylocholiny. Fosfatydylocholinę przenosi do żółci białko oporności wielolekowej 3 (MDR3), które przerzuca ten fosfolipid na zewnętrzną warstwę błony kanalikowej [1]. Micele pozwalają przechowywać kwasy żółciowe w pęcherzyku w wysokich stężeniach i zapobiegają wytrącaniu się cholesterolu [3].

Równowaga między cholesterolem a jego nośnikami łatwo się przesuwa. Gdy wątroba wydziela więcej cholesterolu, niż mogą utrzymać kwasy żółciowe i fosfolipidy, żółć staje się przesycona. Nadmiar cholesterolu krystalizuje wtedy w pęcherzyku [15]. Ten sam mechanizm, który chroni organizm przed nadmiarem cholesterolu, stwarza więc warunki do powstawania kamieni.

2.1.3. Wydalanie bilirubiny, ksenobiotyków i metali

Drugą grupę związków wydalanych z żółcią tworzą produkty rozpadu i substancje obce, które wątroba przekształca przed wydzieleniem. Głównym barwnikiem żółci jest bilirubina, powstająca z hemu, głównie z hemoglobiny starzejących się krwinek czerwonych. W osoczu bilirubina krąży związana z albuminą, bo sama słabo rozpuszcza się w wodzie.

W komórce wątrobowej bilirubinę sprzęga enzym UDP-glukuronylotransferaza. Przenosi on kwas glukuronowy z jego aktywnej postaci, związanej z urydynodifosforanem (UDP), i tworzy mono- oraz diglukuronidy bilirubiny [1]. Tak sprzężoną bilirubinę wydziela do kanalika pompa MRP2, czyli białko związane z opornością wielolekową 2 [1]. Wrodzone mutacje genu tej pompy wywołują zespół Dubina-Johnsona, w którym sprzężona bilirubina słabo przechodzi do żółci i gromadzi się we krwi [1].

Podobną drogą wątroba wydziela sprzężone metabolity leków i innych ksenobiotyków [1, 3]. Związki te przechodzą w komórce wątrobowej reakcje unieczynniania i sprzęgania, a następnie pompy z rodziny MRP przenoszą je do żółci [1]. Żółć jest też główną drogą wydalania wielu metali śladowych, w tym miedzi, manganu, cynku i selenu, a także ołowiu, rtęci i arsenu [1]. Zastój żółci ogranicza zatem wydalanie tych metali.

W jelicie bakterie przekształcają bilirubinę w barwniki nadające kałowi brązowy kolor. Gdy żółć nie dociera do jelita, na przykład przy zamknięciu przewodu żółciowego wspólnego, stolec staje się odbarwiony. Zmiana barwy stolca jest przez to prostym objawem przerwania odpływu żółci.

2.1.4. Magazynowanie i zagęszczanie żółci

Wydzielanie żółci przez komórki wątrobowe przebiega w sposób ciągły i słabo zależy od bodźców zewnętrznych [2]. Tłuszcz pojawia się jednak w dwunastnicy tylko po posiłku. Pęcherzyk żółciowy godzi te dwa rytmy, bo gromadzi żółć na czczo i uwalnia ją w porze trawienia.

W czasie przechowywania żółć zmienia skład. Nabłonek pęcherzyka wchłania jony i wodę, więc stężenie kwasów żółciowych, fosfolipidów i cholesterolu rośnie [5]. W pęcherzyku kwasy żółciowe osiągają stężenia rzędu milimoli na litr, utrzymywane w roztworze dzięki micelom mieszanym [3]. Po posiłku skurcz pęcherzyka wyrzuca tę zagęszczoną żółć do dwunastnicy [3].

Między posiłkami kwasy żółciowe są przechowywane właśnie w pęcherzyku [3]. Zagęszczenie i przechowywanie sprawiają, że duża ich ilość trafia do jelita w krótkim czasie po jedzeniu. Kwasy żółciowe docierają więc do dwunastnicy wtedy, gdy są potrzebne do tworzenia miceli z tłuszczów posiłku.

2.1.5. Ochrona jelita cienkiego

Żółć wpływa na liczebność bakterii w jelicie cienkim. Kwasy żółciowe ograniczają nadmierny rozrost bakterii jelitowych, a bakterie ze swojej strony przekształcają kwasy żółciowe [16]. Relacja ta działa więc w obu kierunkach.

Mechanizm ochronny poznano w badaniach na myszach. Po podwiązaniu przewodu żółciowego, czyli po zatrzymaniu odpływu żółci do jelita, bakterie w jelicie krętym namnażały się, a błona śluzowa ulegała uszkodzeniu [17]. Bakterie przechodziły wtedy przez barierę nabłonkową, co grozi zakażeniem ogólnoustrojowym. Podanie kwasów żółciowych hamowało te zmiany [17].

Kwasy żółciowe działały przez receptor FXR, czyli receptor farnezoidowy X. Jest to czynnik transkrypcyjny aktywowany przez kwasy żółciowe, który w nabłonku jelita włącza geny ochronne [17]. Myszy pozbawione tego receptora miały więcej bakterii w jelicie krętym i nieszczelną barierę nabłonkową. Przeniesienie tego mechanizmu na człowieka pozostaje hipotezą, którą autorzy łączą z możliwym zastosowaniem pobudzaczy FXR u chorych z upośledzonym odpływem żółci [17].

2.2. Wydzielanie i skład żółci

Żółć powstaje w dwóch etapach. Najpierw komórki wątrobowe wydzielają do kanalików żółć pierwotną. Następnie cholangiocyty zmieniają jej objętość i skład podczas przepływu przez przewody [1, 2].

Wydzielanie kanalikowe napędzają pompy błony szczytowej komórki wątrobowej. Najważniejszą z nich jest BSEP, czyli pompa eksportowa soli żółciowych, która przenosi kwasy żółciowe do kanalika [1]. Nagromadzone w świetle kanalika substancje tworzą gradient osmotyczny, a woda napływa za nimi przez kanały wodne [1]. Część przepływu zależy od związków wydzielanych przez pompę MRP2. Wyróżnia się dlatego frakcję zależną i niezależną od soli żółciowych, a u człowieka około połowa żółci kanalikowej zależy od soli żółciowych [1].

W klasycznych badaniach u ludzi dobową objętość żółci oszacowano na około 0,75 litra [1]. Żółć składa się w około 95% z wody. Rozpuszczone są w niej kwasy żółciowe, fosfolipidy, cholesterol, bilirubina, aminokwasy i elektrolity [1].

Kwasy żółciowe pierwotne powstają w wątrobie z cholesterolu. U człowieka są to kwas cholowy i kwas chenodeoksycholowy [3]. Enzymem ograniczającym tempo syntezy jest 7α-hydroksylaza cholesterolu, oznaczana skrótem CYP7A1 od nazwy genu [18]. Przed wydzieleniem kwasy żółciowe zostają sprzężone z glicyną lub tauryną. Sprzęganie zwiększa ich rozpuszczalność i sprawia, że nie przenikają przez błony komórkowe, więc mogą osiągać wysokie stężenia w żółci i w jelicie [4]. U człowieka koniugaty glicynowe przeważają nad taurynowymi w stosunku około 3 do 1 [3].

W jelicie bakterie przekształcają część kwasów pierwotnych we wtórne. Najpierw odłączają glicynę lub taurynę, co potrafi wiele gatunków bakterii beztlenowych [19]. Następnie usuwają grupę hydroksylową w pozycji 7α, a tę reakcję przeprowadza tylko nieliczna grupa bakterii jelitowych [19]. W jej wyniku z kwasu cholowego powstaje kwas deoksycholowy, a z chenodeoksycholowego kwas litocholowy [3]. Kwasy wtórne wytwarzają wyłącznie bakterie jelitowe, dlatego skład puli kwasów żółciowych zależy od stanu mikrobiomu [6, 19]. Kwas ursodeoksycholowy powstaje przez odwrócenie położenia grupy hydroksylowej kwasu chenodeoksycholowego z pozycji 7α do 7β [3].

Główne kwasy żółciowe człowieka różnią się pochodzeniem, miejscem powstania i udziałem w puli [3, 19].

Jedną piątą puli kwasów żółciowych człowieka wytwarzają więc nie komórki gospodarza, lecz bakterie jelitowe [3].

Kwasy żółciowe nie są zużywane podczas trawienia, lecz wielokrotnie krążą między wątrobą a jelitem [4]. Około 95% z nich wchłania się w końcowym odcinku jelita krętego przez transporter ASBT, czyli sodowozależny transporter kwasów żółciowych w błonie szczytowej enterocytu [3]. Krwią żyły wrotnej wracają do wątroby, która wychwytuje je i ponownie wydziela do żółci. Pula kwasów żółciowych człowieka waży około trzech gramów i odbywa w ten sposób od 4 do 12 obiegów w ciągu doby [3]. Dobowy ubytek puli, wynoszący według tego przeglądu około 5%, wątroba uzupełnia nową syntezą z cholesterolu [3]. Krążenie jelitowo-wątrobowe pozwala więc wykorzystać tę samą niewielką pulę do trawienia kolejnych posiłków.

2.3. Kwasy żółciowe jako hormony

Kwasy żółciowe są nie tylko detergentami trawiennymi, lecz także cząsteczkami sygnałowymi. Krążąc między wątrobą a jelitem, przekazują narządom informację o posiłku i o wielkości własnej puli [6, 20]. Działają przez receptory jądrowe i receptory błonowe.

W 1999 roku Makishima i współpracownicy opisali kwasy żółciowe jako naturalne ligandy receptora jądrowego FXR [18]. Pobudzony FXR hamuje transkrypcję genu CYP7A1, a więc syntezę nowych kwasów żółciowych [18]. Jednocześnie nasila w jelicie ekspresję białka wiążącego kwasy żółciowe, uczestniczącego w ich transporcie [18]. W ten sposób kwasy żółciowe regulują własne wytwarzanie na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Sprzężenie to działa także między narządami. W enterocytach jelita krętego pobudzony FXR zwiększa wydzielanie do krwi czynnika wzrostu fibroblastów 19, w skrócie FGF19 [21]. U myszy odpowiednikiem tego hormonu jest FGF15 [22]. W wątrobie FGF19 wiąże się z receptorem czynników wzrostu fibroblastów typu 4 (FGFR4) i hamuje ekspresję CYP7A1 [22]. Im więcej kwasów żółciowych wraca z jelita, tym silniej wątroba ogranicza ich syntezę.

Drugim ważnym receptorem jest TGR5, czyli błonowy receptor kwasów żółciowych sprzężony z białkami G [3]. Nie występuje on w komórkach wątrobowych, lecz w komórkach Kupffera, śródbłonku zatok wątrobowych i nabłonku pęcherzyka żółciowego [3]. W jelicie grubym TGR5 pośredniczy we wpływie kwasów żółciowych na wydzielanie i motorykę okrężnicy [21].

Przez oba receptory kwasy żółciowe wpływają na przemianę lipidów, glukozy i energii [3, 22]. Nasilenie sygnalizacji kwasów żółciowych w dystalnym odcinku jelita jest postulowanym mechanizmem korzystnego działania sekwestrantów kwasów żółciowych i operacji bariatrycznych na przemianę glukozy [22]. Poszczególne kwasy żółciowe różnią się budową, a ich różnorodność, kształtowana w dużej mierze przez bakterie jelitowe, pozwala precyzyjnie stroić odpowiedź narządów [6]. Skład puli kwasów żółciowych jest więc jednocześnie cechą trawienną i sygnałem metabolicznym.

2.4. Regulacja czynności narządu

Czynność pęcherzyka i dróg żółciowych zmienia się w rytmie posiłków. Na czczo pęcherzyk się napełnia, a po posiłku kurczy i opróżnia [15]. Obie fazy regulują jednocześnie hormony jelitowe i nerwy autonomiczne.

Głównym sygnałem do skurczu pęcherzyka jest cholecystokinina (CCK), hormon wydzielany po posiłku przez komórki błony śluzowej jelita [3]. Cholecystokinina wywołuje skurcz mięśniówki pęcherzyka, który wyrzuca zgromadzoną żółć do dwunastnicy [3]. U człowieka działa ona w znacznej mierze pośrednio, przez nerwy cholinergiczne [12]. W badaniu z randomizacją u zdrowych ochotników wybiórcze zahamowanie receptorów muskarynowych M1 zmniejszało odpowiedź pęcherzyka na fizjologiczne dawki analogu cholecystokininy o 60–80% [12]. Stężenie cholecystokininy we krwi pozostawało przy tym niezmienione, a bardzo duże dawki analogu pokonywały zahamowanie [12].

Receptory M1 wiążą acetylocholinę, neuroprzekaźnik nerwu błędnego i nerwów śródściennych. W tym samym badaniu zahamowanie receptorów M1 znosiło wydzielanie polipeptydu trzustkowego, który odzwierciedla napięcie nerwu błędnego [12]. Autorzy wywnioskowali, że w warunkach fizjologicznych cholecystokinina działa na pęcherzyk przez nerwy cholinergiczne. Regulacja hormonalna i nerwowa zbiegają się zatem na jednej drodze przekaźnictwa.

Na motorykę zwieracza Oddiego i pęcherzyka wpływają ponadto hormony jelitowe, tlenek azotu, opioidy i mediatory zapalne [23]. Zwieracz Oddiego jest złożoną strukturą nerwowo-mięśniową [23]. Sekretyna, uwalniana po posiłku, działa na inne komórki i pobudza cholangiocyty do wydzielania płynu [1, 2]. Zwiększa w ten sposób przede wszystkim objętość żółci.

Napełnianie pęcherzyka również jest regulowane hormonalnie. U myszy FGF15, wytwarzany w jelicie w odpowiedzi na kwasy żółciowe, okazał się niezbędny do napełniania pęcherzyka po posiłku [24]. Do napełniania przyczynia się też receptor TGR5 w nabłonku pęcherzyka [3]. Powrót kwasów żółciowych do jelita krętego wyznacza więc koniec fazy trawiennej i daje pęcherzykowi sygnał do ponownego gromadzenia żółci.

Skoordynowane napełnianie i opróżnianie pęcherzyka ma znaczenie ochronne. Sprawna motoryka na czczo i po posiłku zapobiega krystalizacji i wytrącaniu nadmiaru cholesterolu w żółci pęcherzykowej [15].

2.5. Oś jelito-wątroba-mózg

Kwasy żółciowe krążą nie tylko między jelitem a wątrobą, lecz docierają także do mózgu. Łańcuch jelito–wątroba–mózg jest rozszerzeniem osi jelitowo-mózgowej o narząd, który wytwarza kwasy żółciowe i reguluje ich pulę [25]. W mózgu występuje kilka receptorów kwasów żółciowych, a same kwasy wpływają tam na przemianę glukozy i lipidów [25].

Dane u ludzi mają głównie charakter obserwacyjny. W badaniu 1464 uczestników amerykańskiego programu badań obrazowych choroby Alzheimera chorzy z chorobą Alzheimera mieli w surowicy mniej kwasu cholowego i więcej bakteryjnego kwasu deoksycholowego niż osoby bez zaburzeń poznawczych [26]. Większy stosunek kwasu deoksycholowego do cholowego, odzwierciedlający aktywność bakterii jelitowych, wiązał się z silniejszym pogarszaniem się funkcji poznawczych [26]. Badanie obserwacyjne wskazuje związek, ale nie rozstrzyga, czy zmiana profilu kwasów żółciowych jest przyczyną, czy następstwem choroby. Leki działające na receptory kwasów żółciowych są przedmiotem badań klinicznych w kilku chorobach neurozwyrodnieniowych [25], a ich skuteczność u ludzi pozostaje nieustalona.

Dobrze poznanym objawem zaburzeń odpływu żółci, związanym z układem nerwowym, jest świąd cholestatyczny. Surowica chorych ze świądem pobudzała hodowane komórki nerwowe, a głównym czynnikiem pobudzającym okazał się kwas lizofosfatydowy [27]. Aktywność autotaksyny, enzymu wytwarzającego ten kwas we krwi, korelowała z nasileniem świądu. Zależności takiej nie stwierdzono dla stężenia soli żółciowych, histaminy ani opioidów w surowicy [27]. U chorych z pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych czasowy drenaż żółci zmniejszał świąd i aktywność autotaksyny, a po usunięciu drenu oba parametry wracały do wartości wyjściowych [27].

Drugim częstym objawem przewlekłej cholestazy jest zmęczenie, dla którego nie opracowano swoistego leczenia [14]. Oś jelito-wątroba-mózg łączy więc stan dróg żółciowych z objawami odczuwanymi przez chorego. Poza świądem większość tych zależności opisano jednak jako związki statystyczne, a nie jako potwierdzone mechanizmy.

3. Uszkodzenie i patologia

3.1. Następstwa uszkodzenia

Wspólnym następstwem uszkodzenia dróg żółciowych i komórek wydzielających żółć jest cholestaza. Cholestaza to zastój albo znaczne zmniejszenie wydzielania i przepływu żółci [14]. W zależności od miejsca zaburzenia wyróżnia się cholestazę wewnątrzwątrobową i zewnątrzwątrobową [14]. W pierwszej zawodzi wydzielanie w komórkach wątroby albo w drobnych przewodach, a w drugiej odpływ zamyka przeszkoda w dużych przewodach, na przykład kamień lub guz.

Przy cholestazie składniki żółci, które nie mogą opuścić wątroby, przechodzą do krwi. Rośnie wtedy stężenie bilirubiny sprzężonej i aktywność fosfatazy zasadowej [28]. Kwasy żółciowe w nadmiernym stężeniu są toksyczne, a ich zatrzymanie wewnątrz komórki wątrobowej uszkadza tę komórkę [4]. Jednocześnie do jelita dociera za mało kwasów żółciowych, co ogranicza wchłanianie tłuszczów. Najczęstszymi objawami przewlekłej cholestazy są świąd i zmęczenie [14].

Szczególną przyczyną uszkodzenia jest uraz dróg żółciowych podczas usuwania pęcherzyka. W szwedzkim rejestrze 51 041 cholecystektomii jatrogenne uszkodzenie dróg żółciowych stwierdzono w 1,5% zabiegów, licząc także uszkodzenia drobne [29]. Chorzy z takim uszkodzeniem częściej umierali w ciągu roku od operacji (3,9% wobec 1,1%) [29]. Rozpoznanie urazu jeszcze podczas operacji wiązało się z lepszym przeżyciem.

Po usunięciu pęcherzyka u części chorych utrzymują się albo pojawiają dolegliwości określane jako zespół pocholecystektomijny. Nazwa obejmuje niejednorodną grupę objawów, takich jak ból brzucha, żółtaczka i dolegliwości dyspeptyczne [30]. Część z nich ma uchwytną przyczynę: uszkodzenie lub przeciek dróg żółciowych, kamienie pozostawione w przewodzie żółciowym wspólnym albo późniejsze zwężenia przewodów [30]. Następstwa uszkodzenia zależą więc głównie od tego, czy i jak długo odpływ żółci pozostaje zaburzony.

3.2. Udział w chorobach

Choroby żółci i dróg żółciowych różnią się miejscem zajęcia, ale większość z nich zaburza odpływ żółci. Kamica żółciowa należy do najczęstszych chorób układu pokarmowego [15].

Kamienie żółciowe ma do 20% dorosłych, a objawy lub powikłania rozwijają się u ponad 20% z nich [31]. W krajach zachodnich kamienie cholesterolowe stanowią 75–80% wszystkich kamieni [15]. Powstają one, gdy żółć jest przesycona cholesterolem, a pęcherzyk zbyt słabo się opróżnia, by usuwać powstające kryształy [15, 31]. Kamienie barwnikowe zbudowane są z bilirubiny. Czarne powstają przy przewlekłym rozpadzie krwinek czerwonych, a brązowe w zablokowanych i zakażonych przewodach [31].

Do czynników ryzyka kamicy należą płeć żeńska, wiek, ciąża, mała aktywność fizyczna, otyłość i nadmierne odżywianie [31]. Składowe zespołu metabolicznego również zwiększają to ryzyko. Częste warianty genu ABCG8, kodującego wątrobowy transporter cholesterolu, odpowiadają za większość genetycznego ryzyka kamicy, a czynniki genetyczne stanowią około 25% ryzyka całkowitego [31]. Leczenie objawowej kamicy opiera się obecnie głównie na zabiegach chirurgicznych [31].

Kamienie mogą wywołać trzy częste i potencjalnie groźne dla życia powikłania: ostre zapalenie pęcherzyka, ostre zapalenie dróg żółciowych i żółciowe zapalenie trzustki [31]. Ostre zapalenie pęcherzyka rozpoznaje się według kryteriów wytycznych tokijskich z 2018 roku, przejętych bez zmian z wersji z 2013 roku [32]. Skala ciężkości tych wytycznych wiązała się w wielu badaniach ze śmiertelnością 30-dniową i długością hospitalizacji [32].

Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (ang. primary biliary cholangitis, PBC) to przewlekła autoimmunologiczna choroba cholestatyczna, która nieleczona prowadzi do marskości żółciowej [33]. Rozpoznanie opiera się zwykle na cholestatycznym wzorcu prób wątrobowych i obecności przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) [33]. W chorobie tej niszczone są drobne przewody żółciowe między zrazikami wątroby [34].

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis, PSC) to rzadka choroba, w której zapalenie i włóknienie prowadzą do zwężeń przewodów, marskości, a ostatecznie do konieczności przeszczepienia wątroby [35]. Nieswoiste zapalenie jelit współistnieje z nim u 50–80% chorych, a ryzyko nowotworów wątroby, dróg żółciowych i jelita grubego jest zwiększone [35]. Przyczyna choroby pozostaje nieznana. Autorzy przeglądu wskazują mikrobiom jelitowy jako czynnik jej rozwoju i przebiegu [35].

Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych objawia się świądem i podwyższonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy [36]. W metaanalizie indywidualnych danych chorych z 27 badań ryzyko martwego urodzenia w ciąży pojedynczej zależało od maksymalnego stężenia kwasów żółciowych w surowicy [36]. Przy stężeniu poniżej 40 µmol/l martwe urodzenie wystąpiło w 0,13% ciąż z cholestazą, a przy stężeniu co najmniej 100 µmol/l w 3,44% [36].

Rak pęcherzyka żółciowego jest najczęstszym nowotworem dróg żółciowych [7]. Ważnym czynnikiem jego rozwoju jest długotrwały stan zapalny ściany pęcherzyka, związany z kamicą albo od niej niezależny [7]. W obu Amerykach kobiety chorują mniej więcej dwukrotnie częściej niż mężczyźni [7]. Rak rzadko daje wczesne objawy, dlatego większość przypadków wykrywa się przypadkowo w pęcherzyku usuniętym z powodu kamicy [7]. Resekcja chirurgiczna jest jedyną metodą leczenia z zamiarem wyleczenia [7].

Biegunka żółciowa powstaje, gdy do okrężnicy trafia nadmiar kwasów żółciowych. Kwasy te zwiększają przepuszczalność błony śluzowej, pobudzają wydzielanie wody i elektrolitów oraz przyspieszają pasaż przez okrężnicę [21]. Typową przyczyną jest choroba Leśniowskiego-Crohna jelita krętego albo jego resekcja. Cechy biegunki żółciowej ma jednak także 25–50% chorych z biegunką czynnościową lub zespołem jelita drażliwego z przewagą biegunki [21]. W tej postaci pierwotnej przyczyną bywa niedostateczne wydzielanie FGF19, przez co wątroba wytwarza za dużo kwasów żółciowych [21, 37].

Sześć głównych chorób żółci i dróg żółciowych różni się miejscem zajęcia, mechanizmem i wynikiem, który naprowadza na rozpoznanie.

Ten sam wynik, na przykład wzrost fosfatazy zasadowej, może więc pochodzić z różnych poziomów dróg żółciowych, a rozpoznanie wymaga łączenia badań laboratoryjnych z obrazowymi.

3.3. Punkt uchwytu leków

Leki działające na żółć zmieniają skład puli kwasów żółciowych, pobudzają ich receptory albo wiążą je w świetle jelita. Podstawowym lekiem tej grupy jest kwas ursodeoksycholowy, kwas żółciowy niecytotoksyczny, czyli nieuszkadzający komórek [4].

Kwas ursodeoksycholowy wypiera z puli bardziej toksyczne kwasy żółciowe [4]. W cholestazie działa kilkoma drogami. Chroni cholangiocyty przed toksycznym działaniem kwasów żółciowych, pobudza wydzielanie w komórkach wątroby przez zwiększenie liczby transporterów w błonie kanalikowej i hamuje apoptozę komórek wątrobowych [38]. W PBC kwas ursodeoksycholowy jest lekiem pierwszego rzutu, a jego skuteczność ocenia się na podstawie spadku fosfatazy zasadowej i bilirubiny [39]. W cholestazie ciężarnych badanie z randomizacją PITCHES u 605 kobiet nie wykazało zmniejszenia częstości złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon okołoporodowy, poród przedwczesny i przyjęcie noworodka na oddział neonatologiczny na co najmniej 4 godziny (23% wobec 27%) [40].

Kwas obeticholowy jest pobudzaczem receptora FXR [41]. W badaniu POISE u chorych z PBC niedostatecznie odpowiadających na kwas ursodeoksycholowy odpowiedź biochemiczną uzyskało 46–47% leczonych wobec 10% w grupie placebo [41]. Świąd występował jednak częściej niż po placebo (56–68% wobec 38%), podobnie jak ciężkie zdarzenia niepożądane [41].

Nowszą grupę leków w PBC stanowią pobudzacze receptorów PPAR, czyli receptorów jądrowych aktywowanych przez proliferatory peroksysomów. Elafibranor, pobudzający podtypy α i δ tego receptora, dał odpowiedź biochemiczną u 51% chorych wobec 4% po placebo, bez istotnego zmniejszenia świądu [34]. Seladelpar, pobudzający podtyp δ, dał odpowiedź u 61,7% chorych wobec 20,0% i zmniejszał świąd u chorych z jego umiarkowanym lub silnym nasileniem [42]. Fibraty, w tym bezafibrat, stosowane są w PBC poza wskazaniami rejestracyjnymi [39].

Sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina, kolestypol i kolesewelam, wiążą kwasy żółciowe w świetle jelita [21]. Przerywają w ten sposób ich krążenie jelitowo-wątrobowe i zmniejszają ilość kwasów żółciowych docierających do okrężnicy [4]. Są podstawowym leczeniem biegunki żółciowej [37], a cholestyramina jest lekiem pierwszego rzutu w świądzie cholestatycznym [14]. Lekami drugiego rzutu w świądzie są ryfampicyna i antagonista receptorów opioidowych naltrekson [14]. Leki działające na żółć ingerują więc w różne etapy tego samego obiegu: od syntezy i składu kwasów żółciowych w wątrobie po ich wiązanie w jelicie.

3.4. Wsparcie suplementacyjne

Kilka substancji mających karty w dziale Suplementy ma w badaniach u ludzi udokumentowany wpływ na wydzielanie żółci, jej skład albo skurcz pęcherzyka. Dowody pochodzą z pojedynczych, niewielkich badań klinicznych. Żadne z przytoczonych badań nie oceniało częstości kamicy ani rozpuszczania kamieni.

Wyciąg z karczocha, którego głównym składnikiem jest cynaryna, zwiększał wydzielanie żółci do dwunastnicy w badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą u 20 osób [43]. Wydzielanie wzrosło o 127% po 30 minutach i o 151,5% po 60 minutach względem wartości wyjściowej. Po placebo wydzielanie również rosło, najsilniej po 30 minutach, o 139,5%, a po 3 godzinach spadło poniżej wartości wyjściowej. Po 120 i 150 minutach wydzielanie po wyciągu było istotnie większe niż po placebo [43]. W hodowlach komórek wątrobowych szczura flawonoid karczocha luteolina pobudzał wydzielanie żółci i przeciwdziałał cholestazie wywołanej kwasem taurolitocholowym [44].

Kurkumina, główny związek czynny kurkumy, zmniejszała objętość pęcherzyka po dwóch godzinach średnio o 29% względem objętości wyjściowej, istotnie bardziej niż placebo, w badaniu z randomizacją u 12 zdrowych ochotników [9]. Zmniejszenie objętości oznacza skurcz narządu. W kolejnym badaniu tego zespołu siła skurczu rosła wraz z ilością podanej kurkuminy [10].

Sylimaryna, główny składnik ostropestu, zmniejszała w badaniu kontrolowanym placebo stężenie cholesterolu w żółci i wskaźnik jej wysycenia cholesterolem u 19 chorych z kamicą lub po cholecystektomii [45]. W mikrosomach wątroby szczura sylibinina hamowała in vitro reduktazę HMG-CoA (reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A), enzym ograniczający syntezę cholesterolu. Autorzy uznali ten efekt za prawdopodobny mechanizm działania [45].

Kwasy tłuszczowe omega-3 badano u 35 otyłych kobiet szybko tracących masę ciała [46]. Wskaźnik wysycenia żółci cholesterolem nie zmienił się w żadnej grupie. Czas nukleacji cholesterolu, czyli czas do pojawienia się kryształów w żółci, skracał się jednak po placebo i po kwasie ursodeoksycholowym, a nie skracał się po kwasach omega-3 [46]. Krótszy czas nukleacji oznacza żółć bardziej skłonną do tworzenia kamieni.

Tauryna jest aminokwasem, z którym wątroba sprzęga część kwasów żółciowych. Koniugaty taurynowe emulgują tłuszcze skuteczniej niż glicynowe, a u wcześniaków z niedoborem tauryny jej podawanie poprawiało wydzielanie kwasów żółciowych i wchłanianie tłuszczów [47]. W badaniu z podwójnie ślepą próbą u 21 dzieci z mukowiscydozą tauryna nie zmieniła jednak wchłaniania tłuszczów ani stężenia witamin A, D i E [48].

Pięć substancji mających karty w katalogu różni się punktem uchwytu, kierunkiem działania i siłą dowodu.

Kierunki działania są zgodne tylko w części: dwie substancje pobudzają czynność narządu, dwie zmieniają skład żółci, a wynik dla tauryny zależy od badanej populacji. Dawkowanie i interakcje opisują karty działu Suplementy.

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Badania żółci i dróg żółciowych dzielą się na obrazowe i laboratoryjne. Obrazowe oceniają budowę pęcherzyka i drożność przewodów, a laboratoryjne wykrywają przenikanie składników żółci do krwi. Rozpoznanie kamicy opiera się głównie na objawach, ultrasonografii jamy brzusznej i biochemicznych próbach wątrobowych [31].

Ultrasonografia jest podstawowym badaniem obrazowym pęcherzyka żółciowego. Uwidacznia kamienie, pogrubienie ściany i poszerzenie przewodów żółciowych. Pęcherzyk ocenia się na czczo, gdy jest wypełniony żółcią, ponieważ po posiłku się obkurcza [15]. W metaanalizie 57 badań obejmujących 5859 chorych z podejrzeniem ostrego zapalenia pęcherzyka ultrasonografia miała czułość 81% i swoistość 83% [49].

Próby cholestazy obejmują fosfatazę zasadową (ALP), gamma-glutamylotransferazę (GGT, w polskich wynikach często GGTP) i bilirubinę. Wzorzec cholestatyczny to nieproporcjonalnie duży wzrost fosfatazy zasadowej w stosunku do aminotransferaz [28]. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (EASL) z 2009 roku jako próg cholestazy przyjmują aktywność ALP powyżej 1,5-krotności i GGT powyżej 3-krotności górnej granicy normy [50]. Aktywność obu enzymów laboratoria polskie i wytyczne podają w tych samych jednostkach na litr (U/l), a zakres referencyjny zależy od metody i jest drukowany przy wyniku. Podwyższona fosfataza zasadowa pochodzenia wątrobowego kieruje diagnostykę w stronę PBC i PSC [28].

Bilirubinę polskie laboratoria podają zwykle w mg/dl, a wytyczne w µmol/l. Podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej rozdziela się na frakcję sprzężoną i niesprzężoną [28]. Wzrost bilirubiny sprzężonej wskazuje w większości sytuacji na chorobę miąższu wątroby albo niedrożność dróg żółciowych [28].

Stężenie całkowitych kwasów żółciowych w surowicy, podawane w µmol/l, ma największe znaczenie w cholestazie ciężarnych, gdzie oznacza się je wielokrotnie aż do porodu [36]. Stężenie kwasów żółciowych we krwi napływającej do wątroby rośnie po posiłku [1], dlatego pora pobrania wpływa na wynik.

Cholescyntygrafia, zwana badaniem HIDA od pochodnych kwasu iminodioctowego używanych jako znacznik, pokazuje, czy znacznik wydzielany przez wątrobę wypełnia pęcherzyk. Brak wypełnienia wskazuje na zamknięcie przewodu pęcherzykowego. W tej samej metaanalizie cholescyntygrafia miała czułość 96% i swoistość 90%, czyli najwyższą dokładność spośród badań obrazowych w ostrym zapaleniu pęcherzyka [49].

Cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP) uwidacznia drogi żółciowe i przewód trzustkowy bez wprowadzania kontrastu do przewodów. Jest odmianą badania rezonansem magnetycznym. W przeglądzie systematycznym Cochrane czułość MRCP w wykrywaniu kamieni przewodu żółciowego wspólnego wynosiła 93%, a swoistość 96%, podobnie jak ultrasonografii endoskopowej [51]. Przy dodatnim wyniku kolejnym krokiem jest usunięcie kamieni, a przy ujemnym zbędne są zwykle dalsze badania inwazyjne [51].

Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW, ang. ERCP) polega na podaniu kontrastu do dróg żółciowych przez brodawkę większą dwunastnicy podczas endoskopii. Pozwala jednocześnie usunąć kamienie lub poszerzyć zwężenie. Zabieg niesie jednak ryzyko: w grupach kontrolnych 108 badań z randomizacją zapalenie trzustki po ECPW wystąpiło u 9,7% chorych [52].

Biegunkę żółciową rozpoznaje się testem SeHCAT, czyli pomiarem zatrzymania w organizmie znakowanego selenem-75 analogu kwasu żółciowego [37]. Uzupełnieniem są oznaczenia na czczo FGF19 oraz 7α-hydroksy-4-cholesten-3-onu (C4), wskaźnika tempa syntezy kwasów żółciowych w wątrobie [37].

Poszczególne badania odpowiadają na różne pytania kliniczne.

Wybór badania zależy od pytania: ultrasonografia i próby cholestazy rozpoczynają diagnostykę, a badania specjalistyczne wyjaśniają wynik nieprawidłowy.

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

Popularne „oczyszczanie wątroby i pęcherzyka” polega na wypiciu oliwy z sokiem owocowym, po którym w stolcu pojawiają się grudki uznawane za wydalone kamienie. W opisie przypadku opublikowanym w „The Lancet” analiza takich grudek nie wykazała w nich cholesterolu ani barwników żółciowych, lecz kwasy tłuszczowe [53]. Autorzy uznali je za zmydlone składniki przyjętej oliwy. W opisie pojedynczego przypadku z 2026 roku kamienie u chorego poddawanego wielokrotnie takiemu zabiegowi zmniejszyły się w ultrasonografii [54]. Chory przyjmował jednak w tym czasie kwas ursodeoksycholowy, a opis nie miał grupy porównawczej. Na tej podstawie nie da się przypisać zmniejszenia kamieni samemu zabiegowi.

Organizm funkcjonuje bez pęcherzyka żółciowego, ponieważ komórki wątroby wydzielają żółć w sposób ciągły [2]. Po cholecystektomii żółć nie jest gromadzona między posiłkami, lecz spływa do dwunastnicy na bieżąco. W retrospektywnej analizie 252 zbiórek kału osoby z czynnikami ryzyka zaburzeń wchłaniania, w tym po cholecystektomii, miały więcej kwasów żółciowych i tłuszczu w kale [55]. Częstszej biegunki żółciowej po cholecystektomii niż w pozostałych grupach w tej analizie jednak nie stwierdzono [55].

Kamień widoczny w ultrasonografii nie jest jeszcze chorobą. Kamicę jako chorobę definiuje się dopiero wtedy, gdy kamienie dają objawy lub powikłania [31]. O dalszym postępowaniu decyduje przede wszystkim położenie kamieni w drogach żółciowych, a nie ich skład [31].

Pobudzenie wydzielania żółci albo skurczu pęcherzyka, opisane dla wyciągu z karczocha i kurkuminy, nie jest równoznaczne z leczeniem kamicy. Badania kurkuminy prowadzono u zdrowych ochotników, a wpływu skurczu na pęcherzyk zawierający kamienie w nich nie oceniano [9, 10]. Wynik jednego badania dotyczy więc tylko populacji, w której go uzyskano.

Kwasy żółciowe we krwi nie są prostą miarą nasilenia objawów. W cholestazie świąd nie korelował z ich stężeniem w surowicy [27]. W cholestazie ciężarnych ryzyko martwego urodzenia wiązało się ze stężeniem kwasów żółciowych, ale nie z aktywnością aminotransferazy alaninowej, oznaczanej w wynikach jako ALT [36]. Wynik laboratoryjny wymaga więc interpretacji w kontekście konkretnej choroby. Żółtaczka, ból w prawym podżebrzu z gorączką albo uporczywy świąd są powodem do konsultacji lekarskiej, ponieważ mogą towarzyszyć powikłaniom kamicy lub cholestazie.