Prokalcytonina (PCT) jest białkiem produkowanym w komórkach C tarczycy. Jest prekursorem kalcytoniny i powstaje w toku jej syntezy. U zdrowych osób PCT jest uwalniana do krwi w małych ilościach, a jej poziom w surowicy jest bardzo niski (od 0,1 do 0,7 ng/ml). Stężenie PCT wzrasta w infekcjach bakteryjnych i niektórych stanach zapalnych narządów. Okres półtrwania prokalcytoniny krążącej we krwi wynosi około 24 godzin. Związek ten wykorzystywany jest w diagnostyce jako marker toczącego się w organizmie stanu zapalnego.
1. Historia odkrycia prokalcytoniny
Badania nad prokalcytoniną rozpoczęły się w 1984 roku przy okazji diagnozowania raka komórek C tarczycy (ang. medullary thyroid carcinoma, MTC) u pacjentów oddziałów endokrynologicznych. Wyizolowano przeciwciała skierowane przeciw różnym składowym prekursorów kalcytoniny – w tym także przeciw prokalcytoninie. U pacjentów z MTC wraz z rozwojem choroby wzrastał poziom kalcytoniny i PCT w surowicy. Kilka lat później u chorych z rozległymi oparzeniami zaobserwowano wysokie stężenia białka o budowie identycznej do PCT, bez wzrostu stężenia kalcytoniny. [1-3]
W 1993 roku prokalcytonina po raz pierwszy została opisana jako białko związane z sepsą. Przez kolejne 10 lat intensywne badania nad tym peptydem prowadził Instytut G. Roussay’a we Francji. W 2003 r. Linscheid i wsp. opisali mechanizmy i miejsce syntezy PCT w przebiegu infekcji bakteryjnej. W 2012 roku międzynarodowa organizacja FDA (ang. Food and Drug Administration) uznała PCT za marker diagnostyczny przydatny w monitorowaniu przebiegu i oceny skuteczności leczenia sepsy. [1-3]
2. Budowa kalcytoniny
Prokalcytonina jest białkiem zbudowanym ze 116 aminokwasów o masie cząsteczkowej 13 kDa. Na początku łańcucha polipeptydowego prokalcytoniny le3ży grupa aminowa -NH2. Odcinek od 1 do 57 aminokwasu łańcucha PCT to tzw. N-Prokalcytonina (N-Proct). Aminokwasy umiejscowione w środku łańcucha polipeptydowego budują kalcytoninę. Natomiast fragment od 96 do 116 aminokwasu tworzy C-prokalcytonuinę (C-Proct) zwaną także katakalcyną. Łańcuch polipeptydowy PCT zakończony jest grupą karboksylową -COOH. W budowie cząsteczki prokalcytoniny nie występuje cykliczna struktura, która jest obecna w cząsteczce kalcytoniny, co ma istotne znaczenie w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej przez PCT. [1]
3. Synteza prokalcytoniny
Gen dla prokalcytoniny, CALC-1, znajduje się na chromosomie 11. Synteza prokalcytoniny zachodzi w wyniku proteolizy białka prekursorowego – preprokalcytoniny – przez komórki parafolikularne C tarczycy. Cząsteczka preprokalcytoniny rozpada się na peptyd sygnałowy i prokalcytoninę, a następnie na N-prokalcytoninę, katakalcynę i kalcytoninę. W stanach zapalnych prokalcytonina jest dodatkowo produkowana przez makrofagi, monocyty i komórki wątroby, a w mniejszym stopniu także przez komórki neuroendokrynne jelit i płuc. Jej wytwarzanie stymulowane jest przez mediatory stanu zapalnego i toksyny bakteryjne (lipopolisacharydy, peptydoglikany, LPS). [2,3]
Synteza prokalcytoniny zachodzi także w stanach hipokalcemii. Zbyt mała ilość wapnia prowadzi do zwiększonej transkrypcji genu CALC-1 i potranslacyjnego powstawania prokalcytoniny z CT-mRNA w komórkach neuroendokrynnych tarczycy. [4]
W organizmie zachodzi także synteza innej postaci PCT, tzw. prokalcytoniny zapalnej. Zbudowana jest ona ze 114 aminokwasów. Jej tworzenie jest wynikiem hydrolizy prokalcytoniny przez enzym dipeptylopeptydazę IV. Ten typ prokalcytoniny jest syntetyzowany niezależnie od klasycznej PCT i zachowuje się jak białko ostrej fazy. [2]
4. Prokalcytonina a stany zapalne
Pod wpływem infekcji (bakteryjnej, grzybiczej lub pasożytniczej), a także podczas uogólnionej odpowiedzi zapalnej organizmu, dochodzi do indukcji ekspresji genu CALC-1 w komórkach odpowiedzialnych za syntezę PCT. Wytworzona w stanie zapalnym prokalcytonina nie ulega proteolizie do kalcytoniny, lecz w formie prohormonu zostaje uwolniona do krwiobiegu. Mechanizm działania PCT polega na hamowaniu cyklooksygenazy w reakcji kaskadowej przemian kwasu arachidonowego. W efekcie dochodzi do zablokowania syntezy prostaglandyny E2 i tromboksanu B2. Prokalcytonina moduluje metabolizm eikozanoidów w sposób podobny do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). [1,4]
Wzrost stężenia PCT występuje u pacjentów po urazach mechanicznych i operacjach chirurgicznych. Jest to wzrost przejściowy, utrzymujący się 24 – 28 godzin. Związany jest z pourazowym zwiększeniem stężeń cytokin prozapalnych i przejściową endotoksemią bakteryjną. Wielkość wzrostu prokalcytoniny we krwi wskazuje na ciężkość urazu bądź operacji. Utrzymywanie się wysokich stężeń PCT powyżej 72 godzin wskazuje na powikłania infekcyjne. Tacy pacjenci gorzej rokują, a ich leczenie trwa dłużej i jest bardziej skomplikowane. [4]
5. Wykorzystanie prokalcytoniny w diagnostyce
Prokalcytonina jest uważana za bardziej miarodajny marker stanu zapalnego niż białko C-reaktywne (CRP). Jej stężenie wzrasta szybciej niż CRP. Oznaczenia PCT wykorzystuje się w różnych dziedzinach medycyny, m.in. na oddziałach intensywnej terapii, w transplantologii, neonatologii, w różnicowaniu przyczyn ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a także w leczeniu malarii, zapaleń stawów i nowotworów. Miejscowe zakażenie bakteryjne wywołane np. zapaleniem migdałków, zapaleniem pęcherzyka żółciowego, czy zapaleniem wyrostka robaczkowego nie powoduje znaczącego wzrostu PCT. Spowodowane jest to ogólnoustrojowym charakterem aktywacji syntezy prokalcytoniny. [2,4]
Na stężenie prokalcytoniny we krwi nie wpływają leki (np. antybiotyki, leki immunosupresyjne czy sterydy). Umożliwia to skuteczne stosowanie leków i zmniejsza ryzyko wystąpienia oporności bakteryjnej. [2,4]
5.1. Diagnostyka uogólnionej odpowiedzi zapalnej
Oznaczanie prokalcytoniny u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii pomaga w rozpoznawaniu zakażeń bakteryjnych (m.in posocznicy i ostrej niewydolności oddechowej). Pozwala także na ocenę skuteczności leczenia i ma znaczenie prognostyczne. Stężenie PCT zależy od stopnia ciężkości uogólnionej odpowiedzi zapalnej. Na rokowanie wpływa dynamika zmian poziomów prokalcytoniny w czasie, a nie jej bezwzględne wartości. Ocena wartości i zmian dynamiki stężeń PCT pozwala na prognozowanie ryzyka uszkodzeń wielonarządowych czy nawet śmierci. Wzrost PCT wskazuje na zwiększone ryzyko powikłań zakażeń bakteryjnych. Natomiast spadek prokalcytoniny we krwi stanowi oznakę poprawy stanu pacjenta. [2,4]
5.2. Diagnostyka zakażeń bakteryjnych
Prokalcytonina odgrywa znaczącą rolę w różnicowaniu zakażeń bakteryjnych od wirusowych i nieinfekcyjnych (autoimmunologicznych, reumatoidalnych). Oznaczanie stężeń PCT jest przydatne w diagnostyce stanów gorączkowych o nieustalonej etiologii u dzieci i dorosłych. U osób gorączkujących z powodu infekcji bakteryjnej występuje intensywny wzrost stężenia PCT w ostrej fazie, ze stopniowym jej obniżaniem po włączeniu właściwej antybiotykoterapii i uzyskaniu normalizacji temperatury ciała. U pozostałych pacjentów nie dochodzi do wzrostu poziomu prokalcytoniny, mimo wyrzutu cytokin prozapalnych i wysokiego CRP. [4,5]
Występowanie wysokich stężeń PCT występuje w ostrych zakażeniach i zapaleniach narządów wewnętrznych, m.in. w ostrym martwiczym zapaleniu trzustki. Poziom PCT w surowicy krwi odzwierciedla intensywność translokacji bakteryjnej przez ścianę narządu. Zakażenie tkanek wymaga natychmiastowego leczenia chirurgicznego. [4]
Oznaczenie prokalcytoniny z krwi jest również użyteczne w diagnostyce ostrych zapaleń stawów. Pomaga różnicować ostre bakteryjne zapalenie stawów od reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), reaktywnego zapalenia stawów czy krystalopatii. Poziom prokalcytoniny zwiększa się tylko w przebiegu bakteryjnego zapalenia stawów, natomiast CRP wzrasta we wszystkich wyżej wymienionych schorzeniach. [5]
5.3. Diagnostyka nowotworów
Prokalcytonina jest wykorzystywana w diagnostyce chorób nowotworowych. Wzrost jej stężenia występuje w raku rdzeniastym tarczycy i w zespołach paraendokrynnych, m.in. w raku drobnokomórkowym płuc, rakowiaku i w guzach neuroendokrynnych. [4]
6. Wykorzystanie prokalcytoniny w transplantologii
Oznaczenia prokalcytoniny wykonuje się w transplantologii. Wysokie stężenie PCT u pacjenta po przeszczepie wskazuje na wystąpienie infekcji bakteryjnej i zazwyczaj nie świadczy o odrzuceniu narządu. Podwyższony poziom prokalcytoniny może się jednak pojawić w momencie terapii globulinami antymocytarnymi po przeszczepie. Prokalcytonina nie wskazuje wtedy na występowanie infekcji, a o próbie odrzucenia narządu przez organizm. [4]