Prolaktyna

Prolaktyna (PRL) to hormon peptydowy o różnorodnych funkcjach regulacyjnych uwalniany przez przysadkę mózgową. Działanie prolaktyny obserwuje się m.in. w gruczołach piersiowych, w prostacie, w jajnikach, w układzie odpornościowym, w tkance tłuszczowej i w wątrobie. Hormon ten wchodzi w interakcje z czynnikami wzrostu i steroidami, stymulując wzrost i rozwój tkanek. U ssaków prolaktyna związana jest z produkcją mleka. Ponadto zaliczana jest do grupy cytokin i moduluje działanie układu odpornościowego.

1. Historia odkrycia prolaktyny

Prolaktyna została odkryta w 1930 roku przez amerykańskiego biologa Oscara Riddle’a, który prowadził badania nad funkcjonowaniem przysadki mózgowej u zwierząt. W 1932 roku Riddle jako pierwszy wykazał, że prolaktyna indukuje wydzielanie tzw. gołębiego mleka. Jest to wydzielina z wyściółki wola ptaków (głównie gołębi), służąca do karmienia piskląt. W kolejnych latach naukowiec wielokrotnie publikował wyniki badań, w których zwierzętom podawał zastrzyki zawierające prolaktynę. Jego eksperymenty obejmowały głównie wpływ PRL na układ hormonalny i fizjologię rozrodu. [1,2]

Do lat 70. XX wieku większość lekarzy wątpiła w występowanie tego hormonu u ludzi. Mylono bowiem prolaktynę z somatotropiną (HGH), związkiem o podobnej budowie strukturalnej. Badania histologiczne prowadzone przez niezależne zespoły badawcze potwierdziły, że prolaktyna jest odrębnym hormonem przysadkowym. Próby wyizolowania prolaktyny poprzez analizę syntezy białek prowadzono na ciężarnych małpach i samicach w laktacji. Uzyskane w ten sposób cząsteczki były podobne do hormonu wzrostu, ale różniły się pod względem masy cząsteczkowej i ruchliwości elektroforetycznej. Następnie naukowcom udało się stworzyć narzędzia pozwalające na rozróżnienie syntezy prolaktyny i HGH. [4] Ludzka prolaktyna została wyizolowana w 1970 roku przez kanadyjskiego endokrynologa Henry’ego Friesena. W kolejnych latach opisano jej syntezę i pełnione przez nią funkcje. Obecnie wiadomo, że prolaktyna u ludzi wywiera największy wpływ na gospodarkę hormonalną i układ rozrodczy. [3,4]

2. Budowa prolaktyny

Prolaktyna zbudowana jest ze 199 aminokwasów, o masie cząsteczkowej 23,4 kDa. [6] Tworzą one jeden łańcuch polipeptydowy, w którym występują trzy wewnątrzcząsteczkowe wiązania disiarczkowe. [73] Prolaktyna swoją strukturą przypomina somatotropinę oraz ludzki laktogen łożyskowy (hPL). Ponadto w obrębie przysadki mózgowej i w surowicy krwi obserwuje się występowanie jej izomerów o zmiennej masie cząsteczkowej i zmiennym powinowactwie do receptorów. Wśród nich wyróżnia się cząsteczki małe, duże i bardzo duże oraz cząsteczki zawierające wiązania glikozydowe. [7]

Małe cząsteczki prolaktyny to tzw. formy monomeryczne o masie cząsteczkowej ok. 23 kDa. Te izoformy są bardzo aktywne biologicznie. Wykazują duże powinowactwo do receptorów PRL. Duże cząsteczki prolaktyny to tzw. formy dimeryczne o masie cząsteczkowej ok. 50 kDa. Zaliczane są do grupy hormonów o strukturze drugo- i trzeciorzędowej. [8] Struktura drugorzędowa cząsteczki PRL składa się w ​​50% z fragmentów α-helisy, podczas gdy pozostała część łańcucha tworzy pętle. Natomiast struktura trzeciorzędowa PRL składa się z czterech długich fragmentów w kształcie α-helisy i z dwóch miejsc wiązania receptora, ułożonych równolegle. [73] Izoforma bardzo duża to tzw. forma polimeryczna o masie ok. nawet do 250 kDa. Cząsteczki te wykazują słabe powinowactwo do receptorów. [8] Tworzą kompleks immunologiczny prolaktyna-immunoglobulina, najczęściej z immunoglobulinami klasy G. Stanowią jedynie 1% cząsteczek PRL we krwi krążącej. [80] Natomiast forma glikozydowa prolaktyny to związek o masie cząsteczkowej ok. 25 kDa. Charakteryzuje się niską immunoreaktywnością. [7]

3. Synteza i uwalnianie prolaktyny

Gen dla prolaktyny zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 6. [5] Proces transkrypcji genu PRL jest regulowany przez dwa niezależne regiony promotorowe. Pierwszy z nich to region bliższy, który kontroluje ekspresję specyficzną dla przysadki mózgowej i jest zależny od czynnika transkrypcyjnego Pit-1. Region dalszy kieruje ekspresją PRL poza przysadką mózgową. Jest on niezależny od Pit-1, reaguje natomiast na wybrane modulatory ekspresji genów. [73] Prolaktyna produkowana jest głównie przez komórki laktotropowe przysadki mózgowej. [59] Jest to grupa komórek o właściwościach wydzielniczych. [58] Prolaktyna syntetyzowana jest też pozaprzysadkowo w jajnikach, w płynie pęcherzykowym, w płynie owodniowym, w endometrium oraz w ośrodkowym układzie nerwowym (m.in. w podwzgórzu, kresomózgowiu, hipokampie, ciele migdałowatym, przegrodzie, jądrze ogoniastym, pniu mózgu, rdzeniu kręgowym, splocie naczyniówkowym i strukturach okołokomorowych). [12,67] Ponadto może być produkowana i uwalniana przez niektóre komórki nowotworowe. [12,67] Jej synteza i sekrecja regulowane są przez czynniki hamujące (ang. prolactin-inhibiting factor, PIF) i pobudzające (ang. prolactin-releasing factor, PRF). [7]

Do czynników pobudzających syntezę i uwalnianie PRL zalicza się:

• podwzgórzowy hormon uwalniający tyreoliberynę (TRH)
• wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP)
• angiotensynę II [9,10]
• estrogeny
• oksytocynę
• czynniki wzrostu, m.in. czynnik wzrostu fibroblastów 2 i nabłonkowy czynnik wzrostu
• histydynę
• gonadoliberynę (GnRH)
• serotoninę [11]

Do czynników hamujących syntezę i wydzielanie prolaktyny należy m.in. dopamina. Działa ona na receptory dopaminergiczne D2 (które są obecne na powierzchni komórek laktotropowych) hamując w ten sposób syntezę prolaktyny. Każda sytuacja prowadząca do zmniejszenia ilości dopaminy docierającej do receptorów D2 komórek laktotropowych powoduje zwiększenie wydzielania prolaktyny. [7] Czynnikami hamującymi są także kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i aldehyd 3-fosfoglicerynowy (GAP). [12]

Sekrecja prolaktyny jest zależna od rytmu dobowego. Jej największe stężenie występuje w nocy w trakcie snu, a jej poziom zmniejsza się rano. Natomiast najmniejszy pik występuje w godzinach popołudniowych. Do zwiększonego uwalniania tego hormonu dochodzi także w trakcie stresu, a także podczas dużego wysiłku fizycznego. Ponadto u kobiet stężenie prolaktyny wzrasta w okresie okołoowulacyjnym cyklu miesiączkowego. [12,13]

4. Receptory dla prolaktyny

Receptory dla prolaktyny (PRLR) to białka związane z błoną komórkową. Należą do superrodziny receptorów cytokin laktogenowych/hematopoetycznych. Kodowane są przez gen PRLR zlokalizowany na chromosomie 5p13-14. [28,73] Mogą wiązać się i być aktywowane również przez hormon wzrostu i ludzki laktogen łożyskowy. Występują we wszystkich tkankach organizmu, a ich największą aktywność obserwuje się w gruczołach sutkowych i w przysadce mózgowej, a także w gonadach, macicy, sercu, wątrobie, nerkach, nadnerczach i na powierzchni komórek układu odpornościowego. [27]

Opisano kilka izoform receptorów dla prolaktyny. Wszystkie są wariantami splicingowymi tego samego produktu genu. Mają one różną długość i skład domeny cytoplazmatycznej, ale cechuje je identyczna struktura domeny pozakomórkowej, która jest regionem wiążącym się z prolaktyną. [27] Receptory te wykorzystują szlaki sygnałowe do kontrolowania proliferacji komórek i ich migracji, a także regulowania stężenia jonów wewnątrzkomórkowych i hamowania zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy). [21,22] Należą do nich:

• szlak JAK-STAT [23]
• szlak Ras-Raf-MAPK
• szlak JAK-RUSH [24,25]
• szlak PI3K/AKT/mTOR [26]

Szlak JAK-STAT jest uznawany za najważniejszy transduktor izoform PRLR. Odgrywa istotną rolę w hamowaniu regulacji transkrypcji genów. Jego uruchomienie zachodzi pod wpływem aktywacji PRLR. Związanie ligandu z receptorem dla prolaktyny powoduje stymulację aktywności kinazy tyrozynowej JAK2 (kinaza Janus 2), fosforylację receptora i późniejszą aktywację białek Stat, w szczególności Stat5. Interakcje aktywowanych białek Stat z miejscami wiązania DNA odpowiadają za specyficzne działanie prolaktyny. [57]

Receptory dla prolaktyny są niezbędne w procesie dojrzewania gruczołów sutkowych w czasie ciąży. U myszy z wyłączonym genem PRLR dochodzi do poważnego upośledzenia rozwoju struktur płatowo-pęcherzykowych gruczołów sutkowych. Natomiast u ludzi dysfunkcje szlaków sygnałowych PRLR wiążą się z nowotworzeniem i rozwojem raka piersi. [29-31]

5. Wybrane funkcje prolaktyny

5.1. Rola w przebiegu ciąży i laktacji

Prolaktyna odgrywa fundamentalną rolę w przebiegu ciąży i laktacji, oddziałując zarówno na rozwój gruczołu mlekowego, jak i na formowanie oraz funkcjonowanie ciałka żółtego. [33,34] Mechanizmy działania prolaktyny są złożone i wieloetapowe. Obejmują zarówno szlaki sygnałowe zależne od receptorów prolaktyny, jak i procesy hormonalne, takie jak wydzielanie progesteronu. Badania na modelach zwierzęcych, zwłaszcza myszach, dostarczają cennych informacji na temat mechanizmów molekularnych tych procesów. Pokazują, jak różnorodne są funkcje prolaktyny oraz dlaczego jej działanie jest kluczowe dla prawidłowego przebiegu ciąży i laktacji. [32]

Jednym z głównych zadań prolaktyny w okresie ciąży jest wspieranie rozwoju gruczołu piersiowego, który przekształca się w tkankę zdolną do produkcji mleka. Przechodzi on wówczas intensywne zmiany, takie jak rozgałęzianie się przewodów oraz rozwój pęcherzyków mlecznych. Prolaktyna działa tutaj w dwojaki sposób – stymuluje zarówno proliferację komórek, jak i ich różnicowanie. [35,36] Badania na myszach wykazały, że defekt genu PRLR uniemożliwia pełny rozwój gruczołu mlekowego i laktację. Podobne efekty obserwowano u myszy z usuniętymi genami Jak2 oraz Stat5a – kluczowymi elementami szlaku sygnałowego JAK-STAT, który odpowiada za przekazywanie sygnałów z receptorów prolaktyny. Jednocześnie defekty rozwoju gruczołu mlekowego są mniej nasilone u myszy pozbawionych genu Stat5b, choć produkcja mleka pozostaje zaburzona. Sugeruje to, że oba warianty białka STAT5 (a i b) są niezbędne do prawidłowego przebiegu laktacji, a inne szlaki sygnałowe nie są w stanie w pełni zrekompensować ich braku. [37,38]

Podczas ciąży zwiększa się stężenie estrogenu i progesteronu. Hormony te promują wzrost tkanki gruczołu piersiowego. Z jednej strony odpowiedni poziom prolaktyny pozwala na syntezę i uwalnianie progesteronu przez ciałko żółte, a z drugiej – hamuje nadmierne wydzielanie estrogenów. Najsilniejszym stymulatorem syntezy prolaktyny jest ssanie lub stymulacja sutka. Ten mechaniczny proces stymuluje nerwy czuciowe w gruczole piersiowym, które przenoszą sygnał przez rdzeń kręgowy do jądra łukowatego. Hamuje to uwalnianie dopaminy i nasila uwalnianie prolaktyny. Jednocześnie sygnał aferentny z sutka stymuluje jądra nadoczodołowe i przykomorowe do produkcji oksytocyny, co umożliwia wypływ mleka. Oksytocyna i wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) promują hamowanie dopaminy, umożliwiając syntezę prolaktyny. [65] Po porodzie poziom progesteronu w surowicy spada, co umożliwia zwiększenie ilości receptorów prolaktyny na komórkach pęcherzyków sutkowych. Nasila to laktogenezę. Po porodzie poziom prolaktyny nie utrzymuje się na stale podwyższonym poziomie. Jej ilość wzrasta tylko w okresach stymulacji sutków, co umożliwia kontrolę produkcji mleka. Dopóki ssanie jest utrzymywane, poziom prolaktyny pozostaje podwyższony. W okresach, gdy matka nie karmi piersią, poziom prolaktyny spada do poziomu podstawowego, a produkcja mleka w gruczołach sutkowych ulega zmniejszeniu. Jeśli matka nie karmi piersią swojego dziecka, poziom prolaktyny spada do poziomu sprzed ciąży po 1 do 2 tygodni. [66]

Prolaktyna odgrywa także kluczową rolę w funkcjonowaniu ciałka żółtego, które odpowiada za produkcję progesteronu niezbędnego do utrzymania ciąży. [34] Progesteron wytwarzany przez ciałko żółte wspiera proces decidualizacji, czyli przekształcania błony śluzowej macicy, co jest kluczowe dla implantacji zarodka. Proces ten jest wspierany przez zwiększoną ekspresję receptora prolaktyny w czasie decidualizacji i stymulację wydzielania progesteronu oraz receptora progesteronowego przez prolaktynę. [32] Jej działanie obejmuje również regulację wydzielania hormonu luteinizującego (LH) poprzez wpływ na neurony wydzielające gonadoliberynę oraz przez działanie za pośrednictwem neuronów GABA-ergicznych i kisspeptynowych. [39]

Myszy z mutacją PRLR wykazują hiperprolaktynemię oraz bezpłodność, co jest związane z zaburzeniami w rozwoju oocytów, owulacji i implantacji zarodka. Ponadto formowanie ciałka żółtego ulega u nich regresji we wczesnej ciąży, co prowadzi do obniżenia produkcji progesteronu. Podanie progesteronu jest w stanie częściowo zrekompensować te defekty, przywracając prawidłowe funkcjonowanie ciałka żółtego. Jednocześnie pełna funkcjonalność ciałka żółtego wymaga obecności zarówno STAT5a, jak i STAT5b, ponieważ myszy z defektem obu genów są bezpłodne i nie wytwarzają ciałka żółtego. Z kolei myszy z aktywnym jednym genem zachowują pewną zdolność do płodności, co sugeruje, że oba białka są współodpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie ciałka żółtego. [32]

5.2. Procesy metaboliczne

Prolaktyna bierze udział w różnicowaniu adipocytów w brunatnej tkance tłuszczowej (BAT). Ekspresja i uwalnianie PRL wzrasta podczas wczesnego różnicowania preadipocytów. Proces ten jest pobudzany przez aktywatory cyklicznego AMP, w tym agonistów receptora beta-adrenergicznego. Prolaktyna wpływa również na homeostazę energetyczną – poprzez modulację metabolizmu lipidów hamuje ich magazynowanie. Ogranicza także uwalnianie adipokin, takich jak adiponektyna, interleukina-6 i leptyna. Sygnalizacja PRL jest zaangażowana w regulację adipogenezy, wpływając na równowagę energetyczną i adaptację metaboliczną, szczególnie w trakcie rozwoju. Stopień uwalniania prolaktyny zależy od lokalizacji adipocytów w tkance tłuszczowej, stopnia zróżnicowania i wskaźnika masy ciała. U pacjentów otyłych podskórna tkanka tłuszczowa uwalnia więcej prolaktyny niż tkanka tłuszczowa trzewna, natomiast całkowita sekrecja tego hormonu przez adipocyty jest zmniejszona w porównaniu do pacjentów szczupłych. Prawdopodobnie jest to związane z obecnością receptorów dopaminergicznych na komórkach tłuszczowych. Jednocześnie nie ma to wpływu na uwalnianie PRL przez przysadkę. [60,61] Najwyraźniejsze efekty działania prolaktyny na tkankę tłuszczową występują u kobiet podczas laktacji, hormon ten pobudza bowiem syntezę mleka. Dochodzi wówczas do gromadzenia się lipidów w tkance tłuszczowej gruczołów piersiowych w celu wsparcia produkcji pokarmu. [62]

Prolaktyna bierze także udział w metabolizmie glukozy poprzez wpływ na masę komórek beta trzustki i produkcję insuliny. Oddziałuje na trzustkę dzięki obecności swoistych receptorów na powierzchni komórek pęcherzykowych i komórek przewodów trzustkowych. Prolaktyna jest również istotna dla rozwoju wysepek trzustkowych. U myszy z niedoborem PRLR struktury te są mniejsze i wykazują zmniejszoną gęstość oraz masę komórek beta. Ponadto zawartość insuliny w wysepkach jest niższa, co wywołuje nietolerancję glukozy u tych osobników. W czasie ciąży poziom prolaktyny wzrasta, aby sprostać wymaganiom rozwijającego się płodu. Jedną z najważniejszych zmian jest wzrost wydzielania insuliny w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy. Prolaktyna zwiększa aktywność kluczowych enzymów glikolizy, a także transportera glukozy 2 (GLUT2) w wyspach trzustkowych. Hiperprolaktynemia jest jednym z czynników powstawania insulinooporności. [60,61]

Prolaktyna może się przyczyniać do rozwoju cukrzycy ciążowej, choć wyniki badań są niejednoznaczne. Z jednej strony u kobiet w ciąży prolaktyna poprawia homeostazę glukozy poprzez zwiększenie masy komórek beta w trzustce. Z drugiej strony – wskazuje się na pozytywny związek między wysokim poziomem prolaktyny we wczesnej ciąży a późniejszym ryzykiem cukrzycy ciążowej. Postawienie hipotezy utrudnia fakt, że badania są prowadzone na zwierzętach lub kobietach we wczesnej ciąży, w okresie poprzedzającym kliniczny początek cukrzycy ciążowej. [78,79]

5.3. Procesy immunologiczne

Prolaktyna jest immunomodulatorem w centralnych i obwodowych narządach limfatycznych. Stymuluje zarówno działanie limfocytów T, jak i odporność humoralną. Wiele cytokin, a także mediatory zapalne (m.in. interleukina 6) nasilają wydzielanie prolaktyny. [68] Wpływ prolaktyny na układ odpornościowy zależy od jej stężenia w surowicy krwi. U wielu kobiet w ciąży dochodzi do remisji chorób autoimmunologicznych, gdy poziom prolaktyny w surowicy jest znacznie podwyższony. Z drugiej strony istnieje związek między chorobami autoimmunologicznymi a umiarkowaną hiperprolaktynemią, co sugeruje, że hormon ten jest zaangażowany w inicjację reakcji autoimmunologicznych. [72]

Prolaktyna bierze udział w regulacji procesów immunologicznych poprzez aktywację cząsteczek prezentujących antygen, takich jak MHC II, CD40, CD80 i CD86, hamowanie apoptozy autoreaktywnych komórek B, a także produkcję interferonu alfa (ΙFN-α). Pobudza fagocytozę i produkcję cytokin prozapalnych. Stymuluje również proliferację komórek odpornościowych oraz hamuje apoptozę limfocytów. Wiele danych wskazuje także na regulacyjną rolę prolaktyny w rozwoju chorób nowotworowych. Hiperprolaktynemia może prowadzić do autoimmunizacji. Nieprawidłowe działanie układu odpornościowego jest wynikiem braku równowagi pomiędzy prolaktyną a kortyzolem – hormonem o właściwościach immunosupresyjnych. Innym potencjalnym źródłem hiperprolaktynemii jest uwalnianie prolaktyny przez limfocyty. Ponadto komórki T i B są w stanie produkować białko podobne do prolaktyny, które jest biologicznie aktywne i działa jako autokrynowy czynnik wzrostu limfoproliferacji. [69,71]

Istnieją hipotezy, że prolaktyna może mieć działanie immunosupresyjne. Jeden z jej fragmentów, zwany wazoinhibiną ma właściwości antyangiogenne i, w zależności od kontekstu, działanie pro- lub przeciwzapalne. Wazoinhibina wysyła sygnały przez kompleksy białek wiążących receptory, odrębne od PRLR, a efekty jej działania są często przeciwne do efektów pełnej cząsteczki PRL. Główną rolę odgrywa tutaj oś PRL-wazoinhibina, czyli oś endokrynologiczna, w której proteolityczny rozpad PRL do wazoinhibiny jest regulowany na poziomie podwzgórza, przysadki mózgowej i tkanki docelowej. Wazoinhibina indukuje ekspresję mediatorów prozapalnych i chemokin w fibroblastach maziowych. Powstaje w przebiegu zapalenia stawów i działa na fibroblasty błony maziowej oraz komórki śródbłonka, początkowo pobudzając, a następnie hamując stan zapalny. [74]

5.4. Neurohormonalna regulacja apetytu

Prolaktyna odgrywa znaczącą rolę w neurologicznej regulacji apetytu i sytości. Jądro łukowate podwzgórza integruje sygnały z krążących składników odżywczych i hormonów, takich jak leptyna i insulina, w celu utrzymania homeostazy metabolicznej. Leptyna jest adipokiną wydzielaną przez komórki tłuszczowe. Tłumi neuropeptydy jądra łukowatego, tym samym hamując apetyt. Prolaktyna może wywierać pośredni wpływ na jądro łukowate, blokując wrażliwość na leptynę. Przewlekle podwyższony poziom PRL i niskie stężenie dopaminy prowadzi do hiperfagii i przyrostu masy ciała. W stanach nadmiaru prolaktyny neurony dopaminergiczne stają się oporne na jej działanie. Pacjentki z zespołem policystycznych jajników (PCOS) mają niski poziom dopaminy, co prowadzi do niewłaściwego wydzielania prolaktyny i LH. Jednocześnie wysoki poziom PRL może być związany z poprawą profilu metabolicznego u tych osób. [75]

5.5. Metabolizm wątroby

Prolaktyna działa ochronnie na wątrobę. Ogranicza gromadzenie się trójglicerydów, dzięki czemu zapobiega jej stłuszczeniu. W patogenezie stłuszczenia wątroby biorą udział transportery kwasów tłuszczowych CD36. Zwiększona aktywność PRLR w wątrobie jest związana ze zmniejszoną ekspresją genu CD36, chroniąc w ten sposób przed rozwojem stłuszczenia. Zhang i wsp. odkryli, że poziomy prolaktyny są niższe u pacjentów z NAFLD niż u zdrowych osób. Ponadto stwierdzono, że poziomy prolaktyny są niższe u pacjentów z ciężkim stłuszczeniem wątroby niż u pacjentów o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu choroby. Nie dotyczy to hiperprolaktynemii powstałej na skutek gruczolaków przysadki. U pacjentów ze znacznie podwyższonym poziomem prolaktyny ochronne działanie hormonu zanika. Dochodzi u nich do zwiększonego gromadzenia się trójglicerydów i kropli lipidowych, co sprzyja rozwojowi stłuszczeniu wątroby. [75]

Prolaktyna poprawia także wrażliwość wątroby na insulinę poprzez indukowanie fosforylacji przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 5. Ekspresja receptora prolaktyny jest zwiększona w stanach wrażliwości na insulinę i zmniejszona w stanach insulinooporności. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u myszy z wyłączonym receptorem prolaktyny w wątrobie tolerancja glukozy jest upośledzona i nasila się u nich insulinooporność. [75]

6. Niedobór prolaktyny

Zbyt niskie stężenie prolaktyny, czyli hipoprolaktynemia, występuje niezwykle rzadko. Zazwyczaj świadczy o niedoczynności przysadki mózgowej lub jej uszkodzeniu. Przyczyną może być udar przysadki mózgowej, guz podwzgórza czy urazy mechaniczne powstałe w wyniku wypadków. Hipoprolaktynemia może towarzyszyć także niektórym chorobom autoimmunologicznym i niedoczynności tarczycy. [15,18] U kobiet objawem hipoprolaktynemii są dysfunkcje jajników i brak laktacji. [15-17] Natomiast u mężczyzn obniżony poziom prolaktyny prowadzi do powstawania zespołu metabolicznego charakteryzującego się wzrostem insulinooporności, nieprawidłowym profilem lipidowym i otyłością oraz do pogłębiania się dysfunkcji seksualnych. [15,19,20] Należą do nich aterogenne zaburzenia erekcji, przedwczesny wytrysk, oligozoospermia (niskie stężenie plemników w nasieniu), astenospermia (zmniejszona ruchliwość plemników), niedoczynność pęcherzyków nasiennych i hipoandrogenizm. [19,20] Dodatkowo u obu płci zbyt niski poziom prolaktyny może mieć negatywny wpływ na odporność organizmu i zwiększać podatność na niektóre zakażenia. Hipoprolaktynemia może być również przyczyną rozwoju zaburzeń lękowych. [19]

7. Nadmiar prolaktyny

Zwiększone stężenie prolaktyny we krwi nazywane jest hiperprolaktynemią. Może występować zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Wyróżnia się hiperprolaktynemię fizjologiczną powstałą na skutek zmian biochemicznych w organizmie (np. w przebiegu snu, stresu, współżycia płciowego, ciąży, spożycia obfitego bogatobiałkowego posiłku czy na skutek wysiłku fizycznego) oraz hiperprolaktynemię patologiczną (czynnościową), będącą skutkiem chorób przewlekłych czy stosowania leków. [14]

Wśród przyczyn hiperprolaktynemii czynnościowej wyróżnia się:

• gruczolaki przysadki mózgowej
• zmiany w centralnym układzie nerwowym (glejaki, oponiaki, rozrodczaki, sarkoidozę, gruźlicę, histiocytozę, przerzuty do podwzgórza)
• uszkodzenia przysadki mózgowej w przebiegu operacji, naświetlań lub urazów mechanicznych głowy
• przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków, leków stosowanych w chorobie wrzodowej i w nadciśnieniu tętniczym, opiatów, leków pobudzających perystaltykę jelit i przeciwwymiotnych
• choroby endokrynologiczne (niedoczynność tarczycy, akromegalię, chorobę Addisona, raka kory nadnerczy)
• zespół Nelsona
• cukrzycę
• zespół Sheehana, czyli poporodową martwicę przysadki mózgowej
• zespół policystycznych jajników
• przewlekłą niewydolność nerek
• niewydolność wątroby
• zmiany w obrębie klatki piersiowej (torakotomię, półpasiec, urazy) [13]

U kobiet pojawiają się zaburzenia miesiączkowania (wtórny brak miesiączki, rzadziej pierwotny brak miesiączki), mlekotok, hipogonadyzm, spadek libido, niepłodność, osteopenia i bóle piersi. Natomiast u mężczyzn hiperprolaktynemia może powodować obniżenie libido, mlekotok, impotencję i ginekomastię (przerost gruczołów piersiowych). Zarówno u kobiet, jak i mężczyzn mogą występować także bóle głowy i zaburzenia widzenia. Objawy hiperprolaktynemii zależą ściśle od stężeń prolaktyny. [12,14]

8. Rola prolaktyny w patofizjologii wybranych chorób

8.1. Nowotwory

Podwyższona ekspresja PRLR i wysokie poziomy krążącej prolaktyny są powiązane ze zwiększonym ryzykiem progresji i inwazji nowotworów. [40-42] Blisko 95% przypadków raka piersi u kobiet i 60% nowotworów piersi u mężczyzn cechuje się hiperprolaktynemią i/lub zwiększoną ekspresją receptorów PRLR. [43-45] Badania nad molekularnymi mechanizmami działania prolaktyny w kontekście nowotworów, zwłaszcza raka piersi, wykazały złożoność ścieżek sygnalizacyjnych, które mogą się zmieniać w zależności od rodzaju guza i jego mikrośrodowiska. [46] Prolaktyna wykazuje zdolność do zmieniania ścieżek sygnałowych w zależności od kontekstu. Jednocześnie pomimo wysokiej ekspresji receptora prolaktyny, aktywność białka STAT5 jest zmniejszona. [47,48] Sugeruje to, że w proces nowotworzenia mogą być zaangażowane inne ścieżki, takie jak szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) oraz takie czynniki, jak AP-1 czy metaloproteinazy macierzy (MMP), które sprzyjają inwazyjności komórek nowotworowych. Zmiany w ścieżkach sygnałowych mogą prowadzić do bardziej agresywnych postaci raka piersi, które są oporne na chemioterapię oraz leczenie antyestrogenowe, a jednocześnie mają gorsze rokowanie. [49]

Mikrośrodowisko guza, w tym struktura macierzy zewnątrzkomórkowej, odgrywa kluczową rolę w wyborze ścieżki sygnalizacyjnej. Sztywne macierze kolagenowe związane z inwazyjnym rakiem piersi mogą promować zmianę sygnalizacji prolaktyny ze szlaku STAT5 na szlak MAPK, co sprzyja proliferacji komórek nowotworowych oraz ich przerzutom. Wzmożona aktywność MMP, związana z sygnalizacją prolaktyny w gęstych macierzach, sprzyja niekontrolowanemu wzrostowi guza i jego inwazyjności. [46] Mikrośrodowisko guza wpływa również na współdziałanie prolaktyny z receptorami estrogenowymi (ERα). Chociaż ekspresja PRLR lub ERα sama w sobie nie determinuje progresji guza, ich współekspresja w mikrośrodowisku komórek nowotworowych wiąże się ze zwiększoną inwazyjnością oraz zmniejszoną odpowiedzią na leki blokujące działanie estrogenu. Prolaktyna oraz estrogeny wzajemnie indukują ekspresję swoich receptorów, co prowadzi do wzmożonej proliferacji nowotworu i trudności w leczeniu hormonalnym. [50-53]

W ostatnich latach zidentyfikowano szereg markerów molekularnych związanych z sygnalizacją PRLR, które mogą odgrywać kluczową rolę w progresji nowotworu. Jednym z nich jest fosforylacja fragmentu S349 receptora prolaktyny, która zapobiega jego długoterminowej stabilizacji. Niedostateczne ufosforylowanie białka sprzyja inwazyjności komórek nowotworowych poprzez zwiększenie poziomu MMP9. [43,54] Dodatkowo rozwojowi nowotworzenia sprzyja obecność cyklofiliny modulującej wapń (CAML), która jest ligandem PRLR i wykazuje silną ekspresję w raku piersi. Cząsteczki CAML biorą udział w tworzeniu białkowych rusztowań, przedłużając interakcje PRLR z innymi białkami sygnałowymi, co prowadzi do wzmożonej proliferacji nowotworu. [55] Białka STAT5a i STAT5b, będące kluczowymi elementami szlaku PRLR, mają różne wzorce ekspresji w guzach piersi. Podczas gdy poziom jądrowego STAT5a jest obniżony, STAT5b pozostaje na stałym poziomie. Niski poziom STAT5a wiąże się z gorszym rokowaniem, co sugeruje, że może on pełnić rolę biomarkera prognostycznego w raku piersi. [56]

W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na autokrynną produkcję prolaktyny w tkance gruczołu piersiowego. Ma to istotny wpływ na lokalne procesy nowotworowe. Badania na modelach mysich potwierdziły, że zwiększona ekspresja prolaktyny w obrębie gruczołu sutkowego, nawet przy normalnych poziomach globalnych prolaktyny, sprzyja rozwojowi nowotworu, zwłaszcza pod wpływem estrogenu. Zależność ta jednak nie jest uniwersalna, gdyż w niektórych przypadkach nie stwierdzono podwyższonych poziomów prolaktyny w guzach piersi, co sugeruje, że autokrynna prolaktyna może nie odgrywać istotnej roli u wszystkich pacjentów. Pętla autokrynno-parakrynna prolaktyny może odgrywać ważną rolę nie tylko w raku piersi, ale także w innych nowotworach układu rozrodczego, takich jak rak szyjki macicy oraz rak prostaty. Dowody na tę zależność dostarczają transgeniczne myszy z nadekspresją prolaktyny specyficznej dla prostaty, u których zaobserwowano przerost prostaty mimo braku podwyższonych poziomów androgenów. Sugeruje to, że prolaktyna może wpływać na rozwój nowotworów zależnych od hormonów w wielu narządach. [32]

8.2. Choroby tkanki łącznej

8.2.1. Reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to układowa choroba tkanki łącznej związana z przewlekłym stanem zapalnym W jej patofizjologii biorą udział cytokiny, m.in. prolaktyna. Aktywują one komórki śródbłonka i przyciągają komórki odpornościowe do przestrzeni maziowych. Komórki błony maziowej zmieniają swój fenotyp i wytwarzają RANKL, czyli białka uczestniczące w metabolizmie kości. Prowadzi to do degeneracji osteoklastów i erozji kości. Pod wpływem niekorzystnych warunków środowiskowych rozpoczyna się destrukcyjny proces zapalny. Dochodzi do postępującego uszkodzenia synowiocytów, czyli komórek błony maziowej torebki stawowej. [63,64] Dodatkowo prolaktyna bierze udział w procesie angiogenezy – bezpośrednio, oddziałując na komórki śródbłonka lub pośrednio, wpływając na ekspresję VEGF i innych czynników proangiogennych. Angiogeneza w błonie maziowej jest cechą charakterystyczną reumatoidalnego zapaleniu stawów. [74]

U osób chorujących na RZS występuje większe niż u osób zdrowych ryzyko rozwinięcia się hiperprolaktynemii. Dodatkowo ekspresja receptora prolaktyny w tkance maziowej, głównie na powierzchni makrofagów, jest wyższa w chorobach zapalnych nich w schorzeniach zwyrodnieniowych. Duże stężenia tego hormonu są związane ze zwiększoną aktywnością choroby u kobiet po porodzie. Ponadto zastosowanie bromokryptyny, czyli związku obniżającego poziom prolaktyny, poprawia aktywność kliniczną pacjentów z RZS. [63]

8.2.2. Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) to choroba zapalna tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. Patogeneza tego schorzenia jest wieloczynnikowa. Charakteryzuje się nieprawidłową regulacją odporności komórkowej i odkładaniem się kompleksów immunologicznych. Ważną rolę w rozwoju SLE odgrywają hormony, m.in. prolaktyna i estrogeny. Z tego względu na toczeń cierpią głównie młode kobiety w wieku rozrodczym. Stanowią one blisko 85% osób chorych na SLE. [74]

Prolaktyna reguluje proliferację i przeżycie komórek limfoidalnych i mieloidalnych, a także wpływa na selekcję komórek T poprzez oddziaływanie na mikrośrodowisko grasicy. Nasila cytotoksyczną aktywność limfocytów T, jednocześnie zakłócając aktywność komórek regulatorowych, zwiększa także tolerancję organizmu na obecność limfocytów B. Prolaktyna promuje produkcję ligandu CD40 i cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6), co prowadzi do produkcji autoprzeciwciał. Prolaktyna uczestniczy również w dojrzewaniu i różnicowaniu komórek dendrytycznych. W ten sposób promuje prezentację autoantygenów i wysokie wydzielanie IFN-α, co powoduje nieprawidłowe funkcjonowanie zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. W następstwie hiperprolaktynemii nasila się aktywność choroby. [74]

8.3. Pierwotny zespół Sjögrena

Pierwotny zespół Sjögrena to przewlekła choroba autoimmunologiczna, która atakuje gruczoły zewnątrzwydzielnicze. W efekcie dochodzi do zaburzenia wydzielania i pojawiają się dolegliwości związane z suchością błony śluzowej. Jednym z czynników przyczyniających się do patogenezy choroby jest hiperprolaktynemia. Związane jest to z nadaktywnością limfocytów B oraz z obniżonym stężeniem estrogenów w organizmie. Dodatkowo u pacjentów z zespołem Sjögrena występuje niedoczynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i wtórna hiperprolaktynemia. Mechanizm ten wynika z obniżonego wydzielania kortyzolu, co prowadzi do zmniejszenia aktywności dopaminy. Ponadto w cytoplazmatycznych komórkach nabłonka zrazikowego gruczołów ślinowych i w komórkach zrazikowych gruczołów łzowych występują białka podobne do prolaktyny i mają zbliżone właściwości. Zaburzają one działanie komórek odpornościowych u chorych na to schorzenie. [68,69,70]

Prolaktyna aktywuje plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC), indukuje cząsteczki prezentujące antygen i promuje przeżycie komórek B. Zwiększone uwalnianie cząstek apoptotycznych w połączeniu z autoprzeciwciałami przeciwko endogennym kwasom nukleinowym powoduje tworzenie się kompleksów immunologicznych. Te z kolei aktywują endoplazmatyczne receptory typu Toll (TLR) na pDC, co ostatecznie prowadzi do produkcji IFN-α i czynnika aktywującego komórki B (BAFF). Dochodzi do nadczynności limfocytów B, co jest charakterystyczną cechą pierwotnego zespołu Sjögrena. [68]

U chorujących na zespół Sjögrena zwiększony poziom prolaktyny obserwuje się w surowicy krwi i w tkance gruczołów ślinowych, na poziomie zarówno mRNA, jak i białek. Dotyczy to nawet 50% chorych. [68] Na zespół Sjögrena chorują przeważnie kobiety. Jednocześnie hiperprolaktynemia jest częstsza u pacjentek w wieku poniżej 45 lat niż u tych w wieku pomenopauzalnym. U osób, u których choroba jest wysoce aktywna, prolaktyna osiąga poziom powyżej 20 ng/ml w surowicy krwi i działa jako immunostymulant. Leczenie polega na zastosowaniu leków zmniejszających poziom tego hormonu w celu kontrolowania aktywności choroby. [69]

8.4. Niepłodność

Do głównych przyczyn niepłodności należą zaburzenia owulacji. Jednym z czynników powstawania tych zaburzeń jest wysoki poziom prolaktyny. W tkance jajnika prolaktyna jest produkowana przez komórki ziarniste. Jest ona ważnym modulatorem kluczowych procesów, takich jak wzrost i rozwój pęcherzyków, angiogeneza, owulacja i steroidogeneza. Wydzielanie PRL prowadzi do zahamowania sekrecji hormonu uwalniającego gonadotropinę i do osłabienia odpowiedzi jego receptora. Jednocześnie dochodzi do spadku częstotliwości i amplitudy uwalniania hormonu luteinizującego. Nieprawidłowa aktywność PRL, zarówno we krwi jak i na poziomie tkanki jajnikowej, może powodować niepłodność z powodu rozwoju cykli bezowulacyjnych (anowulacji) lub rzadkiej owulacji (oligoowulacji). Są to zaburzenia wtórne do zaburzeń hormonalnych. Zaburzenia owulacji przebiegające z mniej lub bardziej nasilonymi objawami hipogonadyzmu hipogonadotropowego i towarzyszącą hiperprolaktynemią bezwzględnie wymagają przeprowadzenia badań diagnostycznych w celu wykluczenia lub potwierdzenia prolaktynomy oraz skutków ubocznych stosowanych leków (przyczyn jatrogennych), a w dalszej kolejności rzadszych przyczyn podwyższonego stężenia PRL. [73]

8.5. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Hiperprolaktynemia jest jedną z przyczyn choroby Hashimoto, czyli autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. Jedną z przyczyn jest zwiększona produkcja i wydzielanie hormonu tyreotropowego (TSH) i hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH) w podwzgórzu. Wskutek tego dochodzi do nasilonego uwalniania PRL. Efekt ten jest potęgowany przez zmniejszone działanie trijodotyroniny (T3), która hamuje działanie prolaktyny. Jednocześnie PRL aktywuje pomocnicze komórki T typu 2 i stymuluje produkcję autoprzeciwciał specyficznych dla tyreoglobuliny i innych cząsteczek. U pacjentów z hiperprolaktynemią obserwuje się tendencję do silnie dodatnich wyników testów na przeciwciała przeciwtarczycowe, w szczególności przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie. Pojawia się także zwiększona objętość tarczycy. [70]

8.6. Depresja

Depresja to zaburzenie psychiczne cechujące się obniżeniem nastroju i zmniejszeniem wrażliwości na bodźce emocjonalne. W powstawaniu tego schorzenia biorą udział neurohormony, m.in. prolaktyna. Hiperprolaktynemia jest jedną z najczęstszych dysfunkcji endokrynnych osi HPA. Jednocześnie jednym z częstych klinicznych objawów hiperprolaktynemii jest tendencja do występowania lęku i objawów depresyjnych. Również leki stosowane w leczeniu depresji (m.in. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) mogą powodować hiperprolaktynemię. Oddziałują one bowiem na układ serotoninergiczny poprzez redukcję katecholamin w podwzgórzu. [76,77]

8.7. Schizofrenia

Schizofrenia to zaburzenie psychiczne charakteryzujące się nieadekwatnym postrzeganiem, przeżywaniem, odbiorem i oceną rzeczywistości. Leki przeciwpsychotyczne stosowane na co dzień w leczeniu tego schorzenia podwyższają poziom prolaktyny nawet 5-10 razy w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednocześnie przyjmuje się, że stężenie tego hormonu w surowicy krwi nie zwiększa się u pacjentów ze schizofrenią, którzy nie przyjmują leków. Prawdopodobnie spowodowane jest to zmienionym rytmem dobowym w tej grupie chorych. U osób zmagających się ze schizofrenią jest on bowiem przyspieszony o 1-1,5 godziny w porównaniu do reszty populacji. W związku z tym dochodzi u nich do zmniejszonej i wolniejszej sekrecji prolaktyny niż u osób zdrowych. [67]

U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu przeciwpsychotycznemu może rozwinąć się tolerancja na wtórny efekt wzrostu poziomu prolaktyny, przy czym stężenie tego hormonu w surowicy powraca do normy w miarę kontynuowania leczenia. Brakuje jednak wiedzy na temat wtórnych konsekwencji hiperprolaktynemii wywołanej lekami przeciwpsychotycznymi. W przypadku całkowitego odstawienia leków poziom prolaktyny pozostaje podwyższony przez tydzień po zaprzestaniu terapii doustnej i wraca do normy po dwóch lub trzech tygodniach. [67]

Prolaktyna, choć sama w sobie, nie jest bezpośrednio powiązana z występowaniem schizofrenii, może pośrednio powodować nasilenie przebiegu choroby. Dotyczy to zwłaszcza kobiet, u których dochodzi do wahania poziomu prolaktyny i estrogenów w cyklu miesięcznym. Skutkuje to nasileniem objawów schizofrenii, m.in. zaburzeń zachowania. Badania na zwierzętach wykazały, że niski poziom estrogenów współwystępujący z podwyższoną prolaktyną wpływa na zahamowanie sekrecji dopaminy, co może mieć wpływ na pojawianie się objawów psychotycznych. Rozwiązaniem dla kobiet zmagających się ze schizofrenią mogą być leki nowej generacji nie powodujące wzrostu poziomu PRL w surowicy krwi. [67]

9. Prolaktyna a stres

Prolaktyna pełni rolę czynnika adaptacyjnego w sytuacjach stresowych. Narażenie na stres aktywuje oś HPA i pobudza sekrecję hormonu uwalniającego kortykotropinę w jądrze przykomorowym. To z kolei nasila wydzielanie adrenokortykotropiny z przysadki i uwalnianie glikokortykoidów z nadnerczy. Zwiększa się także poziom prolaktyny, która hamuje działanie osi HPA. Ponadto prolaktyna wpływa na subiektywne poczucie kontroli. Zauważa się istotny związek pomiędzy brakiem kontroli a podniesionym stężeniem prolaktyny. [76]

Badania na zwierzętach wykazały, że codzienne podawanie prolaktyny myszom płci męskiej zapobiegło neurodegeneracji komórek hipokampa spowodowanej przewlekłym stresem. Wykazano, że PRL programuje funkcje neuronów i wywiera działanie neuroprotekcyjne na komórki hipokampa. Prawdopodobnie hormon ten chroni organizm przed negatywnym wpływem glukokortykoidów wydzielanych w reakcji stresowej. W innych eksperymentach na gryzoniach wykazano, że sztuczne wywołanie hiperprolaktynemii u dorosłych samców szczurów wywiera działanie podobne do przeciwdepresyjnego w teście wymuszonego pływania. Wyniki badań na ludziach są jednak niejednoznaczne. [77]