...

Układ glutaminergiczny

Układ glutaminergiczny to jeden z głównych systemach neuroprzekaźnictwa pobudzającego. Odgrywa istotną rolę w procesach neuroplastyczności, uczenia się i tworzenia śladów pamięciowych. Jest kluczowym elementem długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP). Pełni też ważną funkcję w regulacji osi stresu.

Spis treści:

Układ glutaminergiczny jest jednym z głównych systemów przekaźnictwa nerwowego o właściwościach pobudzających. Odgrywa istotną rolę zarówno w regulacji osi stresu, jak i w procesach neuroplastyczności mózgu. Ścisła regulacja aktywności glutaminergicznej jest niezbędna dla zachowania homeostazy mózgu. Neurony układu glutaminergicznego stanowią najliczniejszą grupę w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), a neuroprzekaźnikiem jest glutaminian. Glutaminian bierze udział w szybkiej transmisji synaptycznej i w tworzeniu neuroplastyczności. Odgrywa także istotną rolę w fizjologicznych procesach uczenia się i tworzenia śladów pamięciowych, głównie w mechanizmie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (ang. long-term potentiation, LTP).

1. Budowa układu glutaminergicznego

Układ glutaminergiczny obejmuje głównie korę mózgu. Znajdują się w niej skupiska glutaminergicznych komórek piramidowych. Ich aksony tworzą ogromną ilość połączeń zstępujących do niższych pięter mózgu. Dzięki temu kwas glutaminowy występuje w OUN w stężeniu dużo wyższym niż inne neuroprzekaźniki. [2]

2. Działanie układu glutaminergicznego

W odpowiedzi na depolaryzację neuronu dochodzi do uwolnienia glutaminianu z zakończeń presynaptycznych, a następnie do jego łączenia się z receptorami. Projekcje glutaminergiczne obejmują wiele struktur mózgowych. Wśród nich wyróżnia się szlaki eferentne biegnące z kory do wzgórza oraz jądra półleżącego przegrody i jądra migdałowatego. W procesie tym biorą udział głównie receptory NMDA, które cechują się łatwą przepuszczalnością dla jonów wapnia. Szczególne znaczenie mają projekcje z kory przedczołowej do jąder podstawy i hipokampa. [1]

Glutaminian nie przekracza bariery krew-mózg (BBB), dlatego jest on wytwarzany głównie w OUN przez komórki glejowe. Jego największe ilości powstają w cyklu Krebsa przy udziale zredukowanej formy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH + H+) i jonów amonowych. Substratem dla glutaminianu w tej reakcji jest alfa-ketoglutaran. Proces katalizuje enzym dehydrogenaza glutaminianowa. Glutaminian powstaje również w reakcji transaminacji. Polega on na przeniesieniu grupy aminowej z dowolnego L-aminokwasu na alfa-ketoglutaran w obecności enzymu aminotransferazy glutaminianowej. Trzecim sposobem jest hydroliza glutaminy. Proces ten zachodzi pod wpływem działania glutaminazy przy współudziale cynku. [16,37]

Wchłanianie zwrotne glutaminianu ze szczeliny synaptycznej zachodzi przy współudziale specyficznych białek transportowych EAAT (ang. excitatory amino acid transporter). Białka te zlokalizowane są głównie w astrogleju i w mikrogleju. Zaburzenia ich aktywności prowadzą do akumulacji kwasu glutaminowego w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Nadmiar glutaminianu działa toksycznie na tkankę nerwową. [15]

3. Receptory glutaminergiczne jonotropowe

Receptory glutaminergiczne jonotropowe (iGluR) działają poprzez kanały kationowe bramkowane napięciem. Pełnią funkcje kanałów jonowych dla jonów wapnia i sodu. Wyróżnia się trzy podklasy receptorów jonotropowych dla glutaminianu:

  • receptory N-metylo-D-asparaginowe (ang. N-methyl-D-aspartate, NMDA)
  • receptory kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (ang. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate, AMPA)
  • receptory kainowe (ang. kainic acid receptors, KARs) [16,17]

3.1. Receptory NMDA

Receptory NMDA zbudowane są z podjednostek NR1, NR2 i NR3. Podjednostki receptorów zawierają miejsca aktywne wiążące glicynę i serynę. [3,4] Największa ilość receptorów NMDA znajduje się w korze mózgowej, w hipokampie, w prążkowiu, w przegrodzie i w jądrach migdałowatych. [6] Receptory te odgrywają istotną rolę w procesie neuroprzekaźnictwa i rozwoju synaps. Przewodzą jony wapnia i sodu do wnętrza komórki oraz wyprowadzają kationy potasu na zewnątrz. Aktywacja receptora zachodzi pod wpływem depolaryzacji błony komórkowej i odłączeniu jonów magnezu. Przyłączanie glutaminianu zachodzi w obecności glicyny lub seryny. Nadmierna stymulacja receptorów NMDA prowadzi natomiast do niekontrolowanego napływu jonów wapnia do komórki, a w konsekwencji do uszkodzeń i śmierci neuronów. Zjawisko to określa się mianem ekscytotoksyczności (toksyczności z pobudzenia). [3,4]

3.2. Receptory AMPA

Receptory AMPA to receptory najczęściej występujące w ośrodkowym układzie nerwowym. Są rozmieszczone równomiernie w całym mózgu, a ich największe zagęszczenie stwierdzono w korze mózgowej, hipokampie i prążkowiu. [7] Zbudowane są z czterech podjednostek (GluR1, GluR2, GluR3 oraz GluR4) tworzących tetramery i połączonych ze sobą w różnych konfiguracjach. Pod wpływem wiązania ligandów receptory te stają się przepuszczalne dla jonów sodu, potasu i wapnia. Receptory AMPA biorą udział w szybkim przekaźnictwie synaptycznym. Odgrywają również ważną rolę w procesach LTP. Zapewniają stały poziom depolaryzacji błony konieczny do odblokowania receptorów NMDA. Napływ jonów wapnia przez receptor NMDA uruchamia postsynaptyczny receptor AMPA i nasila przekaźnictwo synaptyczne. [3,5]

3.3. Receptory kainowe

Receptory kainowe to receptory glutaminergiczne o właściwościach pobudzjących. Położone są postsynaptycznie w korze obręczy, jądrze ogoniastym, wzgórzu i podwzgórzu oraz presynaptycznie w rejonie CA3 hipokampa. Zbudowane są z podjednostek GluR5, GluR6, GluR7 oraz KA1 i KA2. Aktywacja receptorów kainowe prowadzi do długotrwałej depolaryzacji neuronów i napływu jonów wapnia do wnętrza komórek. Receptory kainowe kontrolują działanie kanałów jonowych przepuszczających jony sodu i potasu. Uczestniczą także w procesach integracji synaptycznej, plastyczności synaptycznej i uwalniania neuroprzekaźników. [3,8]

4. Receptory glutaminergiczne metabotropowe

Receptory metabotropowe (mGluR) to grupa receptorów umiejscowionych w błonie komórkowej i odpowiedzialna za regulację działania kanałów jonowych. Pojedynczy receptor metabotropowy składa się z jednego polipeptydu i dwóch głównych domen: zewnątrzkomórkowej i wewnątrzkomórkowej. Receptory metabotropowe są sprzężone z wewnątrzkomórkowymi białkami wychwytu GTP. Są aktywowane obecnością wtórnych przekaźników. Związanie neuroprzekaźnika powoduje uruchomienie kaskady sygnałów wewnątrz komórki, które oddziałują z kanałami jonowymi znajdującymi się w ich sąsiedztwie. [9,10] Receptory metabotropowe dzieli się na trzy podstawowe grupy:

  • receptory mGluR I
  • receptory mGluR II
  • receptory mGluR III [14]

4.1. Receptory mGluR I

Do receptorów mGluR I zalicza się receptory mGluR1 i mGluR5. Pobudzają one fosfolipazę C i aktywują syntezę inozytolu-1,4,5-trifosforanu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). Cząsteczki IP3 biorą udział w uwalnianiu jonów wapnia, natomiast DAG aktywuje kinazę białkową C. Receptory grupy I są czynnikiem rozwoju neurotoksyczności wywołanej nadmiernym stężeniem glutaminianu w OUN. [11,12]

4.2. Receptory mGluR II i mGluR III

Do receptorów mGluR II należą receptory mGluR2 i mGluR3. Natomiast wśród receptorów mGluR III wymienia się receptory mGluR4,mGluR6, mGluR7 i mGluR8. Hamują one aktywację cyklazy adenylanowej oraz działają modulująco na wiązanie białek G. Pośrednio biorą również udział w oczyszczaniu kanałów jonowych. Ograniczają uwalnianie kwasu L-glutaminowego i hamują cytotoksyczność wywołaną jego nadmiernym stężeniem. Odpowiedni poziom receptorów glutaminergicznych metabotropowych zapewnia homeostazę całego układu. [13]

5. Funkcje glutaminianu

W warunkach fizjologicznych glutaminian reguluje proliferację, migrację i różnicowanie się niedojrzałych neuronów oraz innych komórek prekursorowych OUN w rozwijającym się mózgu. [16] Odgrywa także kluczową rolę w neurogenezie i synaptogenezie, bierze udział w modulacji wzrostu wypustek nerwowych i kontroluje przeżycie neuronów. [17] Presynaptyczne hamowanie uwalniania glutaminianu może być skuteczne w ochronie mózgu przed ekscytotoksycznością. Z drugiej strony, upośledzone wyładowania neuronalne mogą skutkować objawami neurologicznymi. [16]

6. Rola układu glutaminergicznego w patomechanizmie wybranych schorzeń

6.1. Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne

Model neurobiologiczny zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych zakłada, że przyczyną objawów jest toksyczne działanie nadaktywnego układu glutaminergicznego. W efekcie dochodzi do zaburzeń w połączeniach sieci korowo-prążkowiowej, zwłaszcza pętli korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowej (CSTC). Jest ona odpowiedzialna za regulowanie emocji, a także kontrolę zachowań. Wyróżnia się dwa kierunki projekcji układu glutaminergicznego: pośredni i bezpośredni. [3]

Projekcja pośrednia zachodzi w kierunku od kory do prążkowia. Następnie biegnie do zewnętrznego obszaru gałki bladej i poprzez jądro niskowzgórzowe, by wrócić do części siatkowatej istoty czarnej. Tam impulsy przełączane są do szlaku prowadzącego do wzgórza i wracają do kory. Projekcja bezpośrednia przebiega natomiast od wewnętrznej części gałki bladej i części siatkowatej istoty czarnej, by następnie trafić do wzgórza i z powrotem do kory. Zbyt duże stężenie kwasu glutaminowego w płynie mózgowo-rdzeniowym powoduje nadczynność obwodu bezpośredniego i niedoczynność obwodu pośredniego, co zwiększa ryzyko schorzeń obsesyjno-kompulsyjnych. [3]

W rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych biorą również udział jądra wzgórza (zwłaszcza brzuszne przednie), wysyłające projekcje glutaminergiczne do przedniego zakrętu obręczy i kory orbito-czołowej. Wzrost poziomu glutaminianu na szlaku korowo-wzgórzowym powoduje istotne zmiany strukturalne i funkcjonalne w mózgu. Działanie protekcyjne w stosunku do ekscytotoksyczności glutaminianu można natomiast osiągnąć stymulując receptory GABA-ergiczne. [3]

6.2. Depresja

W przebiegu depresji dochodzi do dysfunkji w przekaźnictwie glutaminergicznym. W mózgach pacjentów obserwuje się osłabienie ekspresji białek EAAT (głównie EAAT1, EAAT2 i EAAT4). Jednocześnie występuje nadekspresja receptorów NMDA. Zmiany te wiążą się z nieadaptacyjnym rozwojem mózgu. Dysfunkcje obejmują korę mózgu i struktury podkorowe (jądro migdałowate i prążkowie). Nieprawidłowa neurotransmisja glutaminergiczna ogranicza utrzymanie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego. W normalnych warunkach efektem procesów LTP jest tworzenie nowych wypustek dendrytycznych. W przebiegu zaawansowanej depresji endocytoza receptorów AMPA prowadzi do ich dysocjacji, co skutkuje obkurczeniem się dendrytów. Osłabienie siły sygnału synaptycznego powoduje zaś nasilenie objawów choroby. Dodatkowo w depresji obserwuje się wzrost poziomu fosfataz. [15] Enzymy te są zaangażowane m.in w regulację rozwoju i śmierci komórek nerwowych. Zaburzenia ich działania są jednym z czynników rozwoju depresji. [38]

Zastosowanie leków przeciwdepresyjnych, będących selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), powoduje osłabienie neurotransmisji glutaminergicznej w mózgu. Pod ich wpływem dochodzi do zmiany konfiguracji podjednostek receptora NMDA. W efekcie osłabieniu ulega ekspresja receptora. Jednocześnie podnosi się poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Hamuje on ekspresję mRNA obu podjednostek receptora NMDA, powodując ograniczenie jego działania. Leki przeciwdepresyjne powodują również zmianę czynności i wszystkich trzech grup receptorów metabotropowych układu glutaminergicznego. Zwiększają one poziom receptorów AMPA w hipokampie, w prążkowiu i w korze mózgu oraz zmieniają konfigurację podjednostek i ilość poszczególnych receptorów mGluR w tkance nerwowej. [15]

Działanie leków przeciwdepresyjnych polega głównie na hamowaniu aktywności układu glutaminergicznego poprzez zmniejszenie uwalniania kwasu glutaminowego przez neurony. Leki przeciwdepresyjne hamują uwalnianie glutaminianu zarówno w korze przedczołowej, jak i w hipokampie. Mogą też zwiększać ekspresję i aktywność transportera glutaminianu. Wzrost ekspresji transportera glutaminianu typu 1 w pęcherzykach synaptycznych neuronów kory mózgowej może stanowić marker aktywności leków przeciwdepresyjnych. [15]

6.3. Zaburzenia poznawcze

Układ glutaminergiczny wpływa na funkcjonowanie poznawcze poprzez regulowanie plastyczności synaptycznej. Nieprawidłowa sygnalizacja glutaminianu w mózgu prowadzi do nieadekwatnych reakcji na stres i zaburzeń psychicznych, m.in. depresji. [18] Dysfunkcje receptorów glutaminianu i innych elementów tworzących układ glutaminergiczny prowadzą do upośledzenia funkcji i uszkodzenia struktury neuronów. Związane jest to z neurotoksycznością spowodowaną nadaktywnością układu glutaminergicznego. Wiele zaburzeń neuronalnych objawia się deficytami poznawczymi z leżącą u podłoża patofizjologią glutaminergiczną. Kaskady reakcji biochemicznych, w których bierze udział glutaminian wpływają także na powstawanie emocji. Kontrola transmisji glutaminergicznej mózgu i modyfikowanie funkcji receptorów dla glutaminianu są potencjalnymi strategiami terapeutycznymi w przypadku zaburzeń poznawczych. [16]

6.4. Afazja

Afazja to zaburzenie mowy współwystępujące z nabytymi schorzeniami neurodegeneracyjnymi, najczęściej spowodowane przebytym udarem mózgu. W afazji dochodzi do utraty równowagi pomiędzy receptorami dla glutaminianu (głównie NMDA) a receptorami GABA. [30] Receptory NMDA zostają nadmiernie pobudzone, a receptory GABA zablokowane. Wzmożona aktywność receptorów NMDA prowadzi do rozwoju ekscytotoksyczności w obszarach korowych mózgu. W efekcie działanie ośrodków językowych zlokalizowanych w korowo-podstawnych zwojach mózgu zostaje zablokowane. Obserwuje się także inne rozmieszczenie receptorów kainowe w tkance mózgowej w porównaniu do osób zdrowych. [31] Dysregulacja receptorów kainowe hipokampa może prowadzić do dysfunkcji językowych. Spośród receptorów metabotropowych to receptor mGluR1 kontroluje postsynaptyczną aktywację neuronów przekaźnikowych wzgórza. Stymulacja mGluR1 zwiększa odpowiedź receptora NMDA. [32]

6.5. Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera cechuje się stopniową utratą funkcji poznawczych i rozwojem neurodegeneracji. Objawy te spowodowane są w dużym stopniu zaburzoną plastycznością synaptyczną, a konkretnie utratą synaps. [19] W chorobie Alzheimera utracie synaps towarzyszą dysfunkcje receptorów NMDA i AMPA w hipokampie. [20] Jednocześnie dochodzi do odkładania się blaszek beta-amyloidowych w tkance nerwowej. Powodują one fosforylację podjednostek receptorów NMDA. [21] Natomiast nadmierna aktywacja receptorów NMDA zwiększa napływ jonów wapnia i innych kationów do neuronów postsynaptycznych, co nasila ekscytotoksyczność, a w konsekwencji upośledza normalne funkcjonowanie synaps i zwiększa procesy neurodegeneracji. [22] Beta-amyloidy biorą również udział w hamowaniu wychwytu i degradacji glutaminianu, zwiększając jego dostępność w szczelinie synaptycznej. Zmniejszony klirens glutaminianu i wychwyt glutaminianu wywołują ekscytotoksyczność, która w dużej mierze przyczynia się do patofizjologii choroby Alzheimera. [23]

W korze mózgowej osób zmagających się z chorobą Alzheimera obserwuje się niską ekspresję genu transportera glutaminianu EAAT2, szczególnie EAAT2b. Jest to jeden z czynników nieprawidłowej plastyczności synaptycznej obserwowanej w tej chorobie. [24] Jednocześnie dochodzi do zablokowania działania astrocytów. Nie zapewniają one wystarczającego wsparcia synaptycznego, co przyczynia się do rozwoju neurodegeneracji. [25]

6.6. Choroba Parkinsona

W przebiegu choroby Parkinsona dochodzi do gromadzenia glutaminianu w przestrzeniach pozakomórkowych. Glutaminian aktywuje receptory NMDA, powodując zwiększony napływ jonów wapnia do komórki i nasilone uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS). Reaktywne formy tlenu uszkadzają neurony dopaminergiczne, stopniowo prowadząc do ich całkowitej degradacji. [26] Glutaminian aktywuje również receptory AMPA i receptory kainowe. Zwiększa tym samym przepływ jonów sodu do komórki, co może prowadzić do ostrego obrzęku komórkowego. [27]

Przyczyną wzmożonego uwalniania glutaminianu jest obecność alfa-synukleiny. Jest to kluczowe białko biorące udział w rozwoju choroby Parkinsona. Gromadzenie się alfa-synukleiny w astrocytach wpływa na transport glutaminianu, zwiększając w ten sposób pozakomórkową ekscytotoksyczność glutaminergiczną. Ta z kolei nasila uszkodzenie neuronów dopaminergicznych. Ponadto alfa-synukleina wzmaga fosforylację receptorów NMDA i aktywuje kaskady sygnałowe zależne od receptorów AMPA. W chorobie Parkinsona obserwuje się również wzmożone gromadzenie i aktywację mikrogleju w istocie czarnej prążkowia. Zwiększa to stres oksydacyjny poprzez uwalnianie wielu mediatorów zapalnych. W obecności wysokiego poziomu glutaminianu dochodzi do neurotoksycznego oddziaływania czynnika martwicy nowotworów (TNF-alfa) na tkankę nerwową. Nadmierna aktywność neurotransmisji glutaminergicznej w jądrze prążkowia zwiększa ryzyko rozwoju i nasila objawy choroby Parkinsona. [16]

6.7. Zaburzenia ze spektrum autyzmu

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) spowodowane są dysfunkcjami neurorozwojowymi. Objawiają się niemożnością skupienia uwagi, nadpobudliwością, trudnościami w komunikacji i innymi zaburzeniami poznawczymi. W przebiegu zaburzeń ze spektrum autyzmu zauważa się podwyższony poziom glutaminianu i obniżony poziom glutaminy. [28] Dodatkowo glutaminian i cytokiny prozapalne nasilają wzajemnie swoje uwalnianie. Powiązane ze sobą zjawiska dysfunkcji glutaminergicznej, ekscytotoksyczności i zapalenia tkanki nerwowej w dużej mierze przyczyniają się do patofizjologii tych zaburzeń. [29]

U osób zmagających się z zaburzeniami ze spektrum autyzmu obserwuje się zmiany w ekspresji receptorów glutaminergicznych. Ilość receptorów AMPA w móżdżku tych pacjentów jest zmniejszona, natomiast aktywność receptorów metabotropowych jest zwiększona. W przebiegu autyzmu dochodzi również do nadmiernej ekspresji EAATs, co prawdopodobnie wynika z prób organizmu poradzenia sobie z podwyższonym poziomem glutaminianu. [16]

6.8. Schizofrenia

Schizofrenia to zaburzenie psychiczne, w którym dysfunkcji ulega uwaga, refleks, czujność, pamięć robocza, zdolność uczenia się, zachowanie i umiejętności społeczne. W mózgach osób chorujących na schizofrenię obserwuje się nieprawidłowe rozmieszczenie receptorów dla glutaminianu w korze mózgowej, wzgórzu i płacie skroniowym wraz ze zmienionym składem podjednostek. [16] Glutaminian kontroluje aktywność neuronalną, która moduluje nastrój, poznanie i reakcje motoryczne. Zwiększone uwalnianie glutaminianu prowadzące do ekscytotoksyczności może skutkować wystąpieniem objawów schizofrenii. [33] Im większa ekscytotoksyczność glutaminergiczna i zmiany w regionach czołowo-obręczowych mózgu tym silniejsze procesy apoptozy neuronów. [34] Dodatkowo objawy schizofrenii są zaostrzane przez niedoczynność receptorów NMDA. Niedoczynność receptora NMDA przyspiesza bowiem degenerację neuronów piramidowych. [35] Ponadto geny GRIN2A i GRIN2B, które kodują podjednostki receptora NMDA, zostały zidentyfikowane jako geny związane ze schizofrenią. [36]

U pacjentów chorych na schizofrenię w niektórych rejonach mózgu występuje niedobór glutaminianu, natomiast w pozostałych obszarach dochodzi do nadmiernej aktywności glutaminergicznej. W przebiegu schizofrenii ekspresja EAAT2 jest podwyższona w korze przedczołowej, natomiast jej poziom zmniejsza się w korze grzbietowo-bocznej, przedniej korze zakrętu obręczy, hipokampie, górnym zakręcie skroniowym, wzgórzu i obszarze Brodmanna. Złożoność choroby zależy więc od poziomu aktywności glutaminergicznej w różnych obszarach mózgu. [16]

6.9. Choroby nowotworowe

Receptory glutaminianowe mogą występować również w komórkach nowotworowych. Komórki nowotworowe lokalizujące się w OUN wykazują zdolność wiązania receptorów glutaminergicznych jonotropowych. Ma to miejsce m.in. w przebiegu glejaka wielopostaciowego. Mięśniak gładkokomórkowy charakteryzuje się zaś 30-krotnie większą ekspresją receptorów iGluR w porównaniu do prawidłowego endometrium. Zwiększona ilość podjednostek i ich wzmożona aktywność koreluje z wielkością guza, obecnością przerzutów do węzłów chłonnych oraz krótszym przeżyciem pacjentów. Cząsteczki będące antagonistami receptorów glutaminianowych są powszechnie wykorzystywane w onkologii. [17]

Bibliografia

  1. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Sci.1992.
  2. Rabe-Jabłońska J., Strzelecki D. Rola koagonistów receptora NMDA i transporterów glicyny
    w normalizacji funkcji układu glutaminergicznego w schizofrenii. Farmakoterap. Psych. Neurol. 2006.
  3. Wojtanowska-Bogacka M., Rybakowski J. Znaczenie układu glutaminergicznego w patogenezie i leczeniu zespołu obsesyjno-kompulsyjnego. Neuropsych. Neuropsychol. 2011.
  4. Silverthorn D. U. Fizjologia człowieka – zintegrowane podejście. Wyd. Lek. PZWL. 2018.
  5. Nakagawa T. The biochemistry, ultrastructure, and subunit assembly mechanism of AMPA receptors. Mol. Neurobiol. 2010.
  6. Watkins J. C., Krogsgaard-Larsen P., Honore T. Structure-activity relationships in the development of excitatory amino acid receptor agonists and competitive antagonists. Trend. Pharmacol. Sei. 1990.
  7. Honore T. et al. Quinoxalinediones: potent competitive non-NMDA glutamate receptor antagonists. Sci. 1988.
  8. Turski W., Kleinrok Z. Aminokwasy pobudzające w przekaźnictwie synaptycznym. Kosmos. 1993.
  9. Kandel E. R. Principles of Neural Science. Wyd. McGraw-Hill. 2013.
  10. Janiec W. Kompendium farmakologii. Wyd. Lek. PZWL. 2015.
  11. Hermann A. The neuromodulatory role of glutathione, S-nitrosoglutathione and cysteine in the central nervous system. Neurotransmitter characteristics of glutathione. Tamp. 2003.
  12. Karim F., Wang C. C., Gereau I. W. Metabotropic glutamate receptor subtype 1 and 5 are activators of extracellular signal-regulated kinase signaling required for inflammatory pain in mice. J. Neurosci. 2001.
  13. Kania B. F., Kwapisiewicz M. Receptory metabotropowe glutaminianergicze (mGluR) w procesach ostrego bólu. Med. Wet. 2008.
  14. Cieślik A. Optymalizacja metody identyfikacji kompleksów białkowych fosfatazy-1 kinazy MAPK przy użyciu techniki TAP i spektrometrii mas. Praca Mgr. Wyd. Biochem. Biofiz. Biotechnol. Rep. UJ. 2019.
  15. Zbrojkiewicz M., Śliwiński L. Cykliczny guanozynomonofosforan w regulacji czynności komórki. Post. Hig. Med. Dośw. 2016.
  16. Wiczyńska B., Rolski J. Terapia celowana. Część I. Mechanizmy przesyłania sygnałów przy udziale receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej. Wsp. Onkol. 2007.
  17. Permoda-Osip A., Rybakowski J. Rola układu glutaminergicznego w mechanizmie działania przeciwdepresyjnego i normotymicznego w chorobach afektywnych. Farmakoterap. Psychiatr. Neurol. 2011.
  18. Chakraborty P. et al. Glutamatergic neurotransmission: A potential pharmacotherapeutic target for the treatment of cognitive disorders. Age. Res. Rev. 2023.
  19. Stepulak A. et al. Rola jonotropowych receptorów glutaminianowych w biologii nowotworów. Współ. Onkol. 2010.
  20. Pitman R. K. et al. Biological studies of post-traumatic stress disorder. Nat. Rev. Neurosci. 2012.
  21. Mani S. et al. ROCK2 inhibition: A futuristic approach for the management of Alzheimer’s disease. Neurosci. Biobehav. Rev. 2022.
  22. Tu S. et al. Oligomeric Aβ-induced synaptic dysfunction in Alzheimer’s disease. Mol. Neurodegener. 2014.
  23. Zott B. et al. A vicious cycle of β amyloid-dependent neuronal hyperactivation Sci. 2019.
  24. Wang R., Reddy P. H. Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. 2017.
  25. Danysz W., Parsons C. G. Alzheimer’s disease, β-amyloid, glutamate, NMDA receptors and memantine-searching for the connections. Br. J. Pharm. 2012.
  26. O’Donovan S. M. et al. Glutamate transporter splice variant expression in an enriched pyramidal cell population in schizophrenia. Trans. Psych. 2015.
  27. Bhute S. et al. Molecular pathogenesis and interventional strategies for Alzheimer’s disease: promises and pitfalls. ACS Pharmacol. Trans. Sci. 2020.
  28. Kolodkin A. N. ROS networks: designs, aging, Parkinson’s disease and precision therapies
    NPJ. Syst. Biol. Appl. 2020.
  29. Wang J. et al. Molecular mechanisms of glutamate toxicity in Parkinson’s disease. Front. Neurosci. 2020.
  30. Montanari M. et al. Autism Spectrum Disorder: Focus on Glutamatergic Neurotransmission. Int. J. Mol. Sci. 2022.
  31. Bauer M. E., Teixeira A. L. Inflammation in psychiatric disorders: what comes first? Ann. N. Y. Acad. Sci. 2019.
  32. Ceanga M., Dahab M., Witte O. W., Keiner S. Adult neurogenesis and stroke: a tale of two neurogenic niches. Front. Neurosci. 2021.
  33. Yamawaki N. et al. Frequency selectivity and dopamine-dependence of plasticity at glutamatergic synapses in the subthalamic nucleus. Neurosci. 2012.
  34. Cachope R., Pereda A. E. Regulatory Roles of Metabotropic Glutamate Receptors on Synaptic Communication Mediated by Gap Junctions. Neurosci. 2021.
  35. Olloquequi J. et al. Excitotoxicity in the pathogenesis of neurological and psychiatric disorders: Therapeutic implications. J. Psychopharmacol. 2018.
  36. Brand S. J., Moller M., Harvey B. H. A Review of Biomarkers in Mood and Psychotic Disorders: A Dissection of Clinical vs. Preclinical Correlates. Curr. Neuropharmacol. 2015.
  37. Mei Y. Y., Wu D. C., Zhou N. Astrocytic Regulation of Glutamate Transmission in Schizophrenia. Front. Psych. 2018.
  38. Bharadwaj R. et al. Conserved higher-order chromatin regulates NMDA receptor gene expression and cognition. Neuron. 2014.
  39. Murray R.K. Biochemia Harpera. Wyd. PZWL. 2005.
Wesprzyj nas, jeśli uważasz, że robimy dobrą robotę!

Nieustannie pracujemy nad tym, żeby dostępne u nas treści były jak najlepszej jakości. Nasi czytelnicy mają w pełni darmowy dostęp do ponad 300 artykułów encyklopedycznych oraz ponad 700 tekstów blogowych. Przygotowanie tych materiałów wymaga jednak od nas dużo zaangażowania oraz pracy. Dlatego też jesteśmy wdzięczni za każde wsparcie członków naszej społeczności, ponieważ to dzięki Wam możemy się rozwijać i upowszechniać rzetelne informacje.

Przekaż wsparcie dla NeuroExpert.