Receptory jonotropowe są rodzajem receptorów błonowych, które służą do przekazywania informacji między komórkami. Są sprzężone z kanałami jonowymi, co umożliwia dwukierunkowy przepływ jonów przez błony. Przekazywanie sygnału za pomocą receptorów jonotropowych nazywane jest szybkim przekaźnictwem synaptycznym.
1. Historia odkrycia
Historia odkrycia receptorów jonotropowych rozpoczęła się pod koniec XIX wieku, kiedy to Emil Du Bois-Reymond odkrył, że impulsy elektryczne przemieszczają się wzdłuż włókien nerwowych. W 1902 roku Julius Bernstein zaproponował teorię przekazywania impulsów nerwowych przez zmiany w przepuszczalności błony komórkowej dla jonów. Teoria ta przyczyniła się do odkrycia receptorów jonotropowych, czyli białek błonowych, które umożliwiają przepływ jonów przez błonę komórkową w wyniku ich wiązania.
Pierwszymi wyodrębnionymi i nazwanymi receptorami jonotropowym były receptory acetylocholinowe. W 1905 roku Arthur Cushny odkrył, że acetylocholina wywołuje skurcz mięśni poprzez wpływ na receptory cholinergiczne. W latach 50. i 60. XX wieku nastąpił gwałtowny rozwój badań nad receptorami jonotropowymi. W 1952 roku Bernard Katz odkrył, że acetylocholina wywołuje przepływ jonów przez błonę komórkową poprzez aktywację receptorów cholinergicznych. W 1958 roku Henry Dale otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za odkrycie roli acetylocholiny jako neuroprzekaźnika w układzie nerwowym.
2. Budowa
Receptory jonotropowe są złożonymi kompleksami białkowymi. Podstawowymi elementami ich budowy są cztery podjednostki białkowe: dwie α (alfa) oraz po jednej β (beta) i γ (gamma). Podjednostki te tworzą kanał jonowy, który może otwierać się lub zamykać w zależności od sygnału, który do niego dotrze. Podjednostki α decydują o specyficzności receptorów, natomiast β i γ wpływają na ich funkcjonowanie. Regulują bowiem właściwości porów budujących kanał jonowy, który umożliwia przepływ jonów przez błonę komórkową.
Receptor jonotropowy zawiera także miejsce wiążące ligand, czyli cząstkę, która aktywuje receptor. Ligand może pozostawać związany z białkiem receptorowym przez długi czas (np. w przypadku agonistów) lub krócej (np. w przypadku antagonistów).
3. Rodzaje
3.1. Receptor GABA
Receptory GABA to receptory dla neurotransmitera kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Do receptorów jonotropowych zalicza się jeden z podtypów tej grupy, jest to receptor GABA typu A (GABAa).
Receptor GABAa składa się z pięciu podjednostek białkowych związanych z kanałami jonowymi, które otwierają się w odpowiedzi na wiązanie GABA. Powoduje to napływ jonów chlorkowych do wnętrza komórki nerwowej, co prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszenia pobudliwości neuronu.
Stymulacja receptorów GABA powoduje zahamowanie aktywności neuronalnej poprzez zwiększenie przepływu jonów chlorkowych do komórek nerwowych. To z kolei prowadzi do hiperpolaryzacji neuronów i utrudnienia ich pobudzenia. Działanie leków uspokajających opartych na oddziaływaniu na receptory GABA prowadzi do relaksacji mięśni, zmniejszenia lęku, łagodzenia napięcia nerwowego oraz indukowania efektu uspokajającego i usypiającego.
Oddziaływanie na receptory GABA często wykorzystywane jest w przypadku stosowania leków uspokajających i przeciwdrgawkowych, takich jak benzodiazepiny. Mechanizm ich działania polega na zwiększeniu siły hamowania GABA w mózgu, co prowadzi do zmniejszenia pobudzenia neuronalnego i do ogólnego uspokojenia. Benzodiazepiny wiążą się z receptorami GABA i zwiększają ich odpowiedź na naturalnie występujący neuroprzekaźnik lub zwiększają jego stężenie w mózgu.
3.2. Receptor nikotynowy
Receptor nikotynowy to jeden z typów receptorów acetylocholiny. Występuje w wielu tkankach, w tym w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, a także w mięśniach szkieletowych i sercu. Jego aktywacja powoduje otwarcie kanałów jonowych dla kationów (zwłaszcza sodowych), co prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej i pobudzenia komórki. W efekcie zwiększa się uwalnianie neuroprzekaźników, m.in. dopaminy.
Receptory nikotynowe składają się z pięciu podjednostek białkowych, w tym z dwóch podjednostek α oraz po jednej z podjednostek β, γ i δ (delta). Podjednostki α są kluczowe dla zdolności do wiązania agonistów i antagonistów. Ich mutacje są związane z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym z chorobą Alzheimera.
Oddziaływanie na receptory nikotynowe wykorzystuje się w terapii uzależnienia od tytoniu. Działanie leków polega na pobudzeniu receptorów w sposób mniej intensywny niż podczas palenia tytoniu. W efekcie dochodzi do uwalniania neuroprzekaźnika dopaminy, która jest związana z uczuciem nagrody i przyjemności. Jednak w przeciwieństwie do palenia tytoniu, leki te dostarczają mniejszych i kontrolowanych dawek nikotyny, eliminując jednocześnie szkodliwe skutki palenia papierosów, takie jak wdychanie dymu czy obecność substancji toksycznych.
3.3. Receptor N-metylo-D-asparaginowy (NMDA)
Receptor NMDA jest typem receptora glutaminowego. Zlokalizowany jest głównie w mózgu i pełni kluczową rolę w procesach związanych z uczeniem się i pamięcią. Związany jest z kanałem jonowym, który pozwala na przepływ jonów wapnia (Ca2+) i sodu (Na+) do wnętrza, a jonów potasu (K+) na zewnątrz komórki.
Receptor NMDA składa się z kilku podjednostek, m.in. NR1, NR2 i NR3, które występują w różnych kombinacjach:
- podjednostka NR1 – główna podjednostka receptorowa NMDA, występująca we wszystkich formach receptorów NMDA; kodowana przez gen GRIN1
- podjednostki NR2 – w ich skład wchodzą NR2A, NR2B, NR2C, NR2D i NR2E, każda z nich kodowana przez osobny gen, np. NR2A jest kodowana przez gen GRIN2A, NR2B przez gen GRIN2B
- podjednostki NR3 – w ich skład wchodzą NR3A i NR3B, każda z nich jest kodowana przez osobny gen: NR3A jest kodowana przez gen GRIN3A, a NR3B przez gen GRIN3B
Wszystkie podjednostki odgrywają istotną rolę w funkcjonowaniu receptorów NMDA i wpływają na ich właściwości biochemiczne i miejsce wiązania ligandów. Kombinacje tych podjednostek w receptorze NMDA determinują jego różnorodne funkcje i właściwości fizjologiczne, a także wpływają na procesy takie jak plastyczność synaptyczna, uczenie się i pamięć.
Aktywacja receptora NMDA wymaga jednoczesnego wiązania glutaminianu (agonisty receptorów glutaminowych) i glicyny (koagonisty). Po związaniu obu tych cząsteczek receptor otwiera się i umożliwia przepływ jonów przez kanał jonowy.
Aktywacja receptorów NMDA odgrywa ważną rolę w procesie uczenia się i zapamiętywania informacji.Uczestniczą one bowiem w modyfikacji siły synaptycznej, czyli zdolności komórek nerwowych do komunikacji ze sobą. Receptor NMDA jest również zaangażowany w wiele innych procesów neurologicznych, takich jak plastyczność synaptyczna, neuroprotekcja i apoptoza.
Niedobór lub nadmierna aktywacja receptorów NMDA jest związana z wieloma chorobami neurologicznymi, w tym z chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona, padaczką i depresją. W związku z tym prowadzi się intensywne badania nad tymi receptorami.
3.4. Receptor glicynowy
Receptory glicynowe są białkami, których aktywacja przez glicynę prowadzi do hamowania sygnałów nerwowych w układzie nerwowym. Są kluczowymi elementami w przewodzeniu impulsów nerwowych w rdzeniu kręgowym, gdzie uwalniana jest duża ilość tego aminokwasu.
Receptor glicynowy składa się z pięciu podjednostek: trzech podjednostek α oraz po jednej z podjednostek β i γ. Podjednostka α zawiera miejsce wiążące glicynę i pełni główną rolę w aktywacji kanału jonowego. Podjednostki β i γ odgrywają kluczową rolę w stabilizacji kanału jonowego i wpływają na jego właściwości adhezyjne.
Receptor glicynowy występuje głównie w neuronach rdzenia kręgowego, ale również w mózgu, mięśniach szkieletowych, sercu i układzie oddechowym. Aktywacja receptorów glicynowych powoduje zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej dla jonów chlorkowych. Prowadzi to do hiperpolaryzacji błony i zmniejszenia pobudliwości neuronów. Receptory glicynowe są ważne dla kontroli ruchowej, oddychania i funkcji serca.
Receptory glicynowe są celem wielu leków, w tym przeciwbólowych, uspokajających i przeciwpadaczkowych. Mutacje w genach kodujących receptor glicynowy mogą prowadzić do różnych chorób układu nerwowego, takich jak hiperekpleksja, czy padaczka.
3.5. Receptor serotoninowy 5HT3
Receptor serotoninowy 5HT3 jest białkowym kanałem jonowym dla sodu i potasu. Składa się z pięciu podjednostek białkowych, z których każda kodowana jest przez oddzielny gen. Podjednostki te zawierają wiele transbłonowych domen, które są zaangażowane w wiązanie ligandów i transport jonów przez błonę komórkową.
Receptor 5HT3 jest głównym mediatorem działania serotoniny na ośrodkowy układ nerwowy i wpływa na wiele funkcji, takich jak apetyt, sen, nastrój i odczuwanie bólu. Jego aktywacja stymuluje uwalnianie neuroprzekaźników takich jak acetylocholina, dopamina i noradrenalina, co prowadzi do zwiększonej aktywności neuronalnej.
Leki blokujące receptor 5HT3 są stosowane w leczeniu nudności i wymiotów, które występują w wyniku chemioterapii lub radioterapii. Leki te wiążą się z receptorami 5HT3 w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, blokując ich aktywację.