Tyroksyna (T4) to organiczny związek chemiczny produkowany przez komórki tarczycy. Powstaje na drodze przemian aminokwasu tyrozyny. Tyroksyna zaliczana jest do grupy prohormonów. Reguluje rozwój psychofizyczny dzieci i odpowiada za prawidłowy metabolizm organizmów osób dorosłych. Wpływa również na laktację i funkcje rozrodcze. Nadmiar tyroksyny jest skutkiem nadczynności tarczycy, natomiast jej niedobór – niedoczynności tego gruczołu. Syntetyczna tyroksyna stosowana jest w leczeniu schorzeń endokrynologicznych i metabolicznych.
1. Historia odkrycia tyroksyny
Historia odkrycia tyroksyny sięga lat 70. XIX wieku, kiedy to prowadzono badania nad funkcjami tarczycy. W 1873 roku William Withey Gull zauważył, że pod wpływem zaburzeń w funkcjonowaniu gruczołu tarczowego dochodzi do postępujących zmian wyglądu i do rozwoju zaburzeń psychicznych u młodych kobiet. Gull nazwał tę chorobę “obrzękiem śluzowatym“. W kolejnych latach poszukiwano metod skutecznego leczenia zaburzeń pracy tarczycy. [1]
W roku 1890 podejmowano próby transplantacji tkanek tarczycy pobranych od owcy w miejsce usuniętego gruczołu tarczowego. Eksperyment ten nie miał szans powodzenia, ale wyznaczył kierunek dalszych badań. Kilka lat później młody angielski lekarz George Murray podjął próbę iniekcji ekstraktu uzyskanego z owczej tarczycy do krwioobiegu człowieka. Jego pomysł powszechnie krytykowano i nazywano szarlatanizmem. Do trwania w słuszności własnych przekonań skłaniały go jednak obserwowane efekty. Wystarczały dwie podskórne iniekcje tygodniowo, by zdrowie pacjentek poprawiało się. Leczenie to, mimo że było obarczone wieloma wadami, ratowało życie młodych kobiet, u których stopniowo rozwijała się niedoczynność tarczycy. W wyniku osiągnięć Murraya podjęto próby suplementacji doustnej ekstraktem z owczej tarczycy. Leczenie było jednak uciążliwe i często dochodziło do przedawkowań hormonów tarczycy. W efekcie u pacjentek pojawiały się kołatania serca i gwałtowne zmiany temperatury ciała. Mimo to ekstrakt z owczej tarczycy stosowano aż do lat 40. XX wieku. [1]
Czysta tyroksyna po raz pierwszy została wyizolowana w 1914 roku ze świńskiej tarczycy. Dokonał tego amerykański chemik Edward Calvin Kendall. Dla chorych z niedoczynnością tarczycy otworzyły się nowe możliwości leczenia. Na początku lat 40. XX wieku roku firma Glaxo wprowadziła na rynek farmaceutyczny syntetyczną tyroksynę. Miała ona jednak charakter kwasowy i bardzo słabo wchłaniała się z przewodu pokarmowego. Tyroksynę w postaci soli sodowej wyprodukowano dopiero w 1949 roku. W latach 70. XX wieku uznano tyroksynę za swoisty prohormon – cząsteczkę prekursorową do syntezy trójjodotyroniny. Do dziś tyroksyna jest jednym z najczęściej sprzedawanych leków na świecie. [1]
2. Budowa tyroksyny
Tyroksyna jest pochodną eteru difenylowego, w której dwie cząsteczki tyrozyny (zawierające pierścienie fenylowe) połączone są mostkiem eterowym. Sposób wiązania z tlenem sprawia, że pierścienie fenylowe cząsteczki tyrozyny ustawione są do siebie skośnie, co ma istotne znaczenie w procesie wiązania hormonów z białkami nośnikowymi. Blisko 65% całkowitego ciężaru tyroksyny stanowi jod. [3]
3. Powstawanie i metabolizm tyroksyny
Tyroksyna jest syntetyzowana, magazynowana i uwalniana przez komórki pęcherzykowe tarczycy. Komórki pęcherzykowe tarczycy są zaś pod kontrolą hormonów uwalnianych z przysadki i podwzgórza. [3] Substratem do produkcji tyroksyny jest aminokwas tyrozyna. [2] Synteza tyroksyny zachodzi w obecności swoistego białka tyreoglobuliny oraz sprawnych układów enzymatycznych: peroksydazy tarczycowej, układu generującego nadtlenek wodoru, dejodynazy tarczycowej oraz enzymów proteolitycznych. [13]
Dla prawidłowego powstawania tyroksyny konieczne jest także właściwe stężenie jodu w tarczycy. Atom jodu łączy się z resztą tyrozynową tyreoglobuliny w pozycji 3, tworząc 3-monojodotyrozynę (MIT). Powstałe reszty MIT są następnie jodowane w pozycji 5, tworząc 3,5-dijodotyrozynę (DIT). W reakcji sprzęgania dwóch reszt L-3,5-dijodotyrozyny (DIT-DIT) powstaje lewotyroksyna (3,5,3’,5’-tetrajodotyronina, T4), a w reakcji sprzęgania L-3-monojodotyrozyny i 3,5-dijodotyrozyny (MIT-DIT) – L-3’,3,5-trijodotyronina (T3). Transport jodu w obrębie tyreocytów jest możliwy dzięki symporterom sodowo-jodowym (NIS) na biegunie podstawno-bocznym i pendrynie na biegunie szczytowym komórek pęcherzykowych tarczycy. Komórki te mają zdolność aktywnego wychwytu jodu z surowicy i gromadzenia go w tarczycy wbrew gradientowi elektrochemicznemu. [3]
Uwolniona do krwiobiegu tyroksyna jest transportowana przez swoiste białka nośnikowe produkowane w wątrobie: α-globulinę (TBG) i prealbuminę (TBPA) oraz przez nieswoisty nośnik albuminowy (TBA). Około 0,03% T4 znajduje się w stanie wolnym. [13] Wolna tyroksyna wnika do komórek tyreotropowych przysadki, gdzie ulega konwersji do trójjodotyroniny. [23] Proces ten zachodzi w obecności enzymu dejodynazy należącej do rodziny selenoprotein. Przemiana T4 do trójjodotyroniny jest kluczowym mechanizmem w regulacji metabolizmu. W procesie tym biorą udział cząsteczki jodu. Tyroksyna usuwana jest z organizmu wraz z moczem i z żółcią. [15,16]
4. Receptory tyroksyny
Tyroksyna działa poprzez specyficzne dla siebie receptory znajdujące się w całym organizmie. [13] Wyróżnia się dwa typy receptorów dla T4: THRα oraz THRβ. [14] Receptory THRα znajdują się głównie w wątrobie, w mięśniach i w nerkach. Natomiast receptory THRβ w największej ilości występują w mózgu i w sercu. Geny je kodujące leżą odpowiednio na chromosomach 17 i 3. Wyróżnia się następujące izoformy receptorów tyroksyny: TRα1, TRα2 i TR3 oraz TRβ1, TRβ2 i TRβ3. [17,18]
Izoformy TRα1, TRα3, TRβ1 i TRβ3 są obecne w większości tkanek organizmu. Wykazują aktywność czynników transkrypcyjnych zależnych od ligandu T3 i regulują ekspresję wielu genów zaangażowanych w kontrolę cyklu komórkowego. Uczestniczą w procesach proliferacji, apoptozy, różnicowania i metabolizmu komórek. Receptory TRβ2 występują wyłącznie w mózgu (głównie w przysadce i w podwzgórzu). Hamują one ekspresję genów dla tyreoliberyny (TRH) i tyreotropiny (TSH), tym samym ograniczając aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Natomiast receptor TRα2 prawdopodobnie nie jest aktywny metabolicznie. Dotychczas nie określono pełnionych przez niego funkcji. [17,18]
5. Funkcje tyroksyny
Tyroksyna kontroluje procesy metaboliczne. Pobudza rozpad tłuszczów do kwasów tłuszczowych i glicerolu oraz wspomaga wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego i reguluje jej zużycie przez komórki. [4-6] Tyroksyna kontroluje także wewnątrzkomórkowy metabolizm cholesterolu w hepatocytach. Stymuluje komórki wątroby do jego syntezy poprzez wzrost aktywacji reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo koenzymu A (HMG–CoA). Enzym ten jest niezbędny do powstawania prekursorów cholesterolu. W przypadku niskiego stężenia tyroksyny dochodzi do spadku aktywacji reduktazy HMG-CoA. Konsekwencją jest zmniejszenie syntezy wewnątrzkomórkowego cholesterolu. [18]
Tyroksyna bierze udział w prawidłowym funkcjonowaniu gospodarki hormonalnej. Zwiększa sekrecję oraz siłę działania somatotropiny i glikokortykoidów. Wpływa na rozwój i funkcjonowanie gruczołów płciowych, a jej odpowiedni poziom zapewnia prawidłową laktację. Tyroksyna reguluje rozwój płodu i jest jednym z czynników kontrolujących optymalny wzrost dzieci w pierwszych latach po urodzeniu. [4-6] Odpowiada za kształtowanie się tkanki nerwowej i procesy mielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym. Ułatwia polimeryzację aktyny w astrocytach. [7]
Tyroksyna reguluje pracę serca. Nasila działanie adrenaliny i noradrenaliny, przyspiesza bicie serca i zwiększa jego kurczliwość oraz podnosi ciśnienie tętnicze krwi. Reguluje gospodarkę mineralną kości i stymuluje rozrost tkanki kostnej. Odpowiada za utrzymanie prawidłowej temperatury ciała oraz nasila produkcję energii. Reguluje pracę gruczołów potowych. Jej prawidłowe stężenie wspomaga również produkcję tlenku azotu przez śródbłonek naczyń krwionośnych. [7]
6. Zaburzenia związane z nadmiarem tyroksyny
Nadczynność tarczycy to zespół objawów wywołanych przez nadmierne wytwarzanie hormonów tarczycy, m.in. tyroksyny. Stan ten nazywany jest tyreotoksykozą. Powodem nadmiernego syntetyzowania i uwalniania tyroksyny i trójjodotyroniny mogą być zapalenia tarczycy w przebiegu infekcji i jatrogenne. W ich przebiegu często dochodzi do destrukcji miąższu tarczycy i powstawania woli tarczycowych. W krajach o wysokiej podaży jodu najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy jest choroba Gravesa-Basedowa. [12]
7. Zaburzenia związane z niedoborem tyroksyny
Niedoczynność tarczycy (hipotyreoza) to zespół objawów związanych z niedoborem hormonów tarczycy, w tym tyroksyny. Niedoczynność tarczycy dzieli się na pierwotną i wtórną oraz nabytą i wrodzoną. Pierwotna niedoczynność tarczycy związana jest ze zmianami wydzielniczymi gruczołu tarczowego. Natomiast niedoczynność wtórna spowodowana jest zaburzeniami funkcjonowania przysadki (niedoczynność drugorzędowa) lub podwzgórza (niedoczynność trzeciorzędowa). W niedoczynności wrodzonej objawy pojawiają się już w życiu płodowym lub zaraz po urodzeniu, zaś niedoczynność nabyta powstaje w toku życia. Dodatkowo może występować obwodowa oporność na tyroksynę w organizmie. [11]
8. Tyroksyna u kobiet w ciąży
U kobiet w ciąży zachodzą gwałtowne zmiany hormonalne, które sprawiają, że duża część z nich narażona jest na poporodowe zapalenie tarczycy. W związku z tym ciężarne powinny być objęte opieką endokrynologiczną. W czasie ciąży zmienia się obwodowy metabolizm hormonów tarczycy. Dochodzi do obniżenia aktywności większości monodejodynaz. Jednocześnie wzrasta stężenie białek reagujących z hormonami tarczycy, przede wszystkim zwiększa się poziom globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroxine-binding globulin, TBG). Ilość TBG wzrasta wprost proporcjonalnie do stężenia estrogenów. Konsekwencją tego procesu jest nadmiar hormonów tarczycy, w tym tyroksyny, co przy niedoborze jodu może być przyczyną subklinicznej niedoczynności tarczycy. Powyższy problem dotyczy głównie kobiet w I i II trymestrze ciąży. U części kobiet pod koniec ciąży obserwuje się natomiast umiarkowany spadek stężenia wolnej tyroksyny (mniej więcej o 10-30%). [21]
Wzrost stężenia gonadotropiny kosmówkowej (ang. human chorionic gonadotropin, hCG) również może wpływać na funkcjonowanie tarczycy. Gonadotropina kosmówkowa pochodzenia łożyskowego oddziałuje na komórki pęcherzykowe tarczycy powodując wzrost uwalniania hormonów tarczycy mimo obniżania się poziomu TSH. [21]
U ciężarnych kobiet występuje ryzyko niedoboru jodu. Jest to efekt zwiększonego wydalania tego pierwiastka z moczem na skutek nasilenia filtracji kłębuszkowej. Zostają również wykorzystane zapasy jodu w skutek nadmiernej pracy tarczycy. Jednocześnie wzrasta stężenie TSH na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Dochodzi do powiększania się objętości tarczycy i powstawania wola. Niewielki i średni niedobór jodu u matki wiąże się z ryzykiem zaburzeń rozwoju psychomotorycznego u dziecka. Często towarzyszy mu również zespół nadaktywności ruchowej z zaburzeniami uwagi (ang. attention deficit and hyperactivity disorders, ADHD). Natomiast ciężki niedobór jodu predysponuje do rozwoju kretynizmu na poziomie neurologicznym, z towarzyszącym mu obrzękiem śluzowatym i ciężkimi powikłaniami wielonarządowymi. [21,22]
Dotychczas nie opisano przypadku płodowej nadczynności tarczycy wynikającej z przekazania nadmiernych ilości tyroksyny od matki do dziecka. Obserwuje się jednak przypadki wrodzonej niedoczynności tarczycy u płodu. Najczęściej jest to skutek zahamowania wydzielania TSH przez przysadkę dziecka w odpowiedzi na obecność wysokich stężeń tyroksyny pochodzącej od matki. [20]
W 2007 roku Towarzystwa Endokrynologiczne na całym świecie usystematyzowały zasady postępowania w chorobach tarczycy u kobiet w czasie ciąży i w okresie poporodowym. Jednak pomimo ogromnego postępu wiedzy w ostatnich latach na temat wzajemnego wpływu ciąży i funkcjonowania tarczycy, nadal pewne obszary wymagają bardziej szczegółowych badań. [20]
9. Syntetyczna tyroksyna
Syntetyczna tyroksyna jest solą sodową o strukturze lewoskrętnej. Jest lekiem pierwszego rzutu w farmakoterapii niedoczynności tarczycy, niezależnie od jej typu, przyczyny i wieku pacjenta. Celem leczenia tyroksyną jest doprowadzenie organizmu do klinicznej i biochemicznej eutyreozy. Eutyreozą nazywamy stan, w którym we krwi stwierdza się prawidłowy poziom hormonów wydzielanych przez tarczycę. [7]
Syntetyczna tyroksyna wchłaniana jest głównie w jelicie cienkim. Maksymalny wzrost stężenia tyroksyny w surowicy krwi następuje po 2-4 godzinach. Okres półtrwania hormonu wynosi 7 dni. Wchłanianie tyroksyny zwiększa się przy równoczesnej podaży witaminy C. [8]
Leczenie tyroksyną jest wdrażane od razu od pełnej dawki lub na zasadzie stopniowego zwiększania poziomu hormonu. U noworodków, młodych dorosłych i kobiet w ciąży zalecane jest podawanie od razu pełnej dawki hormonu. Natomiast w wieku powyżej 50-60 lat zaleca się stopniowe wprowadzanie leku. Niedostateczna dawka tyroksyny skutkuje utrzymywaniem się objawów niedoczynności tarczycy, a ponadto prowadzi do schorzeń sercowo-naczyniowych. Przedawkowanie tyroksyny powoduje zaś powstawanie objawów nadczynności gruczołu. [9,10]