...

Acetylocholina

Acetylocholina jest pierwszym odkrytym neuroprzekaźnikiem. Powstaje w reakcji estryfikacji zachodzącej pomiędzy kwasem octowym oraz choliną, którą katalizuje transferaza acetylocholinowa. Odpowiada przede wszystkim za prawidłową pracę motoryczną mięśni oraz za procesy uczenia się, w tym za pamięć.

Spis treści:

Acetylocholina to organiczny związek chemiczny będący estrem kwasu octowego i choliny. Jest jednym z najważniejszych neuroprzekaźników w układzie nerwowym. Ma działanie pobudzające. Wykazuje powinowactwo do receptorów muskarynowych i nikotynowych. Odpowiada m.in. za pobudzanie mięśni szkieletowych, rozszerzanie naczyń krwionośnych i hamowanie akcji serca.

1. Historia odkrycia acetylocholiny

Acetylocholina została opisana już na początku XX wieku. Jej odkrywcą był Henry Hallett Dale. Jednakże dopiero w latach 20. i 30. XX wieku nastąpił przełom w zrozumieniu jej roli, jako przekaźnika nerwowego. 

W 1921 roku niemiecki farmakolog Otto Loewi przeprowadził eksperyment, w którym zademonstrował, że pobudzenie nerwu błędnego u żab wywoływało spowolnienie akcji serca. Jego idea polegała na tym, aby zbadać, czy płyn tkankowy pozyskany z jamy osierdzia zawiera substancje odpowiedzialne za spowolnienie rytmu serca. Wyizolowany płyn z mięśnia sercowego żaby, która była poddana pobudzeniu nerwu błędnego, został przeniesiony na serce drugiego osobnika. W rezultacie okazało się, że również serce drugiej żaby zaczęło zwalniać. Ten eksperyment potwierdził, że bodźce nerwowe wyzwalają uwalnianie acetylocholiny, która jest neuroprzekaźnikiem odpowiedzialnym za spowolnienie akcji serca. 

W 1936 roku Otto Loewi wraz z niemieckim farmakologiem Henrym Dale’em zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za odkrycie roli acetylocholiny jako neuroprzekaźnika. To odkrycie otworzyło drzwi do dalszych badań nad tymi związkami oraz nad skomplikowanymi procesami przekazywania sygnałów w układzie nerwowym.

2. Synteza, uwalnianie i inaktywacja aceytolocholiny

Acetylocholina powstaje na skutek reakcji acetylokoenzymu A (acetylo-CoA) i choliny przy udziale acetylotransferazy cholinowej. Enzym ten jest obecny w wysokim stężeniu w zakończeniach nerwów cholinergicznych. W wyniku jego działania następuje przeniesienie grupy acetylowej z acetylo-CoA i połączenie jej z choliną. Proces ten zachodzi w zakończeniach aksonów neuronów cholinergicznych. Kofaktorami reakcji są witaminy z grupy B, zwłaszcza B1, B5 i B12. 

Na skutek impulsu nerwowego dochodzi do uwalniania acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych do przestrzeni synaptycznej. Uwolniony neuroprzekaźnik łączy się z receptorami znajdującymi się w zakończeniach postsynaptycznych. Pozostała część zostaje zmagazynowana w ziarnistościach neuronów.

Inaktywacja acetylocholiny zachodzi pod wpływem działania enzymu acetylocholinoesterazy. Neuroprzekaźnik ten rozpada się na cholinę i resztę kwasu octowego. Reakcję katalizuje witamina B1. Proces rozpadu acetylocholiny przebiega bardzo szybko. Powstała w ten sposób cholina jest wychwytywana zwrotnie ze szczeliny synaptycznej i transportowana ponownie do komórki presynaptycznej. Tam dochodzi do jej acetylacji. Umożliwia to ponowne wykorzystanie choliny jako substratu do produkcji acetylocholiny. 

2.1. Szlaki cholinergiczne

Niezwykle ważna rolę w układzie cholinergicznym odgrywają ośrodki cholinergiczne zlokalizowane w podstawnej części przodomózgowia i pniu mózgu. Należą do nich jądra konarowo-mostowe, międzykonarowe, jądro podstawne Meynerta oraz obszar przyśrodkowej przegrody i pasma przekątnego Broki. Tworzą one charakterystyczne szlaki cholinergiczne, określające kierunek i miejsca lokowania się acetylocholiny w układzie nerwowym. 

W przodomózgowiu głównym ośrodkiem cholinergicznym jest jądro podstawne Meynerta. Wysyłane przez niego projekcje biegną do kory mózgowej, w szczególności do płata czołowego. Szlak ten odpowiada za funkcje poznawcze, takie jak pamięć, uwaga, selekcja informacji czy przetwarzanie bodźców sensorycznych. Jądro Meynerta odgrywa także ważną rolę w analizie bodźców wzrokowych. Odbywa się to dzięki aktywacji kory wzrokowej (za pośrednictwem receptorów nikotynowych) przy jednoczesnym hamowaniu impulsacji korowej przez receptory muskarynowe. Degeneracja neuronów tego szlaku koreluje z rozwojem choroby Alzheimera. 

Natomiast projekcje cholinergiczne rozpoczynające się w pniu mózgu rozchodzą się do kory przedczołowej, wzgórza, podwzgórza, ciała migdałowatego i hipokampa. Neurony cholinergiczne biegnące z obszaru przyśrodkowej przegrody i pasma przekątnego Broki unerwiają struktury limbiczne, w tym formację hipokampa. Ten szlak cholinergiczny uaktywnia się podczas przetwarzania pamięciowego, zwłaszcza podczas utrwalania pamięci krótkotrwałej.

Z jąder konarowo-mostowego i międzykonarowego aksony neuronów cholinergicznych biegną do struktur podkorowych, m.in. do wzgórza i jąder podstawnych, rdzenia kręgowego i móżdżku. Dysfunkcje metabolizmu neuronów z tych obszarów wpływają na zaburzenia koordynacji ruchowej w chorobie Parkinsona.

3. Receptory acetylocholiny

3.1. Receptory nikotynowe

Receptory nikotynowe należą do grupy receptorów jonotropowych. Składają się z pięciu podjednostek białkowych, w tym z dwóch podjednostek alfa oraz po jednej z podjednostek beta, gamma i delta. Występują licznie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Ich aktywacja powoduje otwarcie kanałów jonowych dla kationów sodu i potasu, co prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej i pobudzenia komórki. W efekcie zwiększa się uwalnianie neuroprzekaźników. Mutacje receptorów nikotynowych są związane z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych, m.in. choroby Alzheimera. 

3.2. Receptory muskarynowe

Receptory muskarynowe należą do grupy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G. Zbudowane są z pojedynczego łańcucha peptydowego o strukturze alfa-helisy. Występują licznie w całym organizmie. Są odpowiedzialne za aktywację białka G i regulację stężenia wtórnych przekaźników. Biorą udział w prawidłowym funkcjonowaniu procesów korowych, autonomicznych, czuciowych i motorycznych.

4. Funkcje acetylocholiny 

4.1. Wpływ acetylocholiny na układ nerwowy

Układ cholinergiczny współodpowiada za wyższe funkcje korowe, takie jak pamięć, uczenie się czy planowanie działań. Acetylocholina bierze udział w regulacji mechanizmów związanych z przetwarzaniem informacji, analizą bodźców i zdolnością do nabywania nowych umiejętności. Jej optymalny poziom jest kluczowy dla prawidłowego działania funkcji kognitywnych, takich jak myślenie, koncentracja i utrzymanie uwagi. 

Aktywacja receptorów muskarynowych w hipokampie i układzie limbicznym wpływa na procesy zapamiętywania i przywoływania wspomnień. Reguluje także zdolność myślenia abstrakcyjnego i wyobraźni przestrzennej. Ten wpływ jest szczególnie widoczny w korze przedczołowej, obszarze odpowiedzialnym za funkcje wykonawcze. Aktywacja receptorów cholinergicznych w korze przedczołowej pomaga w podejmowaniu decyzji, planowaniu i rozwiązywaniu problemów.

Aktywacja receptorów nikotynowych odgrywa rolę w motywacji i regulacji układu nagrody. Jest związana z uczuciem zadowolenia z siebie, co może wpływać na motywację do działania. To z kolei ma wpływ na proces uczenia się i tworzenie nawyków. Acetylocholina wpływa także na zdolność do kojarzenia różnych informacji i ich integracji. Ponadto równowaga pomiędzy nią a innymi neurotransmiterami, takimi jak dopamina i serotonina. Przekłada się to na samopoczucie psychiczne, emocje i nastrój.

4.2. Wpływ acetylocholiny na mięśnie szkieletowe i mięśnie gładkie 

Acetylocholina występuje w połączeniach nerwowo-mięśniowych, stąd też wpływa na prawidłowe przekazywanie informacji z ośrodkowego układu nerwowego do układu ruchu i warunkuje odpowiednią czynność skurczową mięśni szkieletowych. Jej niedobór zmniejsza siłę skurczu mięśni, natomiast zbyt wysoki poziom tego neuroprzekaźnika może być przyczyną nadmiernego napięcia mięśniowego, a nawet przykurczów włókien mięśniowych.

W przypadku mięśni gładkich acetylocholina reguluje skurcze oskrzeli, jelit i pęcherza moczowego. Pośrednio moduluje też czynność wydzielniczą gruczołów.

4.3. Wpływ acetylocholiny na układ pokarmowy

Synteza acetylocholiny zachodzi także w błonie śluzowej żołądka w okolicy skupienia komórek G. Jej uwalnianie pobudza produkcję gastryny, hormonu odpowiedzialnego za utrzymanie prawidłowego pH żołądka. Receptory nikotynowe dla acetylocholiny umiejscowione są w błonie śluzowej jelita cienkiego. Jej uwalnianie stymulowane jest przez obecność treści pokarmowej. Obecność tego neuroprzekaźnika pobudza ruchy perystaltyczne i nasila produkcję soków trawiennych.

4.4. Wpływ acetylocholiny na układ krążenia

Aktywacja receptorów muskarynowych spowalnia rytm pracy serca oraz siłę jego skurczu. Acetylocholina działa na receptory nikotynowe w naczyniach krwionośnych i indukuje produkcję tlenku azotu przez śródbłonek naczyń. Tlenek azotu działa rozkurczająco na mięśnie naczyń krwionośnych, co wpływa na rozszerzanie naczyń krwionośnych i obniża ciśnienie tętnicze krwi.

W niektórych naczyniach krwionośnych obecne są receptory muskarynowe, które w odpowiedzi na aktywację przez acetylocholinę powodują skurcz mięśniówki naczyń. Jest to szczególnie widoczne w niektórych tkankach, takich jak jelito cienkie, gdzie reguluje przepływ krwi i przyspiesza trawienie.

4.5. Wpływ acetylocholiny na sen i rytm dobowy

Acetylocholina jest zaangażowana w regulację snu i czuwania. Aktywność cholinergicznych neuronów obszaru konarowo-mostowego koreluje z aktywnością rytmiczną snu. Stężenie acetylocholiny podczas snu REM i tuż po obudzeniu wzrasta, natomiast podczas snu głębokiego (NREM) maleje. Niedobór tego neuroprzekaźnika może objawiać się upośledzeniem poszczególnych faz snu lub prowadzić do całkowitej bezsenności, a w efekcie do zaburzeń rytmu dobowego. Leki będące agonistami acetylocholiny zwiększają długość fazy REM, zaś jej antagoniści ograniczają wchodzenie w ten etap snu.

4.6. Wpływ acetylocholiny na układ immunologiczny

Acetylocholina odgrywa istotną rolę w reakcji układu immunologicznego na stan zapalny. Neuroprzekaźnik ten uwalniany jest z zakończeń nerwu błędnego w śledzionie, wątrobie i jelitach. Uwalnianie acetylocholiny prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego poprzez hamowanie syntezy cytokin prozapalnych z jednoczesnym uwalnianiem cytokin antyzapalnych. Mechanizm ten opiera się na zmniejszeniu aktywności jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). Dochodzi do ekspresji receptorów muskarynowych i nikotynowych na powierzchni komórek odpornościowych (m.in. limfocytów i makrofagów). Komórki układu odpornościowego są zdolne do samodzielnej syntezy acetylocholiny. 

Aktywacja cholinergicznej ścieżki przeciwzapalnej poprzez stymulację nerwu błędnego hamuje syntezę czynnika martwicy nowotworu w wątrobie, śledzionie oraz sercu. Zmniejsza też stężenie tego mediatora zapalnego podczas zakażeń bakteryjnych. Układ nerwowy poprzez cholinergiczną ścieżkę przeciwzapalną reguluje nadmierną odpowiedź zapalną działając immunosupresyjnie.

5. Rola acetylocholiny w patogenezie chorób

5.1. Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s Disease, AD) jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą neurodegeneracyjną. Charakteryzuje się utratą pamięci i stopniowym ograniczaniem zdolności do samodzielnego życia. W mechanizmie choroby podstawową rolę odgrywa niedobór acetylocholiny oraz upośledzenie przekaźnictwa cholinergicznego, m.in. zanik ośrodkowych połączeń cholinergicznych. Zmianom tym towarzyszy silna reakcja zapalna,skutkująca aktywacją komórek mikrogleju i astrocytów. Komórki glejowe produkują enzym butyrylocholinesterazę (BChE), który bierze udział w rozkładzie acetylocholiny. Obumieranie neuronów cholinergicznych i rozkład acetylocholiny za sprawą BChE sprawia, że jej stężenie i aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym – w zaawansowanym stadium choroby – spada nawet o 90%.  

5.2. Miastenia 

Miastenia (ang. myasthenia gravis) jest zaburzeniem gospodarki acetylocholinergicznej. To choroba autoimmunologiczna, w przebiegu której przeciwciała atakują receptory nikotynowe związane z funkcjonowaniem płytki nerwowo-mięśniowej. Objawia się zmęczeniem i osłabieniem mięśniowym, problemami z przełykaniem, opadaniem powiek, zaburzeniami widzenia i trudnościami z oddychaniem.

5.3. Schizofrenia

Schizofrenia jest przewlekłą chorobą psychiczną związaną z błędnym postrzeganiem rzeczywistości, w której dochodzi do zaburzeń integracja myśli, emocji i funkcji poznawczych.

U pacjentów ze schizofrenią występuje nieprawidłowa aktywność układu acetylocholinergicznego w mózgu. W niektórych obszarach obserwuje się nadmierną aktywność receptorów muskarynowych, co wpływa na spadek równowagi pomiędzy neuroprzekaźnikami, m.in. acetylocholiną a dopaminą. Nadmierna aktywność układu acetylocholinergicznego przyczynia się do zahamowania uwalniania i zaburzeń metabolizmu dopaminy, w efekcie czego nasilają się objawy schizofrenii.

Acetylocholina odgrywa istotną rolę w procesach poznawczych, takich jak myślenie, koncentracja i kojarzenie. U pacjentów ze schizofrenią obserwuje się często deficyty w tych obszarach. Pojawiają się zmiany w ekspresji i funkcji receptorów muskarynowych, co wpływa na funkcjonowanie poznawcze pacjentów.

Niektóre leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu schizofrenii wpływają na układ cholinergiczny. Działają one jako antagoniści receptorów muskarynowych, zmniejszając nadmierną aktywność acetylocholiny.

6. Przyczyny zaburzeń

6.1. Niedobór acetylocholiny

  • dieta uboga w cholinę – substancja ta jest głównym substratem wykorzystywanym przez organizm do syntezy acetylocholiny. Jej niska podaż jest więc przyczyną deficytów acetylocholiny. Do produktów bogatych w cholinę należą: ryby morskie, w tym głównie łosoś, dorsz i tilapia, żółtka jaj, mięso (wątroba wołowa bądź drobiowa, a a także wieprzowina), jogurt naturalny, pszenne pieczywo, soja, orzeszki ziemne, ryż;
  • niedobór witamin z grupy B (B3, B5, B7) oraz kwasów omega-3 – związki te pełnią rolę kofaktorów w syntezie acetylocholiny. Ich deficyty prowadzą więc do upośledzenia przebiegu tego procesu, a tym samym do niedoboru neuroprzekaźnika;
  • nadmierny kontakt z aluminium – metal ten jest silną neurotoksyną i w ośrodkowym układzie nerwowym powoduje liczne uszkodzenia neuronów, w tym głównie cholinergicznych, zaburzając tym samym pracę systemu cholinergicznego;
  • palenie tytoniu – nikotyna jest silnym agonistą jonotropowych receptorów cholinergicznych. Nadmierna stymulacja tych receptorów czynnikiem z zewnętrz hamuje ich fizjologiczną rolę, a tym samym prowadzi do powstawania deficytów acetylocholiny;
  • autoimmunologiczny atak własnych komórek organizmu przeciwko receptorom acetylocholiny – jest to wada w funkcjonowaniu układu odpornościowego, prowadząca ostatecznie do rozwoju miastenii rzekomoporaźnej, charakteryzującej się nużliwością mięśni;

6.2. Nadmiar acetylocholiny:

  • zatrucie substancjami powodującymi zwiększenie poziomu acetylocholiny – konsekwencją może być ostry zespół cholinergiczny, którego objawami są: zaczerwienienie skóry, zwężenie źrenic, zaburzenia widzenia, łzawienie, ślinienie, skurcz oskrzeli, duszność, kaszel, obrzęk płuc, dolegliwości bólowe ze strony przewodu pokarmowego, biegunka, drżenie i osłabienie mięśni lub ich całkowite porażenie, wzrost ciśnienia tętniczego, spowolnienie lub przyspieszenie akcji serca

7. Wpływ suplementów na aktywność acetylocholiny

SUPLEMENT Synteza i uwalnianie Oddziaływanie na receptory Usuwanie z synapsy Uwagi
ALCAR (Acetylo-L-karnityna) +     donor grup acetylowych
Alpha-GPC (Alfosceran choliny) +     prekursor
Aniracetam    +   zwiększanie przekazywania sygnału przez receptory nikotynowe
Ashwagandha (Withania somnifera)     + inhibitor ACHE
Brahmi (Bacopa monnieri)     + inhibitor ACHE
CDP-cholina (Cytykolina) +     prekursor
Coluracetam +     stymulacja wychwytu choliny
DMAE (Dimetyloaminoetanol) +     stymulacja syntezy
Fasoracetam +  +   nasilenie wychwytu choliny, stymulacja receptorów
Fenylopiracetam    +   zwiększenie stężenia receptorów
Forskolina (Coleus forskohlii)    –   zmniejszenie czułości receptorów nikotynowych
Fosfatydylocholina +     prekursor
Fosfatydyloseryna +     stymulacja uwalniania
Miłorząb (Ginkgo biloba)     + inhibitor ACHE
Gotu Kola (Centella asiatica) +     stymulacja syntezy
Horny Goat Weed (Epimedium sp.)     + inhibitor ACHE
Hupercyna A (Huperzia serrata)     + inhibitor ACHE
Goji (Lycium barbarum) +     źródło kofaktorów do syntezy
Kofeina  + +   stymulacja uwalniania, zwiększenie stężenia receptorów
Magnolia (Magnolia officinale)  + +   stymulacja uwalniania, zwiększenie powinowactwa do receptorów muskarynowych
Noopept +     stymulacja syntezy
Oksyracetam +     stymulacja syntezy i uwalniania
PRL-8-53    +   stymulacja receptorów
Royal Jelly  +     źródło acetylocholiny
SAM-e  +     wzrost poziomu choliny w mózgu
Cytryniec (Schisandra chinensis)   +   zwiększenie aktywności receptorów muskarynowych
Shilajit (Asphaltum punjabicum)   +   zwiększenie aktywności receptorów muskarynowych
Sulbutiamina  +     kofaktor do syntezy
Sunifiram  +     stymulacja uwalniania
Urydyna (wolna urydyna, UMP, TAU)  +     stymulacja syntezy
Winpocetyna  +     stymulacja uwalniania

(+) – zwiększenie aktywności acetylocholiny

(-) – zmniejszenie aktywności acetylocholiny

8. Podsumowanie

Bibliografia

  1. Braverman. E.R. The Edge Effect
  2. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK., The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999
  3. Górska T. et al. Mózg a zachowanie. PWN. 1997.
  4. Himmelheber A.M., Sarter M., Bruno J.P., Increases in cortical acetylcholine release during sustained attention performance in rats., Brain Res Cogn Brain Res, 2000
  5. Juel VC, Massey JM. Myasthenia gravis. Orphanet J Rare Dis. 2008
  6. Kuzior K., Gorczyca W. Odruch zapalny jako przykład współzależności pomiędzy układem odpornościowym i nerwowym. Chem. Env. Biotech. 2010.
  7. Lavoie P.A., Collier. B., Tenenhouse A. Role of skeletal muscle activity in the control of muscle acetylcholine sensitivity. Experimental Neurology 1977
  8. Longstaff A. Neurobiologia. Krótkie wykłady. Wyd. PWN. 2012.
  9. Mandl P., Kiss J.P., Role of presynaptic nicotinic acetylcholine receptors in the regulation of gastrointestinal motility. Brain Res Bull. 2007
  10. Ossowska K. Czy chorobę Alzheimera można wyleczyć? Wszechświat. 2018.
  11. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Wyd. Medycyna Praktyczna, Kraków
  12. Szczygieł B. et al. Rola wybranych składników odżywczych we wspomaganiu leczenia farmakologicznego choroby Alzheimera. Med. Wiek. Pod. 2014.
  13. Tivari P., Dwivedi S. et al. Basic and modern concepts on cholinergic receptor: A review. Asian Pac J Trop Dis. 2013
  14. Traczyk W.Z. Fizjologia człowieka w zarysie. Wyd. PZWL. 2005.
  15. Twardosz W. Wielka encyklopedia zdrowia. Wyd. Horyzont. 2002.
  16. Watson Ch.J., Baghdoyan H.A., Lydic R., Neuropharmacology of Sleep and Wakefulness, Sleep Med Clin., 2011