Oś jelita-mózg (ang. gut-brain axis) to niemal jednokierunkowa sieć komunikacyjna pomiędzy jelitami a ośrodkowym układem nerwowym (OUN). “Niemal jednokierunkowa”, gdyż aż 90% informacji przekazywanych jest z jelit do mózgu. Obejmuje ona m.in. endokrynne, metaboliczne i immunologiczne drogi komunikacji pomiędzy mikrobiotą jelit a mózgiem. Drobnoustroje oddziałują w ten sposób na nastrój, funkcje poznawcze oraz zdrowie psychiczne.
Dysfunkcje żołądkowo-jelitowe to częste objawy lęku, depresji, zaburzeń ze spektrum autyzmu oraz wielu innych schorzeń. Z drugiej strony chorobom układu pokarmowego, takim jak chociażby zespół jelita drażliwego, mogą towarzyszyć zaburzenia psychiczne. Jest to związane ze zmianami w kompozycji mirobioty jelit. Odpowiednia dieta usprawnia jej działanie układu pokarmowego, a tym samym wpływa na funkcje poznawcze, co zostało udowodnione w wielu pracach naukowych. Wszystkie te zależności wskazują na istnienie komunikacji pomiędzy mikrobiotą jelit a mózgiem, a więc na istnienie osi jelita-mózg.
1. Mikrobiota jelitowa
Mikrobiota jelitowa tworzona jest przede wszystkim przez bakterie, ale też przez grzyby, archea, pierwotniaki i wirusy. Początkowo szacowano, że liczebność tych organizmów jest aż dziesięciokrotnie większa niż liczba wszystkich komórek ludzkiego organizmu. Wyniki nowszych badań wskazują jednak, że ten stosunek jest zdecydowanie mniejszy i wynosi 1,3:1. Drobnoustroje te odgrywają kluczową rolę w absorpcji składników odżywczych i mineralnych, w syntezie enzymów, witamin, aminokwasów oraz krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFAs, ang. short-chain fatty acids).
Główne gromady zamieszkujące jelita to bakterie typu Firmicutes i Bacteroidetes, a w następnej kolejności Proteobacteria oraz Actinobacteria i Fusobacteria. Te symbiotyczne mikroorganizmy komunikują się ze sobą oraz z gospodarzem i odgrywają ważną rolę w utrzymaniu zdrowia całego organizmu. Na rozwój i zmiany w mikrobiocie jelit mają wpływ przede wszystkim czynniki takie jak: poród, sposób karmienia w okresie niemowlęcym, ekspozycja na stres, środowisko, dieta, leki oraz wiek.
Mikroorganizmy kolonizujące jelito współtworzą barierę jelitową. Oprócz nich w jej tworzeniu biorą udział: warstwa komórek nabłonka, układ krwionośny, układ chłonny, jelitowy układ nerwowy i układ immunologiczny związany z błoną śluzową jelita (GALT, ang. gut-associated lymphoid tissue). Komórki nabłonka zapewniają barierze jelitowej selektywną przepuszczalność, dzięki czemu niepożądane antygeny nie dostają się do GALT i nie dochodzi do stanu zapalnego. Zwiększenie przepuszczalności jelit może być czynnikiem predysponującym do rozwoju wielu jednostek chorobowych.
2. Drogi komunikacji
2.1. Ścieżka neuronalna
Do mechanizmów neuronalnej komunikacji pomiędzy jelitami a mózgiem można zaliczyć enteryczny (jelitowy) układ nerwowy z neurotransmiterami: serotoniną, acetylocholiną oraz kortykoliberyną. Jelitowy układ nerwowy koordynuje pracę jelit i reaguje na metabolity, które powstają w wyniku aktywności mikrobioty jelitowej.
Kolejnym elementem tej ścieżki jest autonomiczny układ nerwowy (AUN). Istotną linię komunikacji w osi jelita-mózg stanowi nerw błędny, będący X nerwem czaszkowym. Nerw ten składa się z włókien eferentnych i aferentnych. Włókna aferentne zbierają informacje z narządów trzewnych, w tym z przewodu pokarmowego, a następnie przekazują je do mózgu. Włókna eferentne przekazują informację zwrotną. Pierwszą strukturą mózgu otrzymującą sygnał z X nerwu czaszkowego jest jądro pasma samotnego, znajdujące się w rdzeniu przedłużonym.
Neurotransmitery produkowane przez mikroorganizmy znajdujące się w jelitach również stanowią ważne ogniwo neuronalnej ścieżki komunikacji. Są to: acetylocholina, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) oraz serotonina.
2.2. Ścieżka endokrynna
W warstwie komórek nabłonka jelit rozproszone są komórki enteroendokrynowe (enterocyty). Posiadają one zdolność do wykrywania substancji dostarczanych z pożywieniem oraz metabolitów produkowanych przez bakterie. Same wytwarzają zaś szereg hormonów jelitowych, np. cholecystokininę i somatostatynę oraz biologicznie aktywne peptydy, w odpowiedzi na różnorodne bodźce. Enterocyty tworzą też połączenia z nerwem błędnym za pomocą swoich wypustek, a neuroprzekaźnikiem w tej interakcji jest glutaminian. Połączenia między enterocytami a nerwem błędnym służą głównie do przekazywania informacji o spożytym pokarmie do mózgowia.
2.3. Ścieżka metaboliczna
Metabolity (zwłaszcza SCFAs) produkowane przez bakterie wpływają na stan odżywienia enterocytów i mają właściwości immunomodulacyjne. Regulują proces uwalniania białek z tych komórek oraz proces syntezy serotoniny przez komórki chromochłonne jelit, które oddziałują na hormonalną komunikację między jelitami a mózgiem. Serotonina produkowana w jelitach aktywuje aferentne zakończenia nerwowe, które przesyłają informację do OUN. SCFAs mają też zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg. Udowodniono, że wpływają one na homeostazę mikrogleju, która jest niezbędna dla prawidłowego funkcjonowania tkanki nerwowej.
2.4. Ścieżka immunologiczna
Istnieje ścisła relacja pomiędzy mikrobiotą jelitową a układem immunologicznym związanym z błoną śluzową jelita. Prawidłowa mikrobiota pomaga zachować integralność nabłonka jelit. W wyniku zaburzenia jej równowagi, rozwoju chorobotwórczych patogenów lub uszkodzenia błony śluzowej jelit może dojść do stanu zapalnego. Na zakończeniach włókien aferentnych nerwu błędnego, który przekazuje informacje z jelit do mózgu, znajdują się receptory dla cytokin prozapalnych produkowanych przez komórki układu immunologicznego. Produkty komórek odpornościowych mogą również pośrednio wpływać na funkcje enterocytów.
3. Znaczenie dla organizmu
Kolonizacja jelit przez bakterie oraz komunikacja mikrobioty z mózgiem to czynniki niezbędne dla prawidłowego rozwoju jelitowego i ośrodkowego układu nerwowego. Wyniki badań na modelu zwierzęcym wskazują, że brak mikrobioty jelitowej prowadzi do zmian w ekspresji genów, a tym samym do zaburzeń wydzielania najważniejszych neurotransmiterów. Powoduje również zmiany funkcji sensoryczno-motorycznych jelit oraz opóźnia ich ruchy perystaltyczne. Związki wydzielane przez mikroorganizmy odpowiadają za zachowanie ciągłości nabłonka jelit oraz funkcjonowanie błony śluzowej w odpowiedzi immunologicznej.
Mikrobiota jelit może wpływać na zachowanie. Wpływa bowiem na działanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (osi HPA), aktywowanej w odpowiedzi na stres. Ma też znaczenie dla funkcjonowania obwodów serotoninergicznych w układzie limbicznym. Wyniki wielu badań wskazują na związek mikrobioty z funkcjami poznawczymi: pamięcią, uwagą oraz uczeniem się.
Dysbioza (zaburzenia w składzie mikrobioty jelitowej), a w konsekwencji wzrost przepuszczalności jelit, prowadzi do uwolnienia prozapalnej endotoksyny – lipopolisacharydu (LPS). Ta niewielka cząsteczka pochodzenia bakteryjnego wpływa na funkcjonowanie OUN. Wzmaga aktywność struktur związanych z przetwarzaniem emocji, takich jak ciało migdałowate. Zarówno LPS, jak i prozapalne cytokiny mogą wpływać na nastrój oraz prowadzić do jego zaburzeń.
4. Wpływ mikrobioty jelit na mózg
Liczne gatunki bakterii obecne w jelicie człowieka są zdolne do modulowania poziomów neuroprzekaźników. Bakterie jelitowe przeprowadzają fermentację resztek pokarmowych. W procesie tym powstają liczne metabolity, czyli tak zwane postbiotyki. Zalicza się do nich między innymi substancje biologicznie czynne, takie jak neuroprzekaźniki i hormony, a także ich prekursory. Związki te mogą modulować procesy neurofizjologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), a co za tym idzie – wpływać na zachowanie. Jednym z mechanizmów, dzięki którym mikrobiota jelitowa wpływa na zachowania społeczne, jest regulacja mielinizacji w korze przedczołowej, która odgrywa kluczową rolę w planowaniu i podejmowaniu decyzji. Ponadto mikroorganizmy jelitowe regulują ekspresję, różnicowanie genów mieliny i oligodendrocytów, plastyczność synaptyczną, proces zapalny.
Wśród różnych szczepów znajdują się bakterie psychobiotyczne, które wywierają korzystny wpływ na zdrowie psychiczne. Wyniki badań dostarczyły informacji o tym, że rodzaje takie jak Lactobacillus i Bifidobacterium wytwarzają kwas gamma-aminomasłowy (ang. gamma-aminobutyric acid, GABA) i histaminę. Z kolei Escherichia coli produkują serotoninę, dopaminę i noradrenalinę. Ponadto stwierdzono, że mikroorganizmy mogą dostarczać różnych prekursorów związków zaangażowanych w szlaki biosyntezy klasycznych neuroprzekaźników, takich jak katecholaminy (dopamina, noradrenalina, adrenalina), GABA i kwas glutaminowy. Poprzez wpływ na metabolizm tryptofanu, mikrobiota przyczynia się do syntezy wielu cząsteczek neuroaktywnych, takich jak serotonina (ang. 5-hydroxytryptamine, 5-HT), kinureniny, tryptamina i związki indolowe. Przy czym najlepiej zbadano wpływ serotoniny i metabolitów tryptofanu na mózg człowieka.
Mechanizmy, za pomocą których te cząsteczki wpływają na mózg, obejmują sygnalizację w obrębie szlaków endokrynologicznych, immunologicznych, metabolicznych i neuronalnych. Główne połączenia neuronalne stanowią aferentne i eferentne szlaki neuronalne, przechodzące przez przywspółczulne (błędne) i współczulne (trzewne i miednicowe) gałęzie autonomicznego układu nerwowego (AUN). Tryptofan i kinurenina przekraczają barierę krew-mózg (ang. blood brain barrier, BBB). Natomiast GABA, serotonina i dopamina nie mają takiej zdolności. Z tego powodu fundamentalne znaczenie dla syntezy 5-HT w mózgu ma poziom wolnego tryptofanu. Na jego dostępność wpływają bakterie jelitowe.
4.1 Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (ang. short-chain fatty acids, SCFA) powstają w procesie fermentacji węglowodanów przeprowadzanym przez aparat enzymatyczny bakterii jelitowych. Wśród SCFA wyróżnia się kwasy: masłowy (ang. butyric acid, BA), propionowy (ang. propionic acid, PA) i octowy (ang. acetic acid, AA). Głównymi producentami AA i PA są bakterie z rodzaju Bacteroidetes. Z kolei typ Firmicutes wytwarza przede wszystkim BA. Wyniki badań na gryzoniach wykazały, że podawanie gryzoniom maślanu zmniejszyło stres oksydacyjny i deficyty neurologiczne po przebytym udarze niedokrwiennym. Wytwarzanie maślanu przez bakterie Faecalibacterium spp. i Coprococcus spp. wiązało się z wyższymi wskaźnikami jakości życia u badanych zwierząt. Kwas masłowy wpływa na produkcję i zwiększenie ilości serotoniny w hipokampie i korze czołowej. Może również mieć dodatkowe działanie regulujące produkcję czynników neurotroficznych, takich jak neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor, BDNF), przekazywać sygnały do mózgu przez nerw błędny i indukować biosyntezę neuroprzekaźników w OUN. Co więcej, podawanie SCFA myszom zmniejszyło u nich reakcje na stres, zachowania lękowe i depresyjne. Wyniki badań wskazują, że SCFA mogą uczestniczyć w dojrzewaniu komórek odpornościowych i modulować integralność BBB. Ponadto SCFA zwiększają rekrutację i reaktywność mikrogleju. W szczurzym modelu przewlekłej hipoperfuzji mózgowej podawanie SCFA zahamowało zapalenie nerwów w hipokampie i apoptozę neuronów, poprawiając w ten sposób funkcje poznawcze. Co ciekawe, wyniki badań w genetycznym modelu choroby Parkinsona in vivo wykazały, że SCFA indukowały agregację α-synukleiny w wybranych regionach mózgu i promowały deficyty motoryczne.
Innym metabolitem, który ma prawdopodobnie związek z ekspresją GABA w hipokampie i korze czołowej, jest mleczan. Może on indukować ekspresję BDNF w hipokampie poprzez zwiększenie aktywności deacetylazy sirtuiny. BDNF bierze udział w różnicowaniu i przeżyciu neuronów. Wyniki badań pokazują, że podwyższenie stężenia BDNF w OUN przyczynia się do złagodzenia objawów depresji i lęku. Wpływa na plastyczność neuronów i ma korzystny wpływ na uczenie się i pamięć u myszy.
4.2. Kwasy tłuszczowe o rozgałęzionych łańcuchach
Kwasy tłuszczowe o rozgałęzionych łańcuchach (ang. branched chain amino acids, BCAA) powstają podczas fermentacji aminokwasów rozgałęzionych, takich jak walina, izoleucyna i leucyna. Wyniki badań przeprowadzonych na mysim modelu choroby Parkinsona dostarczyły informacji, że dieta bogata w BCAA może zmniejszyć zapalenie nerwów oraz przywrócić prawidłowe funkcje neuronów dopaminergicznych, umiejętności motoryczne i kognitywne.
4.3. Serotonina
Najwięcej serotoniny w organizmie człowieka jest produkowane w jelitach, przy udziale mikrobioty. SCFA produkowane przez bakterie oddziałują na lokalne komórki jelit, w tym enterochromafinowe (ang. enterochromaffin cells, EC). Są to komórki enteroendokrynne i neuroendokrynne, które mogą produkować hormony oraz neuroprzekaźniki, w tym serotoninę. Rola SCFA polega na zwiększeniu aktywności enzymu (hydroksylazy tryptofanu), który przekształca tryptofan w prekursor serotoniny (5-hydroksytryptofan). Następnie przy udziale dekarboksylazy 5-hydroksytryptofanu powstaje serotonina. Jest ona uwalniana z błony podstawnej EC do światła jelita, gdzie oddziałuje z receptorami neuronów jelitowego układu nerwowego (ang. enteric nervous system, ENS). Szczepy bakterii wpływające na szlak 5-HT to Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis ssp. cremoris, Streptococcus thermophilus. Wykazano również, że wtórne kwasy żółciowe pochodzące od mikrobioty regulują syntezę 5-HT poprzez receptor sprzężony z białkiem G, TGR5.
Działanie serotoniny polega na modulowaniu ruchliwości wypustek neuronalnych. Wpływa również na rozwój i różnicowanie nowych neuronów. Dośrodkowe włókna nerwu błędnego przekazują sygnał do jądra pasma samotnego i grzbietowego jądra szwu. Większość neuronów serotoninergicznych w mózgu zlokalizowanych jest właśnie w tych obszarach. Następnie zachodzi interakcja z sieciami mózgowymi regulującymi emocje, które wpływają na nastrój. W OUN 5-HT bierze udział w modulowaniu zachowania i funkcji poznawczych. Z w przekaźnictwie serotoninergicznym leżą u podstaw rozwoju zaburzeń psychicznych, w tym depresji i schizofrenii.
4.4. Dopamina
Dopamina jest głównym neuroprzekaźnikiem z grupy katecholamin w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Ma znaczenie dla procesów takich jak uczucia, emocje, pamięć robocza, uwaga, motywacja, nagroda, aktywność lokomotoryczna, regulacja neuroendokrynna oraz przyjmowanie wody i pokarmu. Wyniki badań wykazały, że obszary mózgu, takie jak prążkowie, hipokamp i ciało migdałowate są wrażliwe na zmiany w neuroprzekaźnictwie dopaminergicznym. Poziom dopaminy w tych obszarach mózgu prowadzi do zmian w ich funkcji, co z kolei może wywoływać choroby psychiczne. Wyniki badań wykazują, że mikrobiota jelitowa nie tylko wytwarza dopaminę, zwiększa jej biodostępność, ale i również wpływa na ekspresję receptorów dla dopaminy i innych białek synaptycznych w obrębie OUN. Odbywa się to poprzez aktywność enzymów bakteryjnych, takich jak β-glukonidaza i dekarboksylaza tyrozynowa. Istnieją dowody naukowe sugerujące, że bakteryjna dekarboksylaza tyrozynowa jest zdolna do przekształcania L-DOPA w dopaminę. Zmniejsza to biodostępność L-DOPA w jelitach u pacjentów z chorobą Parkinsona. Na obrót dopaminy i aktywność w określonych obszarach mózgu mogą również wpływać metabolity polifenoli lub fermentacji reszt białkowych zawierających tyrozynę, takie jak p-krezol.
4.5. Tryptofan
Tryptofan jest prekursorem rodziny cząsteczek kinureniny (ang. kynurenine, KYN). Ilościowo przemiany enzymatyczne KYN są najważniejszym szlakiem metabolizmu TRP. Pozostała część jest metabolizowana do 5-HT oraz indolu i jego pochodnych. Biologicznie aktywna forma tego aminokwasu, L-tryptofan, jest przekształcana przez 2,3-dioksygenazę tryptofanu lub 2,3-dioksygenazę indoloaminy (IDO-1 lub IDO-2) do N′-formylokinureniny, która jest dalej hydrolizowana do kinureniny przez formamidazę N′-formylokinureniny. Na produkcję kinureniny wpływają również SCFA poprzez regulację aktywności IDO. Nadtlenek wodoru wytwarzany przez Lactobacillus johnsonii zmniejsza poziomy kinureniny w krążeniu in vivo u szczurów. Firmicutes phylum, Clostridium sporogenes i Ruminococcus gnavus przekształcają tryptofan w tryptaminę, biogenną aminę strukturalnie podobną do 5-HT, poprzez aktywację dekarboksylaz tryptofanu. Z kolei bakteryjny enzym tryptofanaza katalizuje konwersję TRP do indolu, pirogronianu i amoniaku. Bakterie wykazują ekspresję dekarboksylazy tryptofanu i są zdolne do wytwarzania tryptaminy z tryptofanu zawartego w pożywieniu. Obecnie nie jest jednak jasne, czy tryptamina pochodząca z jelit dociera do OUN i czy działa tam.
Metabolizm tryptofanu obejmuje również szlak przemian do melatoniny, w których związkiem pośrednim jest serotonina. Wyniki badań pokazują, że melatonina wykazuje właściwości przeciwutleniające, i przeciwzapalne. Ponadto stymuluje plastyczność neuronów, reguluje procesy autofagii i snu. Wykazano, że poziom endogennej melatoniny ujemnie koreluje z występowaniem deficytów poznawczych. Melatonina bierze udział w patogenezie wielu schorzeń, począwszy od zaburzeń snu, po zaburzenia metaboliczne i choroby neurodegeneracyjne. Dlatego mikrobiota jelitowa jako czynnik modulujący stężenie tryptofanu – prekursora melatoniny – może być potencjalnym celem strategii terapeutycznych.
4.6. Kinureniny
Metabolity szlaku kinureniny – w szczególności kwas chinolinowy i kwas kynureninowy, mogą wpływać na aktywność neuronów zarówno w OUN, jak i na obwodzie. Wykazują zarówno właściwości neurotoksyczne, jak i neuroprotekcyjne. W przeciwieństwie do serotoniny, kinurenina po przekroczeniu bariery krew-mózg może wywołać lokalny stan zapalny, co sprzyja procesom neurodegeneracji. Wyniki badań przeprowadzonych u kobiet z medycznie zdiagnozowaną depresją wykazały, że wysoki stosunek kynureniny do tryptofanu w osoczu sprzyja występowaniu zaburzeń funkcji poznawczych. Uważa się, że kinureniny odgrywają istotną rolę w patogenezie zaburzeń depresyjnych i spektrum autyzmu u ludzi. Kwas chinolinowy może uczestniczyć w patofizjologii kilku zaburzeń psychicznych i neurodegeneracyjnych. Jest silnym agonistą receptorów N-metylo-D-asparaginianu (ang. N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA). W opozycji do tego, działanie kwasu kinureninowego uważa się za neuroprotekcyjne. Związek ten jest antagonistą receptorów NMDA, receptorów nikotynowych α i agonistą receptora sprzężonego z białkiem G. Ponadto moduluje poziom zewnątrzkomórkowego glutaminianu, uczestniczącego w sygnalizacji glutaminergicznej w hipokampie. Wyniki badań wskazują, że stosunek metabolitów szlaku kinureniny może mieć znaczenie w patofizjologii udaru mózgu. Bowiem w śmierci komórek nerwowych pośredniczą częściowo receptory NMDA.
4.7. Indole
Metabolity indolu to grupa biologicznie aktywnych związków, które mogą wpływać na ekspresję neuroprzekaźników, wydzielanie hormonów, a także modulować stan zapalny w obrębie tkanki nerwowej. Takie działanie przypisywane jest głównie kwasowi indolo-3-propionowemu (ang. 3-Indolepropionic acid, IPA). Na poziomie komórkowym IPA zapobiega on peroksydacji lipidów, hamuje syntezę cytokin prozapalnych chroni przed oksydacyjnym uszkodzeniem DNA. Wyniki badań pokazują, że produkcja IPA przez bakterie Clostridium sporogenes może sprzyjać regeneracji aksonów. Z drugiej strony wykazano, że niektóre pochodne indolu – mianowicie oksindol i izatyna – wywierają neurodepresyjny wpływ na OUN. Zaobserwowano, że nadmierna produkcja indolu przez mikrobiotę jelitową może niekorzystnie oddziaływać na zachowanie u szczurów. Indole mogą wpływać na system nagrody poprzez interakcje z enteroendokrynnymi komórkami L jelita i peptydem glukagonopodobnym 1.
5. Mikrobiota i choroby układu nerwowego
Coraz więcej prac naukowych wskazuje na powiązania mikrobioty jelit z chorobami neurodegeneracyjnymi oraz zaburzeniami psychicznymi. Do takich chorób zalicza się przede wszystkim: stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, depresję oraz zaburzenia ze spektrum autyzmu.
Ułożenie odpowiedniego planu żywieniowego to jedna z metod, które stosuje się najczęściej w celu leczenia zaburzeń związanych z nieprawidłową pracą mikrobioty jelit. Najbardziej skuteczna jest dieta, która dostarcza składników wspierających rozwój najważniejszych szczepów bakterii jelitowych. Inne metody leczenia to podawanie antybiotyków oraz probiotyków. Jedną z nowszych metod terapeutycznych jest zastosowanie przeszczepu mikrobioty jelitowej.
5.1. Stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane (MS, ang. multiple sclerosis) należy do grupy chorób o podłożu autoimmunologicznym. W schorzeniu tym dochodzi do postępującej demielinizacji włókien nerwowych w wyniku reakcji układu odpornościowego na autoantygen. Początkowo uważano, że choroba ta ma swój początek w ośrodkowym układzie nerwowym. Obecnie jej przyczyn poszukuje się pośród czynników środowiskowych, w tym wśród zakażeń jelitowych, które mogą prowadzić do zaburzeń działania układu odpornościowego. Wskazuje się tutaj również na rolę komensalnej mikrobioty jelit, ponieważ u myszy całkowicie pozbawionych bakterii (GF, ang germ-free mice) objawy MS są opóźnione lub nie występują wcale. W związku z tym, że mikrobiota jelit odgrywa ważną rolę w rozwoju układu odpornościowego, opóźnienie symptomów MS u myszy GF może być spowodowane ogólnym niedoborem odporności.
U osób chorych na MS mikrobiota jelitowa wykazuje większe zróżnicowanie niż u osób zdrowych. Często stwierdza się u nich niedobór gatunków bakterii produkujących kwas masłowy, który wspomaga funkcjonowanie bariery jelitowej. Związek ten stymuluje również limfocyty T regulatorowe, odpowiedzialne m.in. za tolerancję immunologiczną. Wyniki badań na modelu zwierzęcym potwierdzają, że wzrost przepuszczalności jelit wywołuje apoptozę oligodendrocytów oraz aktywację mikrogleju, prowadzącą do demielinizacji włókien nerwowych.
5.2. Choroba Parkinsona
Na skutek choroby Parkinsona dochodzi do utraty komórek dopaminergicznych istoty czarnej śródmózgowia, czemu towarzyszy odkładanie się alfa-synukleiny oraz tworzenie się depozytów ciałek Lewy’ego we wspomnianych neuronach. Przed wystąpieniem typowych objawów choroby (takich jak drżenie spoczynkowe, ograniczenie sprawności ruchowej) pacjenci często zmagają się z objawami gastrycznymi. Występująca w ich jelitowym układzie nerwowym alfa-synukleinopatia powoduje zaburzenia pracy układu pokarmowego jeszcze zanim patologiczne zmiany pojawią się w OUN. Główną drogą przemieszczania się alfa-synukleiny jest nerw błędny. Procesowi odkładania się tego białka towarzyszy stan zapalny pogłębiający procesy neurodegeneracji. Wyniki badań naukowych wskazują na różnice w składzie mikrobioty jelit osób zdrowych oraz osób cierpiących na chorobę Parkinsona.
5.3. Stres i depresja
Przewlekły stan zapalny o niewielkim natężeniu jest często wymieniany jako istotny czynnik wpływający na rozwój depresji. W wyniku zaburzenia ciągłości bariery jelitowej bakterie oraz ich metabolity mogą dostawać się do krwiobiegu i pobudzać odpowiedź immunologiczną. U osób z objawami depresji występuje nadmierna ekspresja czynników prozapalnych. Pobudzają one szlak kinureninowy przemian tryptofanu, przez co zmniejszają produkcję serotoniny. Niedobór tego neuroprzekaźnika odgrywa kluczową rolę w patofizjologii depresji.
Mediatory stanu zapalnego modulują wydzielanie kortykoliberyny, będącej jednym ze składników osi HPA. Pobudzenie tej osi skutkuje ostatecznie podwyższeniem poziomu kortyzolu we krwi, a chronicznie podniesiony poziom tego hormonu ma negatywne skutki dla organizmu.
5.4. Zaburzenia ze spektrum autyzmu
U znacznego odsetka osób cierpiących na zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD, ang. autism spectrum disorder) występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Skład mikrobioty jelit istotnie odbiega u nich od kompozycji mikrobioty jelit osób zdrowych. Zmiany te powodują zaburzenia w proporcji produkowanych metabolitów. Wyniki wielu badań wskazują na zmniejszenie ilości serotoniny produkowanej z tryptofanu. Dysbioza obserwowana w ASD powoduje pobudzenie GALT, a tym samym produkcję mediatorów prozapalnych. Zwiększają one udział tryptofanu w szlaku kinureninowym, a powstały kwas kinureninowy może przekraczać barierę krew-mózg i działać toksycznie na komórki nerwowe. U osób z ASD dochodzi też do nadmiernej produkcji kwasu glutaminowego, co może prowadzić do apoptozy komórek nerwowych.
6. Podsumowanie
Mikrobiota jelit wysyła do mózgu sygnały za pomocą różnych dróg komunikacji. Mózg z kolei może w odpowiedzi regulować funkcje jelit. Ta dwukierunkowa sieć połączeń nazywana jest osią jelitowo-mózgową. Prawidłowa kompozycja mikrobioty jelitowej jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Zmiany w jej składzie mogą doprowadzić do poważnych zaburzeń na poziomie jelit i układu nerwowego. Udowodniono, że zakłócenie działania osi jelita-mózg przyczynia się do wystąpienia poważnych chorób neurodegeneracyjnych, psychicznych czy metabolicznych. Terapie mające na celu poprawę działania mikrobioty jelit, w tym stosowanie odpowiedniej diety, mogą pomóc w leczeniu wielu schorzeń.