Układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy to skomplikowany system organizmu, który bierze udział w kontroli wielu procesów fizjologicznych. W jego skład wchodzą agoniści egzogenni (kannabinoidy) i endogenni (endokannabinoidy), ich receptory oraz enzymy związane z ich biosyntezą i degradacją. Mediatory układu endokannabinoidowego oddziałują głównie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Uczestniczą m.in. w regulacji równowagi energetycznej i pobierania pożywienia, funkcji układu dokrewnego i odpornościowego.

Kannabinoidy to organiczne związki chemiczne, które oddziałują na układ endokannabinoidowy. Do tej grupy zaliczamy kannabinoidy roślinne, endokannabinoidy oraz kannabinoidy syntetyczne. Związki te działają niespecyficznie, różnią się między sobą właściwościami i działaniem. Ich cechą wspólną jest oddziaływanie na organizm poprzez swoiste wiązanie z błonowymi receptorami kannabinoidowymi.

1. Receptory kannabinoidowe

Kannabinoidy oddziałują na organizm za pośrednictwem błonowych receptorów kannabinoidowych. Wykazują w stosunku do nich zróżnicowaną specyficzność, co przekłada się na dany efekt terapeutyczny. Najlepiej poznane są 2 typy receptorów kannabinoidowych – CB1 i CB2. Należą one do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Ich łańcuch białkowy siedmiokrotnie przechodzi przez błonę komórkową, przez co ich struktura przypomina serpentynę. Receptory CB1 i CB2 znajdują się w błonie presynaptycznej. Ich pobudzenie powoduje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej i zablokowanie kanałów wapniowych. Efektem końcowym jest zahamowanie wydzielania wielu neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, dopamina, serotonina, glutaminian czy GABA. Wyróżniamy również mniej poznane receptory wiążące związki kannabinoidowe, takie jak receptor waniloidowy TRPV1 oraz receptor GPR55.

1.1. Receptory CB1

U człowieka dominują receptory CB1, które znajdują się głównie na powierzchni neuronów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Ich najwyższą gęstość stwierdzono w jądrach podstawy (w substancji czarnej, gałce bladej i skorupie) oraz w warstwie molekularnej móżdżku. Ekspresję receptorów CB1 wykazano również w oku, astrocytach, komórkach glejowych i w przednim płacie przysadki mózgowej. Oprócz tego znaleźć je można w narządach obwodowych takich jak macica, jądra, nasieniowód, pęcherz moczowy, serce, płuca, grasica, śledziona.

Zróżnicowane rozmieszczenie receptorów CB1 w organizmie wyjaśnia wielokierunkowe efekty działania kannabinoidów. Receptory CB1 występują w dużym stężeniu na powierzchni neuronów uwalniających neuroprzekaźnik GABA (kwas γ-aminomasłowy). Ich pobudzenie prowadzi do wielokierunkowej aktywacji szlaków metabolicznych, m.in. aktywacji kaskady specyficznych kinaz białkowych MAP3. W tym procesie uczestniczą podjednostki β, γ i białka G. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy wynika z aktywacji receptorów CB1 znajdujących się w korze mózgowej. Upośledzenie pamięci jest związane z działaniem na receptory kannabinoidowe hipokampa, czyli struktury mózgu ściśle związanej z zapamiętywaniem. Zaburzenia motoryczne wynikają z działania na ośrodki ruchowe w móżdżku. Na drodze modulacji funkcji pnia mózgu i rdzenia kręgowego dochodzi do zahamowania odczuwania bólu. Z kolei zahamowanie odruchu wymiotnego wynika z hamowania aktywności komórek nerwowych w pniu mózgu.

1.2. Receptory CB2

Receptory CB2 zlokalizowane są prawie wyłącznie na powierzchni komórek układu immunologicznego, zwłaszcza limfocytów B, makrofagów, monocytów, komórek NK oraz narządów limfatycznych – śledziony i migdałków podniebiennych. Oprócz tego znajdują się na powierzchni adipocytów i keratynocytów. Działanie kannabinoidów w tkankach obwodowych jest związane z ich wpływem na układ immunologiczny, np. przez zmianę odpowiedzi komórek immunologicznych na cytokiny, lub też z wpływem na produkcję cytokin. Aktywacja receptorów CB2 powoduje zahamowanie uwalniania prozapalnych i zwiększenia uwalniania przeciwzapalnych cytokin.

1.3. Receptory waniloidowe (TRPV1)

Receptory waniloidowe przejściowego potencjału 1; (transient receptor potential), czyli receptory TRPV1, należą do rodziny nieselektywnych kanałów kationowych. Umiejscowione są głównie w błonie komórkowej czuciowych neuronów aferentnych w strukturach takich jak zwój korzenia grzbietowego, zwój trójdzielny czy włókna nerwowe. Pobudzenie receptorów TRPV1 poprzez związki kannabinoidowe prowadzi m.in. do regulacji przepływu krwi, temperatury ciała, uwalniania mediatorów zapalnych i insuliny.

1.4. Receptory GPR55

Receptory GPR55 umiejscowione są w głównie w komórkach mózgu oraz wątroby. Ich najwyższą ekspresję obserwuje się w komórkach nowotworów złośliwych, stąd ich aktywacja może prowadzić do wzmożonej proliferacji komórek nowotworowych. Podejrzewa się również, że receptory GPR55 uczestniczą w regulacji napięcia naczyniowego.

2. Endokannabinoidy

Po odkryciu receptorów kannabinoidowych naukowcy zastanawiali się, czy w ludzkim organizmie istnieją substancje, które mają zdolność wiązania się z nimi. W taki sposób odkryli endokannabinoidy, czyli syntetyzowane w organizmie człowieka związki o właściwościach zbliżonych do kannabinoidów roślinnych.

Dotychczas zidentyfikowano 5 endogennych ligandów receptorów kannabinoidowych. Należą do nich:

• anandamid (AEA)
• 2−arachidonyl-glicerol (2−AG)
• eter noladyny
• wirodhamina (ester kwasu arachidonowego z etanoloaminą)
• N−arachidonoilodopamina (NADA).

Endokannabinoidy są pochodnymi wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6. Produkowane są w błonie komórkowej neuronów postsynaptycznych z fosfolipidów błonowych przy udziale fosfolipazy C. W inaktywacji tych związków uczestniczą enzymy hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych i lipaza monoglicerolowa, a produktem degradacji są kwas arachidonowy i etanoloamina. Endokannabinoidy stanowią część międzykomórkowych systemów komunikacyjnych i wykazują podobieństwo do klasycznych neuroprzekaźników. Jednak w przeciwieństwie do nich mają budowę lipidową, więc nie są rozpuszczalne w wodzie ani magazynowane w ziarnistościach synaptycznych. Ich biosynteza i uwalnianie zachodzi pod wpływem depolaryzacji i napływu jonów wapnia, a nie przechodzenia impulsu elektrycznego wzdłuż neuronu. Działają jak neuroprzekaźniki wsteczne, hamując uwalnianie neurotransmiterów takich jak GABA, kwas glutaminowy, serotonina i noradrenalina.

2.1. Anandamid (AEA)

Najlepiej poznanym endokannabinoidem jest N-arachidonyloetanoloamid, znany jako anandamid, którego najwyższe stężenie występuje w mózgu. Oprócz tego występuje w śledzionie, sercu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Jego nazwa pochodzi od słowa „Ananda”, które w języku hindi oznacza błogość. Jest on syntetyzowany z fosfolipidów zlokalizowanych w wewnętrznej warstwie błony komórkowej. Anandamid jest agonistą receptorów CB1 oraz w mniejszym stopniu CB2 i TRPV1. W postaci niezwiązanej z receptorami ulega metabolizmowi w procesach hydrolizy oraz utlenienia. Hydrolizę anandamidu do kwasu arachidonowego i etanoloaminy katalizują wewnątrzkomórkowe serynowe hydrolazy amidowe kwasów tłuszczowych [FAAH]. Z kolei proces utlenienia zachodzi z udziałem lipoksygenazy i cyklooksygenazy-2 (COX-2). Oprócz tego anandamid w organizmie ulega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450.

2.2. 2-arachidonyl-glicerol (2-AG)

Innym ważnym biologicznie endokannabinoidem jest 2-arachidonyloglicerol (2-AG), który jest agonistą receptorów CB1 i CB2. Jego biosynteza rozpoczyna się od hydrolizy fosfolipidów błonowych, głównie fosfatydyloinozytolu (PI), katalizowanej przez fosfolipazę C (PLC), w wyniku czego powstaje 1,2-diacyloglicerol (DAG). W wyniku końcowych przemian ulega on hydrolizie katalizowanej przez lipazę diacyloglicerolową (DAGL) do 2-AG.

3. Enzymy układu endokannabinoidowego

Enzymy układu endokannabinoidowego obejmują białka regulujące poziom i rozmieszczenie tych substancji w tkankach i komórkach. Składają się na nie enzymy kataboliczne i anaboliczne oraz białka wiążące endokannabinoidy i odpowiedzialne za ich transport.

Po wydzieleniu do przestrzeni synaptycznej endokannabinoidy ulegają wychwytowi zwrotnemu, w czym uczestniczą białka transportujące endokannabinoidy. Najlepiej poznanym jest FAAH-podobny transporter anandamidu (FLAT, FAAH-like anandamide transporter), który znajduje się w błonie komórki. Innymi białkami związanymi z transportem wewnątrzkomórkowym endokannabinoidów są białko wiążące kwasy tłuszczowe 5 i 7 (FABP 5 and 7 – fatty acid binding protein 5 and 7), białko szoku cieplnego 70 (HSP 70 – heat shock protein 70) oraz albuminy. Następnie wychwycone przez białka transportowe endokannabinoidy ulegają hydrolizie, w czym uczestniczą hydrolaza amidu kwasu tłuszczowego (FAAH) oraz lipaza monoacyloglicerolowa (MAGL). Oprócz degradacji hydrolitycznej endokannabinoidy mogą ulegać również utlenieniu z udziałem cyklooksygenazy-2, lipoksygenaz oraz poprzez działanie cytochromu P450.

4. Funkcje układu endokannabinoidowego

Układ endokannabinoidowy uczestniczy w kontroli wielu procesów fizjologicznych. Naukowcy udowodnili, że w niektórych stanach patologicznych – takich jak jak szok septyczny i krwotoczny, zawał mięśnia sercowego, marskość wątroby, choroba Parkinsona, zapalenie stawów i chroniczny ból – dochodzi do wzrostu stężenia związków endokannabinoidów, głównie anandamidu. Z tego względu podejrzewa się, że układ endokannabinoidowy jest naturalnym sposobem na stabilizację równowagi wewnętrznej poprzez regulację procesów fizjologicznych. Z kolei jego rozregulowanie może prowadzić do powstania i/lub progresji zmian patologicznych. Układ endokannabinoidowy odpowiada za homeostazę poprzez oddziaływanie na układ nerwowy, hormonalny, tkanki immunologiczne i metabolizm. Współdziała z układem endokrynnym w regulacji mechanizmu reakcji stresowej oraz osi podwzgórze-przysadka-gruczoły obwodowe. Bierze udział m.in. w modulowaniu gospodarki energetycznej, aktywności motorycznej, nastroju, motywacji, głodu czy sytości. Trwają badania nad wykorzystaniem endokannabinoidów w leczeniu różnych chorób.

4.1. Działanie przeciwbólowe

Endokannabinoidy uczestniczą w antynocepcji, czyli hamowaniu powstawania doznania bólowego. Dzieje się to poprzez oddziaływanie z receptorami kannabinoidowymi typu CB1, które znajdują się w wielu strukturach mózgu zaangażowanych w odczuwanie bólu. Związki te działają ośrodkowo na poziomie rdzenia kręgowego i mózgu oraz obwodowo poprzez receptory umiejscowione na zakończeniach nerwów czuciowych.

Receptory CB1 rozmieszczone są również na powierzchni brzuszno−dogłowowej części rdzenia przedłużonego (RVM – rostroventral medulla) i substancji szarej okołowodociągowej (PAG – periaqueductal grey). Są to elementy zstępującego układu antynoceptywnego. W przypadku ich aktywacji dochodzi do hamowania uwalniania substancji działających probólowo, takich jak substancja P i CGRP. Dodatkowo kannabinoidy działają synergistycznie z opioidami, co również przekłada się na ich właściwości przeciwbólowe.

Wymienione wyżej właściwości agonistów receptorów kannabinoidowych wykorzystuje się w terapii ostrego i przewlekłego bólu o różnej etiologii (pooperacyjny, nowotworowy, migrenowy, neuropatyczny, reumatyczny). Z kolei zastosowanie antagonistów receptorów CB1 i CB2 skutkuje wydłużeniem i nasileniem bólu spowodowanego uszkodzeniem tkanek.

4.2. Regulacja pobierania pokarmu

Receptory CB1 znajdują się w regionach odpowiedzialnych za pobieranie pokarmu – elementach podwzgórza (takich jak jądro boczne, jądro przykomorowe i jądro łukowate) oraz obwodowo, na neuronach przewodu pokarmowego. Ich aktywacja prowadzi do stymulacji łaknienia, co tłumaczy wzrost apetytu po spożyciu substancji kannabinoidowych.

Przypuszcza się, że układ endokannabinoidy współtworzy szlak oreksygeniczny, który odpowiada za inicjację pobierania pokarmów i zmniejszenie wydatkowania energii w warunkach głodu. Podobnie jak klasyczny szlak kontrolowany przez neuropeptyd Y, znajduje się on pod negatywną kontrolą leptyny. Układ endokannabinoidowy uczestniczy w zachowaniu równowagi energetycznej poprzez stymulację lipogenezy i produkcji rezerw metabolicznych.

4.3. Kontrola stanów emocjonalnych

Endokannabinoidy uczestniczą w regulowaniu stanów emocjonalnych, a ich działanie jest zależne od rodzaju i ilości spożytej substancji. Receptory CB1 są obecne w wielu strukturach mózgu odpowiedzialnych za percepcję i ekspresję emocji. Znajdują się m.in. w ciele migdałowatym, przegrodzie, hipokampie, korze czołowej i przedczołowej oraz w jądrze półleżącym. W wyniku ich stymulacji dochodzi do zmian stężeń neuroprzekaźników takich jak kwas glutaminowy, noradrenalina dopamina czy serotonina.

4.4. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Receptory kannabinoidowe znajdują się głównie w układzie nerwowym i przewyższają liczebnością inne rodzaje receptorów metabotropowych. Ich rozmieszczenie w mózgu jest zróżnicowane. Znajdują się m.in. w jądrach podstawy, móżdżku i korze czołowej, co tłumaczy wpływ kannabinoidów na czynności ruchowe. Znaczna ich liczba w hipokampie i korze przedczołowej wpływa na procesy poznawcze i pamięć, a obecność w ciele migdałowatym i polu brzusznym nakrywki wskazuje na współdziałanie w mechanizmach wzmocnienia pozytywnego układu nagrody. Z tego względu kannabinoidy znajdują zastosowanie w terapii wielu chorób neurologicznych i neurodegeneracyjnych.

4.4.1. Wpływ na czynności ruchowe

Naturalne i syntetyczne kannabinoidy wywierają wyraźny wpływ na czynności ruchowe. Wynika to z rozmieszczenia receptorów CB1 w korze mózgu i móżdżku, gdzie znajdują się nadrzędne ośrodki ruchu, oraz w jądrach podstawnych uczestniczących w inicjowaniu ruchów dowolnych i utrzymywaniu napięcia mięśni. W małych dawkach kannabinoidy działają pobudzająco, w większych mogą powodować depresję ruchową, a nawet prowadzić do katalepsji, czyli zesztywnienia mięśni połączonego z zastyganiem postawy ciała. Dodatkowo uczestniczą w przekaźnictwie glutaminergicznym, GABA−ergicznym i dopaminergicznym. Dlatego też bada się ich zastosowanie w terapii chorób Parkinsona, Huntingtona, zespołu Gillesa de la Tourette’a i dystonii. Najlepiej udokumentowane jest ich zastosowanie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

4.4.2. Wpływ neuroprotekcyjny

Związki kannabinoidowe mają udowodnione działanie neuroprotekcyjne. Wykazano, że w warunkach niedokrwienia i niedotlenienia mózgu oraz po przebytym urazie gromadzą się w obszarach zajętych chorobowo. Podejrzewa się, że ochronne działanie kannabinoidów na komórki nerwowe OUN wynika głównie z hamowania aktywności receptorów CB2. Innym możliwym wyjaśnieniem jest hamowanie uwalniania kwasu glutaminowego, co chroni neurony przed śmiercią komórkową pod wpływem glutaminianów. Dodatkowo kannabinoidy wykazują antagonizm do receptora NMDA, mają właściwości przeciwutleniające oraz hamują uwalnianie tlenku azotu z komórek mikrogleju. Działają również przeciwzapalnie poprzez hamowanie uwalniania TNF-alfa, inhibicję proliferacji limfocytów i indukcję śmierci komórkowej.

Wszystkie te właściwości wykorzystuje się w medycynie. Naukowcy przypuszczają, że kannabinoidy mogą stać się środkami pomocniczymi w terapii choroby Parkinsona. Aktualnie trwają badania nad zastosowaniem syntetycznego kannabinoidu o nazwie deksabinol w krótkotrwałej terapii i prewencji udaru mózgu.

4.4.3. Inne działania ośrodkowe

Kannabinoidy wykazują działanie przeciwdrgawkowe ze względu na presynaptyczne hamowanie neurotransmisji glutaminergicznej. Obecnie trwają badania nad ich zastosowaniem w terapii padaczki. Uczestniczą również w regulacji rytmu snu i czuwania, co wykorzystuje się w leczeniu bezsenności.

5. Stymulacja układu endokannabinoidowego

Układ endokannabinoidowy można stymulować zarówno za pomocą interwencji farmakologicznych, jak i niefarmakologicznych. Do naturalnych sposobów wspomagania pracy układu endokannabinoidowego należy regularne uprawianie sportu. Szczególnie skuteczne są ćwiczenia aerobowe, takie jak jazda na rowerze czy bieganie. Powodują one wzrost poziomu anandamidu w mózgu, co ma odpowiadać za “euforię biegacza”, czyli stan błogości odczuwany po zakończonym wysiłku fizycznym. Wykazano również, że ekspozycja na zimno, np. poprzez zimne prysznice, prowadzi do wzrostu poziomu endokannabinoidów oraz wzrostu gęstości receptorów CB1. Innym sposobem jest modyfikacja diety poprzez włączenie produktów bogatych w kwasy omega-6, takich jak oleje roślinne czy orzechy włoskie. Spożywając je, dostarczamy organizmowi prekursorów do syntezy endokannabinoidów. Istnieją również pewne składniki pokarmowe, które mają zdolność bezpośredniego wiązania się z receptorami CB1 i CB2. Powinowactwo do receptora CB2 wykazuje kariolifen. Jest to substancja naturalnie występująca w roślinach, nadająca im smak i aromat. Można ją znaleźć w takich przyprawach jak cynamon, rozmaryn, czarny pieprz, chmiel, goździki i oregano. Innym sposobem na stymulację układu endokannabinoidowego jest redukcja napięcia i stresu. Można to osiągnąć na przykład w wyniku stosowania technik relaksacyjnych, uprawiania medytacji czy jogi. Z kolei w sytuacjach, kiedy organizm z różnych powodów nie jest w stanie wyprodukować wystarczającej ilości endokannabinoidów, można sięgnąć po suplementację kannabinoidami roślinnymi, takimi jak CBG, THC czy CBD.

6. Egzokannabinoidy

Kannabinoidy stanowią grupę 110 substancji chemicznych, które oddziałują na układ endokannabinoidowy poprzez wiązanie się z receptorami CB1 i CB2. Wyróżnia się kannabinoidy roślinne, endokannabinoidy oraz kannabinoidy syntetyczne. Związki te działają niespecyficznie, a szczególny wpływ wywierają na ośrodkowy układ nerwowy. Różnią się pomiędzy sobą właściwościami i działaniem. Ich nazwa wywodzi się od roślin, z których zostały pierwotnie wyizolowane, czyli konopi (z łaciny cannabis). Niektóre z przetworów konopi indyjskich stanowią najczęściej sprzedawany i najpowszechniej używany narkotyk na świecie. Już od wieków były znane nie tylko z działania odurzającego, ale i z właściwości leczniczych. Marihuana była znana w chińskiej i hinduskiej medycynie ludowej już 4 tysiące lat temu jako środek przeciwbólowy i przeciwbiegunkowy. Ponadto kannabinoidy wykorzystywano w terapii wielu schorzeń, takich jak jaskra, malaria, nadciśnienie, zaparcia, astma oskrzelowa. Właściwości lecznicze konopi zostały udowodnione naukowo i sprawiły, że rośliny te znalazły szerokie zastosowanie w medycynie. Wykorzystuje się je m.in. w terapii przewlekłego bólu, redukcji nudności i wymiotów u pacjentów poddanych chemioterapii czy pobudzania apetytu u osób niedożywionych.

Synteza kannabinoidów zachodzi w trichomach, czyli gruczołach wydzielniczych znajdujących się na powierzchni kwiatów, liści i łodyg konopi indyjskich. Proces ten obejmuje kilka reakcji enzymatycznych, w wyniku których cząsteczki prekursowe ulegają przemianie w związki końcowe. Najważniejszą cząsteczką jest kwas kannabigerolowy, czyli CBGA który stanowi punkt wyjścia do syntezy różnych kannabinoidów. CBGA powstaje z połączenia kwasu oliwetolowego i difosforanu geranylu. Następnie jest przekształcane przez enzymy w odpowiednie prekursory różnych kannabinoidów. Powstają związki końcowe, takie jak kwas kanabidiolowy (CBDA), kwas kannabichromenowy (CBCA) lub kwas tetrahydrokannabinolowy (THCA). Są to kwasowe formy związków, które nie wykazują właściwości odurzających. Dopiero w wyniku dekarboksylacji powstają ich aktywne formy – THCA przekształca się w THC, a CBDA w CBD. Proces ten może zachodzić samoistnie pod wpływem czasu i ciepła, więc również na drodze podgrzewania i osuszania rośliny.

7. Kannabinoidy roślinne

Najliczniejszą grupę kannabinoidów stanowią kannabinoidy roślinne, zwane również fitokannabinodami. Są to związki terpenofenolowe znajdujące się głównie w konopiach siewnych, ale można je znaleźć również w jeżówce i kocankach. Ich główną funkcją jest ochrona roślin przed insektami. Najpopularniejszymi przedstawicielami fitokannabinoidów są: Δ9-tetrahydrokannabinol (THC), kannabidiol (CBD) i kannabigerol (CBG). Pod względem budowy biochemicznej należą do grupy roślinnych poliketydów.

7.1. Tetrahydrokannabinol (THC)

THC jest jednym z głównych związków psychoaktywnych występujących w roślinach konopi indyjskich. To prawdopodobnie najsłynniejszy i najbardziej kontrowersyjny przedstawiciel kannabinoidów. Jest odpowiedzialny za działanie odurzające marihuany. Jest to związane z aktywacją receptorów CB1 w mózgu, co prowadzi do zmian aktywności neuronalnej i uwolnienia neuroprzekaźników. W rezultacie osoby zażywające THC mogą odczuwać euforię, nadmierną relaksację, zmniejszenie kontroli motorycznej i zwiększony apetyt. Często towarzyszą im zniekształcenia percepcyjne, takie jak zmienione poczucie czasu i przestrzeni.

Jednakże THC wykazuje szerszy profil działania. Ma właściwości przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwwymiotne. Z tego względu od wieków wykorzystywany jest w lecznictwie. Marihuana była znana w chińskiej i hinduskiej medycynie ludowej już 4 tysiące lat temu jako środek przeciwbólowy i przeciwbiegunkowy. Ponadto używano jej w terapii malarii, jaskry, zaćmy, nadciśnienia, astmy oskrzelowej oraz bólów reumatycznych. Obecnie stosuje się ją w terapii przewlekłego bólu, redukcji nudności i wymiotów u pacjentów poddanych chemioterapii czy pobudzania apetytu u osób niedożywionych.

7.2. Kwas tetrahydrokannabinolowy (THCA)

THCA jest prekursorem THC. Jest to forma nieaktywna, pozbawiona działania odurzającego. Ulega przekształceniu w THC pod wpływem ciepła, np. podczas procesu spalania lub dekarboksylacji. THCA jest słabym agonistą receptorów CB1 i CB2. Wyniki prac naukowych wskazują na jego działanie przeciwzapalne, neuroprotekcyjne i przeciwnowotworowe. Ponadto badania przeprowadzone na otyłych myszach wykazały, że związek ten jest w stanie zmniejszyć poziom tkanki tłuszczowej i zapobiegać rozwojowi chorób metabolicznych.

7.3. Tetrahydrokannabiwaryna (THCV)

THCV to kannabinoid o strukturze chemicznej podobnej do THC. Ma powinowactwo do receptorów CB1 i CB2. Podobnie jak THC, oddziałuje z receptorami kannabinoidowymi w mózgu, wywołując efekty psychoaktywne. Wykazuje jednak pewne różnice względem THC. Wyniki badań sugerują, że THCV może działać jako środek tłumiący apetyt, co może mieć znaczenie w kontekście kontroli wagi i leczenia otyłości. Ponadto mówi się o jego korzystnym wpływie na gospodarkę cukrową i insulinooporność. Udokumentowano również działanie przeciwdrgawkowe THCV, co może znaleźć zastosowanie w terapii padaczki.

7.4. Kannabidiol (CBD)

CBD jest kolejnym związkiem występującym naturalnie w konopiach indyjskich. Wchodzi w interakcje z układem endokannabinoidowym, ale wykazuje niskie powinowactwo do receptorów CB1 i CB2. Działa głównie poprzez łączenie się z szeregiem innych receptorów, w tym serotoninowych i waniloidowych. W przeciwieństwie do THC nie wykazuje efektu psychogennego i nie powoduje uczucia odurzenia. Z tego względu w ostatnich latach CBD stał się popularnym składnikiem suplementów diety. Na rynku jest dostępny w różnych formach, takich jak oleje, ekstrakty, kapsułki czy kremy.

CBD wykazuje właściwości przeciwbólowe, co wykorzystuje się w terapii różnego rodzaju bólu – m.in. przewlekłego, zapalnego, neuropatycznego. Ma też działanie przeciwzapalne – udowodniono, że hamuje aktywację limfocytów Th1 i Th2, zmniejsza intensywność wydzielania cytokin prozapalnych oraz pobudza działanie przeciwzapalne krwinek białych. Wykorzystuje się to w terapii chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy choroba Leśniowskiego-Crohna.

Ostatnie doniesienia wskazują na jego właściwości przeciwlękowe, przeciwdepresyjne oraz poprawiające jakość snu. Ich źródłem jest regulacja funkcji dwóch głównych neuroprzekaźników hamujących mózgu – serotoniny i GABA. CBD modyfikuje aktywność receptorów serotoniny, które występują w obszarach mózgu związanych z lękiem i stresem. Ponadto reguluje ekspresję genów kodujących jeden z receptorów GABA. Prowadzi to do zmniejszenia pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego, a zarazem całego organizmu. Ułatwia to zrelaksowanie i wyciszenie się pod koniec dnia, co przekłada się na szybsze zaśnięcie i lepszą jakość snu. Potwierdzają to wyniki badań naukowych – uczestnicy, którzy przyjmowali preparaty z dodatkiem CBD zgłaszali zmniejszenie poziomu odczuwanego lęku i stresu, a swój sen oceniali jako głębszy i bardziej regenerujący. Ponadto Brytyjskie Towarzystwo Pediatrów-Neurologów rekomenduje wykorzystanie CBD do leczenia niektórych rodzajów padaczki, takich jak zespół Lennoxa-Gastauta i zespół Draveta. Wyniki badań wykazały, że CBD może skutecznie zmniejszać częstość i nasilenie napadów drgawkowych, zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych.

7.5. Kannabidivarina (CBDV)

CBDV jest analogiem propylowym CBD. Podobnie jak CBD, wykazuje niskie powinowactwo do receptorów kannabinoidowych, natomiast wysokie do receptorów waniloidowych. Wyniki badań na zwierzętach ujawniły potencjał przeciwdrgawkowy i przeciwzapalny tej substancji. Można ją również stosować w celu łagodzenia nudności i wymiotów.

7.6. Kannabigerol (CBG)

CBG jest prekursorem do syntezy innych związków, w tym CBD i THC. Właściwości CBG nie są do końca poznane i wciąż trwają badania nad możliwościami jego wykorzystania. CBG działa jako antagonista receptorów CB1. Dotychczasowe odkrycia sugerują, że wykazuje właściwości neuroprotekcyjne oraz przeciwzapalne, działając jako silny przeciwutleniacz. Potwierdzają to wyniki badań naukowych przeprowadzone na zwierzęcych modelach chorób neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Huntingtona. Naukowcy przypuszczają, że CBG modyfikuje ekspresję genów zaangażowanych w patofizjologię tych schorzeń. Ponadto zaobserwowali, że związek ten wpływa na obniżenie stanu zapalnego w obrębie ośrodkowego układu nerwowego na drodze zmniejszenia wydzielania cytokin prozapalnych, a zwiększenia wydzielania cytokin przeciwzapalnych. Wykazano również, że w niektórych obszarach mózgu uczestniczy w procesach neurogenezy (powstawania nowych komórek nerwowych) oraz neuroplastyczności (zdolności tkanki nerwowej do tworzenia nowych połączeń). Posiada właściwości przeciwnowotworowe, wpływając na hamowanie wzrostu komórek nowotworowych. Może być stosowany w terapii jaskry, ponieważ obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe. Dodatkowo, podobnie jak inne kannabinoidy, wykazuje działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne. Może być to związane z wpływem CBG na ekspresję genów zaangażowanych w uwalnianie neuroprzekaźników wpływających na samopoczucie – glutaminianu, GABA i dopaminy. Przypuszcza się, że regularne stosowanie tego związku prowadzi do wzrostu stężenia receptorów dopaminergicznych, co może stymulować motywację i satysfakcję z własnych działań.

7.7. Kannabichromen (CBC)

CBC jest pozbawiony właściwości psychoaktywnych i nie wywołuje silnych efektów odurzających. Wyniki trwających aktualnie badań wskazują na właściwości przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwbakteryjne tej substancji. Niektóre prace podkreślają potencjał przeciwnowotworowy CBC – wykazano, że związek ten hamuje wzrost komórek nowotworowych. Inne badania sugerują, że wykazuje on właściwości neuroprotekcyjne, co może znaleźć zastosowanie w terapii zaburzeń neurodegeneracyjnych, np. choroby Alzheimera.

7.8. Kwas kannabidiolowy (CBDA)

CBDA jest prekursorem CBD. Podobnie jak CBD, wiąże się głównie z receptorami serotoninowymi i waniloidowymi. Jej profil działania nie jest do końca poznany. Podobnie jak inne związki kannabinoidowe, ma wykazywać właściwości przeciwlękowe, przeciwdepresyjne i przeciwwymiotne.

8. Syntetyczne kannabinoidy

Kannabinoidy syntetyczne są związkami otrzymywanymi laboratoryjnie na drodze modyfikacji struktury chemicznej naturalnych kannabinoidów. Stanowią dużą i heterogenną grupę substancji. Różnią się profilem farmakologicznym i siłą działania, w zależności od powinowactwa do receptorów CB1. Niektóre z nich są wykorzystywane w medycynie, a inne są składnikami narkotyków i dopalaczy.

8.1. Syntetyczne kannabinoidy w medycynie

Przykładami kannabinoidów syntetycznych o właściwościach leczniczych jest nabilon oraz dronabinol. Są to pochodne THC, które wykorzystuje się w leczeniu nudności i wymiotów towarzyszących chemioterapii. Nabilon stosuje się dodatkowo u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, chorobą Parkinsona czy w leczeniu różnego rodzaju bólów.

8.2. Syntetyczne kannabinoidy wykorzystywane jako narkotyki

Syntetyczne kannabinoidy wykorzystywane jako narkotyki sprzedawane są zwykle pod nazwą „Spice” (ang. zioło) lub „K2” (w Stanach Zjednoczonych). Stanowią obszerną grupę nowych substancji psychoaktywnych. Są pełnymi agonistami receptorów CB1 i CB2 (podczas gdy THC jest jedynie częściowym agonistą) i wykazują w stosunku do nich silniejsze powinowactwo. Dodatkowo aktywują receptory serotoninowe 5-HT2A i 5-HT1A, co tłumaczy ich właściwości halucynogenne.

Wyróżnia się 7 klas kannabinoidów syntetycznych:

• naftoilinoindole (np. JWH-018, JWH-073 i JWH-398)
• naftylometyloindole
• naftylopirole
• naftylometyloindenyle
• naftyloindenyloindenyle (tj. benzoilindole, np. JWH-250)
• cykloheksylofenole (np. CP 47,497 i homologi CP 47,497)
• klasyczne kannabinoidy (np. HU-210)

Działanie tych substancji jest mocniejsze w porównaniu z fitokannabinoidami, a efekty użytkowania pozostają nieprzewidywalne. Uważa się, że mają one większy potencjał uzależniający niż THC, a długotrwałe ich zażywanie może wiązać się z rozwojem licznych powikłań somatycznych i psychiatrycznych.

9. Działanie egzogennych kannabinoidów

Związki kannabinoidowe regulują apetyt, sen, aktywność motoryczną, nastrój i motywację. Endokannabinoidy odpowiadają natomiast za homeostazę organizmu i uczestniczą w kontrolowaniu wielu procesów fizjologicznych. Ponadto wszystkie związki z rodziny kannabinoidów działają relaksująco, przeciwdepresyjnie i przeciwlękowo. Z tego względu stosowanie niektórych z nich może przynosić korzyści zdrowotne. Bada się wykorzystanie kannabinoidów w terapii padaczki, chorób nowotworowych, zapalnych czy neurodegeneracyjnych.

9.1. Działanie przeciwbólowe

Kannabinoidy uczestniczą w antynocepcji, czyli hamowaniu powstawania doznania bólowego. Dzieje się to poprzez oddziaływanie z receptorami kannabinoidowymi typu CB1, które znajdują się w wielu strukturach mózgu zaangażowanych w odczuwanie bólu. Związki te działają ośrodkowo na poziomie rdzenia kręgowego i mózgu oraz obwodowo poprzez receptory umiejscowione na zakończeniach nerwów czuciowych.

Receptory CB1 rozmieszczone są również na powierzchni brzuszno−dogłowowej części rdzenia przedłużonego (RVM – rostroventral medulla) i substancji szarej okołowodociągowej (PAG – periaqueductal grey). Są to elementy zstępującego układu antynoceptywnego. W przypadku ich aktywacji dochodzi do hamowania uwalniania substancji działających probólowo, takich jak substancja P i CGRP. Dodatkowo kannabinoidy działają synergistycznie z opioidami, co również przekłada się na ich właściwości przeciwbólowe.

Wymienione wyżej właściwości agonistów receptorów kannabinoidowych wykorzystuje się w terapii ostrego i przewlekłego bólu o różnej etiologii (pooperacyjny, nowotworowy, migrenowy, neuropatyczny, reumatyczny). Z kolei zastosowanie antagonistów receptorów CB1 i CB2 skutkuje wydłużeniem i nasileniem bólu spowodowanego uszkodzeniem tkanek.

9.2. Regulacja pobierania pokarmu

Receptory CB1 znajdują się w regionach odpowiedzialnych za pobieranie pokarmu – elementach podwzgórza (takich jak jądro boczne, jądro przykomorowe i jądro łukowate) oraz obwodowo, na neuronach przewodu pokarmowego. Ich aktywacja prowadzi do stymulacji łaknienia, co tłumaczy wzrost apetytu po spożyciu substancji kannabinoidowych.

Przypuszcza się, że układ kannabinoidy współtworzy szlak oreksygeniczny, który odpowiada za inicjację pobierania pokarmów i zmniejszenie wydatkowanie energii w warunkach głodu. Podobnie jak klasyczny szlak kontrolowany przez neuropeptyd Y, znajduje się on pod negatywną kontrolą leptyny. Z kolei układ endokannabinoidowy uczestniczy w zachowaniu równowagi energetycznej poprzez stymulację lipogenezy i produkcji rezerw metabolicznych.

9.3. Kontrola stanów emocjonalnych

Kannabinoidy uczestniczą w regulowaniu stanów emocjonalnych, a ich działanie jest zależne od rodzaju i ilości spożytej substancji. Receptory CB1 są obecne w wielu strukturach mózgu odpowiedzialnych za percepcję i ekspresję emocji. Znajdują się m.in. w ciele migdałowatym, przegrodzie, hipokampie, korze czołowej i przedczołowej oraz w jądrze półleżącym. W wyniku ich stymulacji dochodzi do zmian stężeń neuroprzekaźników takich jak kwas glutaminowy, noradrenalina dopamina czy serotonina. THC wykazuje np. działanie euforyzujące, ale może powodować stan dysforii, lęku czy paniki. Inne związki, takie jak CBD czy CBG działają głównie przeciwdepresyjnie i przeciwlękowo.

9.4. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Receptory kannabinoidowe znajdują się głównie w układzie nerwowym i przewyższają liczebnością inne rodzaje receptorów metabotropowych. Ich rozmieszczenie w mózgu jest zróżnicowane. Znajdują się m.in. w jądrach podstawy, móżdżku i korze czołowej, co tłumaczy wpływ kannabinoidów na czynności ruchowe. Znaczna ich liczba w hipokampie i korze przedczołowej odpowiada za procesy poznawcze i pamięć, a obecność w ciele migdałowatym i polu brzusznym nakrywki w mechanizmach wzmocnienia pozytywnego układu nagrody. Z tego względu kannabinoidy znajdują zastosowanie w terapii wielu chorób neurologicznych i neurodegeneracyjnych.

9.4.1. Wpływ na czynności ruchowe

Naturalne i syntetyczne kannabinoidy wywierają wyraźny wpływ na czynności ruchowe. Wynika to z rozmieszczenia receptorów CB1 w korze mózgu i móżdżku, gdzie znajdują się nadrzędne ośrodki ruchu, oraz w jądrach podstawnych uczestniczących w inicjowaniu ruchów dowolnych i utrzymywaniu napięcia mięśni. W małych dawkach kannabinoidy działają pobudzająco, a w większych mogą powodować depresję ruchową, a nawet prowadzić do katalepsji, czyli zesztywnienia mięśni połączonego z zastyganiem postawy ciała. Dodatkowo uczestniczą w przekaźnictwie glutaminergicznym, GABA−ergicznym i dopaminergicznym. Dlatego też bada się ich zastosowanie w terapii chorób Parkinsona, Hutingtona, zespołu Gillesa de la Tourette’a i dystonii. Najlepiej udokumentowane jest ich zastosowanie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Kannabinoidy takie jak THC i nabilon przyczyniają się do łagodzenia objawów choroby takich jak spastyczność, nocne bóle nóg, drżenie, parestezje czy zaburzenia równowagi.

9.4.2. Wpływ neuroprotekcyjny

Związki kannabinoidowe mają udowodnione działanie neuroprotekcyjne. Wykazano, że w warunkach niedokrwienia i niedotlenienia mózgu oraz po przebytym urazie gromadzą się w obszarach zajętych chorobowo. Podejrzewa się, że ochronne działanie kannabinoidów na komórki nerwowe OUN wynika głównie z hamowania aktywności receptorów CB2. Innym możliwym wyjaśnieniem jest hamowanie uwalniania kwasu glutaminowego, co chroni neurony przed śmiercią komórkową pod wpływem glutaminianów. Dodatkowo kannabinoidy wykazują antagonizm do receptora NMDA, mają właściwości przeciwutleniające oraz hamują uwalnianie tlenku azotu z komórek mikrogleju. Działają również przeciwzapalnie poprzez hamowanie uwalniania TNF-alfa, inhibicję proliferacji limfocytów i indukcję śmierci komórkowej.

Wszystkie te właściwości wykorzystuje się w medycynie. Naukowcy przypuszczają, że kannabinoidy mogą stać się środkami pomocniczymi w terapii choroby Parkinsona. Aktualnie trwają badania nad zastosowaniem syntetycznego kannabinoidu o nazwie deksabinol w krótkotrwałej terapii i prewencji udaru mózgu.

9.4.3. Inne działania ośrodkowe

Kannabinoidy wykazują działanie przeciwdrgawkowe ze względu na presynaptyczne hamowanie neurotransmisji glutaminergicznej. Z tego względu bada się ich zastosowanie w terapii padaczki. Uczestniczą również w regulacji rytmu snu i czuwania, co wykorzystuje się w leczeniu bezsenności.

9. Bezpieczeństwo stosowania kannabinoidów

Każda osoba może reagować odmiennie na kannabinoidy, a ich skuteczność zależy od wielu czynników. Substancje te oddziałują w sposób niespecyficzny na cały układ nerwowy, przez co mogą pojawić się działania niepożądane. Do najczęstszych należą zawroty głowy, niepokój i stany lękowe, senność, problemy z koncentracją, zaburzenia snu i widzenia czy efekty psychogenne. Istnieje również ryzyko rozwinięcia się tolerancji, czyli potrzeby używania coraz większych ilości danej substancji dla uzyskania tego samego efektu. Dotychczas nie opracowano żadnych standardów bezpiecznego używania i dawkowania kannabinoidów. W celu uzyskania jednoznacznych i rozstrzygających dowodów w tym zakresie konieczna jest metodologiczna standaryzacja badań. Suplementacja tymi środkami kannabinoidami może być rozważana w różnych sytuacjach, ale ostateczną decyzję zawsze powinien podjąć specjalista.