Przytarczyce

Przytarczyce to niewielkie gruczoły wewnątrzwydzielnicze umiejscowione w szyi. Zazwyczaj występują w liczbie czterech. Leżą na tylnej powierzchni tarczycy. Przytarczyce uwalniają parathormon (PTH), który jest odpowiedzialny za kontrolę poziomu wapnia we krwi. Wśród zaburzeń czynności tych gruczołów wyróżnia się niedoczynność i nadczynność. W niedoczynności przytarczyc występuje niskie stężenie parathormonu we krwi lub brak wrażliwości tkanek obwodowych na jego działanie. Natomiast nadczynność przytarczyc powoduje nadmierne wydzielanie PTH.

1. Budowa przytarczyc

Przytarczyce leżą na tylnej powierzchni bocznych płatów tarczycy, symetrycznie do jej górnych i dolnych krawędzi. U człowieka występują zwykle dwie pary tych gruczołów. Przytarczyce górne leżą na wysokości chrząstki pierścieniowatej krtani, naprzeciw ściany gardła i znajdują się 1,5 cm powyżej tętnicy tarczowej dolnej. Przytarczyce dolne umiejscowione są zaś przy dolnej krawędzi tarczycy i czasem zstępują do klatki piersiowej. Leżą one 1,5 cm poniżej tętnicy tarczowej. Pojedyncza przytarczyca ma wymiary 5 x 3 mm i waży około 40 mg. Gruczoły te mają płasko-owalny kształt i żółto-czerwony lub brązowy kolor. Oplata je tkanka łączna.

Gruczoły przytarczyczne powstają z endodermy trzeciej i czwartej kieszonki skrzelowej jelita głowowego. Zbudowane są z dwóch rodzajów komórek: nabłonkowych i zrębowej tkanki tłuszczowej. Spośród komórek nabłonkowych przytarczyc wyróżnia się komórki główne oraz oksyfilne. Komórki główne cechują się jasną cytoplazmą, natomiast komórki oksyfilne są większe i mają charakterystyczną ziarnistą cytoplazmę.

2. Funkcje przytarczyc

Główną funkcją przytarczyc jest wzrost poziomu wapnia we krwi i nasilenie wydalania fosforanów przez nerki. Komórki główne przytarczyc mają receptory o dużym powinowactwie do jonów wapniowych i wykazują wysoką wrażliwość na ich stężenie w środowisku zewnątrzkomórkowym. Już niewielki spadek stężenia wapnia w płynie zewnątrzkomórkowym pobudza komórki do syntezy parathormonu. Parathormon zwiększa wchłanianie wapnia z jelit, zmniejsza wydalanie wapnia przez nerki oraz nasila uwalnianie jonów wapnia i fosforanów nieorganicznych z kości. Następnie nadmiar fosforanów usuwany jest przez nerki.

2.1. Regulacja metabolizmu witaminy D

Przytarczyce stymulują syntezę aktywnej postaci witaminy D (kalcytriolu). Kalcytriol z kolei bierze udział w procesie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego do krwiobiegu. Działając przez swoiste receptory, reguluje transkrypcję białek transportujących wapń oraz otwieranie kanałów wapniowych, co zwiększa wchłanianie wapnia z pokarmu. Długotrwały niedobór witaminy D może doprowadzić do przerostu i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc.

3. Niedoczynność przytarczyc

3.1. Jatrogenna

Jatrogenna niedoczynność przytarczyc powstaje w wyniku usunięcia lub uszkodzenia tych gruczołów w trakcie operacji i w następstwie naświetlań RTG. W przypadku całkowitego usunięcia tarczycy (np. podczas leczenia nowotworu) często dochodzi do przypadkowego wycięcia przytarczyc lub ich niedokrwienia. Niedoczynność tych gruczołów może powstać także po przyjęciu dużych dawek jodu w wyniku leczenia nadczynności tarczycy. Objawy niedoczynności przytarczyc mogą rozwinąć się od razu lub po kilku latach od operacji.

W przypadku planowanego usunięcia tarczycy sugeruje się, aby w celu utrzymania funkcji przytarczyc jednoczasowo wykonać ich autotransplantację. Pozwala to na zminimalizowanie ryzyka pojawienia się pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc.

3.2. Samoistna

3.2.1. Izolowana wrodzona

Izolowana wrodzona niedoczynność przytarczyc jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub recesywny. U chorych z tą postacią choroby występują mutacje genów dla parathormonu lub receptorów wapnia (ang. calcium-sensing receptor, CaSR). Mutacje w genie PTH prowadzą do upośledzenia syntezy parathormonu oraz znacznego obniżenia jego stężenia w surowicy krwi. Natomiast gen CASR należy do receptorów błonowych związanych z białkiem G i odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy jonów mineralnych. Jego mutacje powodują, że białka G zaczynają tłumić wydzielanie PTH przy prawidłowym lub obniżonym stężeniu jonów wapnia w surowicy krwi.

3.2.2. Zespół di George’a

Zespół di George’a jest bardzo rzadko występującą postacią niedoczynności przytarczyc. Choroba ta jest związana z jednoczesnym zaburzeniem rozwoju przytarczyc i grasicy. Jej cechą charakterystyczną jest występowanie nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, aplazja grasicy prowadząca do zaburzeń odporności komórkowej i deformacja twarzy. Niedoczynność przytarczyc pojawia się już w okresie noworodkowym. Większość pacjentów umiera we wczesnym dzieciństwie z powodu infekcji i powikłań kardiologicznych. Tylko chorzy z niepełnymi postaciami tego zespołu dożywają wieku dorosłego. Choroba spowodowana jest delecją w obrębie chromosomu 22. W pełnoobjawowym zespole di George’a jedynym poprawiającym przeżywalność leczeniem jest przeszczepienie grasicy w okresie noworodkowym.

3.2.3. Postać autoimmunologiczna

Najczęstszą przyczyną niedoczynności przytarczyc u dzieci są procesy zapalne i autoimmunologiczne. Przeciwciała przeciwko komórkom przytarczyc stwierdza się u 30% pacjentów z izolowaną niedoczynnością tego gruczołu oraz u 40% chorych z autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym typu 1 (ang. autoimmune polyglandular syndrome type 1, APS-1).

Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1 to rzadkie schorzenie genetyczne dziedziczone autosomalno-recesywnie. Choroba ujawnia się w okresie niemowlęcym i dotyka w równym stopniu dziewczynki oraz chłopców. W APS-1 dochodzi do niedoczynności przytarczyc, niedoczynności kory nadnerczy oraz kandydozy błon śluzowych i/lub skóry. Mogą mu towarzyszyć inne choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego, m.in. autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Leczenie ma na celu kompensację niedoczynności przytarczyc poprzez unormowanie stężenia wapnia we krwi. Stosuje się także mineralokortykoidy i glikokortykoidy na niedoczynność kory nadnerczy oraz leki przeciwgrzybicze.

3.3. Nabyta

Nabyta niedoczynność przytarczyc oznacza, że niedobór parathormonu wynika z czynników zewnętrznych (np. urazów) lub chorób i stanów zapalnych o różnej etiologii. W grupie ryzyka są osoby chorujące na hemochromatozę, amyloidozę, sarkoidozę, chorobę Wilsona czy nowotwory.

3.4. Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Rzekoma niedoczynność przytarczyc (ang. pseudohypoparathyroidism, PHP) to grupa genetycznie uwarunkowanych chorób metabolicznych, cechujących się opornością tkanek docelowych na parathormon. Na skutek niedostatecznej odpowiedzi narządów docelowych na PTH dochodzi do przerostu przytarczyc i podwyższonego stężenia tego hormonu w surowicy krwi. Rzekoma niedoczynność przytarczyc jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub recesywny. Wyróżnia się trzy główne typy choroby: 1A, 1B i 2. Ich obraz kliniczny jest mocno zróżnicowany.

3.4.1. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1A

Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1A, znana jako wrodzona osteodystrofia Albrighta, to rzadkie zaburzenie o charakterystycznym fenotypie. Towarzyszą jej hipokalcemia i hiperfosfatemia przy podwyższonym stężeniu PTH w surowicy krwi, a także niedoczynność tarczycy i gonad, niski wzrost, okrągła twarz, otyłość, charakterystycznie skrócone kości śródręcza i śródstopia oraz zwapnienia podskórne. Przyczyną schorzenia jest defekt podjednostki alfa białka Gs w wyniku mutacji w obrębie genu GNAS-1. W tym typie choroby obserwuje się także oporność receptorów na inne hormony, m.in. TSH, glukagon czy gonadotropiny.

3.4.2. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1B

Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1B cechuje się mutacją genu receptora PTH (PTHrP). W tym typie choroby reakcja receptorów na pozostałe hormony jest prawidłowa. Typ 1B charakteryzuje się opornością na PTH bez współistnienia charakterystycznego fenotypu. Tło choroby nie jest dobrze poznane.

3.4.3. Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 2

Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 2 dzieli się na dwa podtypy: 2A i 2B. Pierwszy z nich cechuje się mutacjami w genie GNAS, który jest odpowiedzialny za kodowanie podjednostki alfa białka G. W podtypie 2B występują zmiany w tym samym genie, które skutkują dysfunkcją receptora dla parathormonu.

Cechą charakterystyczną rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 2 jest efekt pozareceptorowy. Podanie PTH powoduje wzrost cAMP w moczu.

3.4.4. Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc

Przyczyną rzekomo-rzekomej niedoczynności przytarczyc (ang. pseudopseudohypoparathyroidismus, PPHP) jest ta sama mutacja, która odpowiada za wystąpienie PHP typu 1, jednak w przypadku PHP chory dziedziczy gen od matki, a w przypadku PPHP – od ojca. W rodzinie pacjenta często występuje typowy dla tej grupy zaburzeń fenotyp.

4. Nadczynność przytarczyc

4.1. Pierwotna

Pierwotna nadczynność przytarczyc spowodowana jest nadmierną produkcją parathormonu w gruczołach przytarczycznych. Wyróżnia się dwa typy pierwotnej nadczynności przytarczyc: rodzinną i sporadyczną (nierodzinną).

Nadczynność pierwotna rodzinna dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Objawia się rozrostem komórek głównych przytarczyc. Czasem zmianom towarzyszy pojawianie się gruczolaków. Dzieli się na trzy podtypy:

• typ 1 – nadczynność pierwotna izolowana – przyczyną jej występowania są zmiany w genach MEN-1 lub HRPT-2
• typ 2 – nadczynność skojarzona z guzem szczęki – przyczyną są zmiany w obrębie genu HRPT-2
• typ 3 – nadczynność będąca elementem zespołu wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (ang. multiple endocrine neoplasia, MEN)

Obecność mutacji w genie HRPT-2 może być ważnym czynnikiem ryzyka występowania raka przytarczyc. Natomiast główną przyczyną nadczynności pierwotnej sporadycznej są gruczolaki przytarczyc (80-95%).

W nadczynności pierwotnej przytarczyc występuje, oprócz wysokiego poziomu parathormonu, hiperkalcemia. Wzrost stężenia wapnia prowadzi do rozwoju kamicy nerkowej, nefrokalcynozy (wapnicy nerek), zwapnienia naczyń oraz zastawek serca, zapalenia trzustki czy odkładania się kryształów pirofosforanu wapnia (ang. calcium pyrophosphate, CPP) w chrząstce stawowej. Rzadką manifestacją kliniczną pierwotnej nadczynności przytarczyc jest występowanie guzów brunatnych w kościach. Jest to zazwyczaj pierwszy objaw olbrzymiej gruczolakowatości przytarczyc. Prowadzi do poważnych powikłań i niepełnosprawności chorych.

4.2. Wtórna

Wtórna nadczynność przytarczyc jest wynikiem nadmiernego wydzielania parathormonu w odpowiedzi na zmiany w poziomach wapnia we krwi. Główną przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc jest obniżony poziom wapnia w organizmie, który stymuluje nadmierne wydzielanie PTH przez przytarczyce.

Wtórna nadczynność przytarczyc występuje w przebiegu ostrej i przewlekłej niewydolności nerek oraz w zespołach upośledzonego wchłaniania wapnia (np. wrodzona krzywica). Jest także zależna od poziomu witaminy D. Niedobór tej witaminy jest jednym z czynników ryzyka krzywicy typu I, gdzie dochodzi do defektu hydroksylacji witaminy D do 1,25(OH)2D3. Występuje hipokalcemia, hipofosfatemia oraz osteomalacja, często ze zniekształceniami kostnymi i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej.

Inną z przyczyn wtórnej nadczynności przytarczyc jest hipomagnezemia. Znaczne niedobory magnezu prowadzą do paradoksalnej sytuacji, gdzie nadmierna stymulacja tych gruczołów skutkuje zahamowaniem wydzielania PTH. Pomimo faktu, że nadmiar PTH jest charakterystyczny dla nadczynności przytarczyc, to w przypadku hipomagnezemii dochodzi do niedostatecznego wydzielania tego hormonu. Jednocześnie obserwuje się objawy związane z wtórną nadczynnością przytarczyc. Uzupełnienie niedoborów magnezu powoduje gwałtowny wzrost stężenia parathormonu, co potwierdza, że nie dochodzi do zaburzeń jego syntezy, a jedynie nieprawidłowości w jego wydzielaniu.

Wtórna nadczynność przytarczyc jest niekiedy stanem fizjologicznym. Pojawia się w okresie ciąży i laktacji w odpowiedzi na fluktuacje hormonów płciowych.

4.3. Trzeciorzędowa

Trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc jest konsekwencją wtórnej nadczynności przytarczyc. Spowodowana jest nadmiernym wydzielaniem parathormonu przez przytarczyce pomimo prawidłowego bądź podwyższonego stężenia wapnia we krwi. W efekcie przerośnięte przytarczyce ulegają autonomizacji i przestają podlegać hamowaniu zwrotnemu.

W chorobie tej dominują objawy przewlekłej niewydolności nerek i hiperkalcemii. Obecne są bóle kostno-stawowe, będące wyrazem osteodystrofii nerkowej. Nieleczona trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc prowadzi do zwiększonego ryzyka infekcji, rozwoju powikłań układu sercowo-naczyniowego i w konsekwencji do śmierci.

4.4. Rzekoma

Przyczyną rzekomej nadczynności przytarczyc jest również obecność w organizmie substancji PTH-podobnych i prostaglandyn. Te łącząc się z receptorami dla PTH blokują działanie prawdziwego hormonu. Występują takie same objawy, jak przy nadmiernym wydzielaniu parathormonu, ale jednocześnie poziom wapnia we krwi jest prawidłowy lub zwiększony. Z czasem komórki tkanek docelowych (takich jak kości i nerki) stają się oporne na działanie parathormonu, co ogranicza jego efektywność w regulacji poziomu wapnia w organizmie.

Rzadziej przyczyną rzekomej nadczynności przytarczyc są mutacje genetyczne receptorów PTH. Prowadzą one do upośledzenia zdolności komórek do odpowiedzi na parathormon. Powoduje to pojawienie się objawów związanych z nadmiarem PTH, ale bez hipokalcemii.

5. Diagnostyka zaburzeń funkcjonowania przytarczyc

W diagnostyce obrazowej przytarczyc największą rolę odgrywają ultrasonografia (USG) i badania izotopowe. Wskazaniem do badania USG przytarczyc jest podejrzenie pierwotnej lub wtórnej nadczynności tych gruczołów. Natomiast w diagnostyce gruczolaków przytarczyc przeważnie używa się pochodnej izonitrylowej, znanej jako Tc-99m-MIBI. Ulega ona szybkiemu gromadzeniu w gruczole i pozwala na dokładne wyizolowanie przytarczyc w obrazie radiologicznym.