Pediatryczne autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne związane z infekcjami paciorkowcowymi (ang. pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections), znane także jako zespół PANDAS, należy do grupy ostrych, dziecięcych zespołów neuropsychiatrycznych (ang. pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome, PANS). Jest to niedawno opisana nowa jednostka kliniczna o niejednorodnej charakterystyce objawowej i rzadkie zaburzenie neurofizjologiczne dotykające dzieci. Zespół PANDAS powstaje po przebytym zakażeniu paciorkowcami, m.in. bakteriami Streptococcus z grupy A. Pod wpływem infekcji układ odpornościowy wytwarza przeciwciała atakujące jądra podstawy mózgu. Głównym objawem choroby jest rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ang. obsessive-compulsive disorder, OCD). Często pojawiają się także upośledzenie zdolności sensorycznych i/lub motorycznych, pogorszenie funkcji poznawczych, nagłe zaburzenia koncentracji i snu, zmiany behawioralne i afektywne (agresja, chwiejność emocjonalna, drażliwość), moczenie nocne czy tiki nerwowe. Pod wpływem choroby może dojść do rozwoju depresji, zaburzeń lękowych czy zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD). Zespół Pandas ma charakter nawracająco-remisyjny. Leczenie tego schorzenia jest na ogół takie samo, jak terapia zespołu Tourette’a (TS) czy OCD. Polega głównie na zastosowaniu leków przeciwzapalnych i immunomodulujących oraz terapii poznawczo-behawioralnej (CBT).
1. Historia odkrycia choroby
Pierwsze wzmianki o dziwnym i nienaturalnym zachowaniu dzieci pochodzą z 1894 roku z opisów przypadków klinicznych Sir Williama Oslera, który zajmował się leczeniem pląsawicy Sydenhama (PS). U swoich podopiecznych obserwował nagły i wręcz dramatyczny początek schorzenia. Zauważył on również, że pojawienie się choroby miało związek z wcześniej przebytą infekcją spowodowaną przez paciorkowce beta‑hemolizujące z grupy A. Założył on, że ta specyficzna forma zaburzeń OCD lub tików nerwowych wiąże się z autoimmunizacją zachodzącą w mózgu. Prawdopodobnie był to jeden z pierwszych udokumentowanych związków pomiędzy zaburzeniami obsesyjno‑kompulsyjnymi i PS. Na wyniki kolejnych badań trzeba było jednak czekać kilkadziesiąt lat. [14]
W 1965 roku M. Langlois i L. Force opisali przypadek sześciolatka, u którego współwystepowały poinfekcyjne tiki nerwowe i pląsawica Sydenhama. W wyleczeniu małego pacjenta pomogły zastosowane antybiotyki i neuroleptyki. [22] W 1978 roku K. Kondo i T. Kabasawa mieli pod opieką 11-letniego chłopca, u którego choroba tikowa rozpoczęła się nagle około 10 dni po chorobie przebiegającej z silną gorączką i wysokim mianem przeciwciał przeciwko streptolizynie O (ASO). Dobrze zareagował on na włączenie kortykosteroidami. [23] Z kolei w 1995 roku A. J. Allen i wsp. opisali grupę dzieci, u których po chorobie zakaźnej wystąpiły OCD bez spełnienia kryteriów pląsawicy Sydenhama. Badacze najważniejsze cechy opisywanych przypadków nazwali terminem PITAND (ang. paediatric infection-triggered autoimmune neuropsychiatric disorders), co oznaczało pediatryczne wywołane infekcją autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne. [24]
W latach 90. XX wieku, dzięki naukowcom z American National Institute of Mental Health (NIMH), doszło do zamiany nazwy PITAND na “zespół PANDAS” . Obserwowali oni dzieci na oddziałach pediatrycznych, u których występowały gwałtowne i nagłe zaostrzenia objawów OCD oraz zaburzenia tikowe po przebytych infekcjach. Natomiast kryteria diagnostyczne zostały opracowane i po raz pierwszy opublikowane dopiero w 1998 roku przez Susan Swedo. Publikacja ta szczegółowo opisywała przypadki kliniczne, przede wszystkim jak zmienia się zachowanie dziecka po zakażeniu paciorkowcami, a także jak zaburzenie to wpływa na rozwój objawów obsesyjno-kompulsyjnych i tików nerwowych. [1,6]
Istnienie związku pomiędzy popaciorkowcowymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi a patologią w obrębie jąder podstawy mózgu potwierdził w 2000 roku Jay N. Giedd na podstawie badań neuroobrazujących. W swojej pracy wykorzystywał m.in. obrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Przeprowadzone przez niego pomiary wykazały, że średnie wielkości jądra ogoniastego, skorupy i gałki bladej są istotnie większe u osób zmagających się z zespołem PANDAS niż u zdrowych ludzi. Ponadto poziom przeciwciał i dodatnich posiewów z gardła korelował z objętością jąder podstawnych. Giedd zaobserwował również zmniejszenie objawów choroby podczas leczenia plazmaferezą. Jest to metoda oczyszczania osocza krwi z dużych cząsteczek, takich jak kompleksy immunologiczne. [14]
Natomiast w 2012 roku Swedo i wsp. opublikowali artykuł, w którym wykazali, że objawy zespołu PANDAS są na tyle zróżnicowane, że klasyfikacja pacjentów często bywa utrudniona. Dotyczyło to zwłaszcza osób bez przebytego zakażenia paciorkowcami. Zaproponowano zaktualizowanie kryteriów diagnostycznych. Do nomenklatury medycznej trafiła nowa jednostka chorobowa – zespół PANS. Choć objawy tych schorzeń są bardzo podobne, to różnią się one patomechanizmem powstawania. [15]
W 2015 roku w czasopiśmie „Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology” konsorcjum badawcze zespołu PANDAS w porozumieniu z NIMH wydało oświadczenie na temat opracowania kryteriów diagnostycznych zespołu PANDAS. [25] Badania nad tym schorzeniem trwają do dnia dzisiejszego, co pozwala na coraz lepsze poznanie tej choroby i skuteczniejszą pomoc pacjentom. [2,5]
2. Epidemiologia
Dokładna częstość występowania zespołu PANDAS nie jest znana, ponieważ brakuje wiarygodnych badań populacyjnych. [3] Szacuje się, że choroba ta dotyka 1 na 200 do 500 dzieci. Stosunek zachorowań wśród chłopców i dziewcząt wynosi 2-2,6:1. Pierwsze objawy choroby pojawiają się pomiędzy 3. a 12. rokiem życia i rzadziej pomiędzy 15. a 18. rokiem życia. Szczyt zachorowań przypada na 4-9 rok życia (69%). [19,26,37] Występuje spójność objawów niezależnie od szerokości geograficznej. Ponadto zakłada się, że niektóre przypadki zespołu PANDAS mogą być specyficzną podgrupą etiopatogenetyczną w obrębie zaburzeń OCD rozpoczynających się w wieku dziecięcym, dotykającą co najmniej 1 na 20 chorych. [37] Pomiędzy 0,3% a 0,8% dzieci, u których rozpoznaje się zespół Tourette’a, spełnia również kryteria PANDAS. [51]
3. Etiopatogeneza
Objawy zespołu PANDAS pojawiają się po przebytym zakażeniu paciorkowcami, przede wszystkim β-hemolizującymi bakteriami Streptococcus z grupy A (GABHS). [11] Do zakażeń nimi dochodzi drogą kropelkową, a bakterie te mogą występować epidemicznie w dużych skupiskach ludzi. Za wirulencję odpowiedzialne jest białko M, a przeciwciała skierowane przeciwko niemu chronią przed reinfekcją. Nosicielami są głównie dzieci w wieku 5-15 lat. [21] Przechorowanie zakażenia nie sprawia, że w organizmie dziecka wykształca się odporność na paciorkowce. Kolejne reinfekcje mogą pojawić się na skutek ponownego kontaktu z bakteriami, ale także pod wpływem innych patogenów zakaźnych czy czynników środowiskowych. [27] Według wielu badań i analiz pierwsze symptomy choroby mogą wystąpić nawet 9 miesięcy po przebytej infekcji. [6] Dwa duże i niezależne badania kohortowe, przeprowadzone w Danii (2017) i na Tajwanie (2016) wykazały, że paciorkowcowe zapalenie gardła i inne zakażenia dróg oddechowych nasilają ryzyko wystąpienia OCD, tików i dysfunkcji psychicznych u dzieci. Współczynnik częstości tych zaburzeń był wyższy u dzieci, u których wynik testu na obecność paciorkowców był dodatni, w porównaniu z grupą kontrolną. [7,8]
Mechanizm powstawania tego schorzenia wiąże się z obecnością immunoglobulin przeciwko bakteriom, które w procesie autoimmunologicznym atakują tkanki gospodarza. W przypadku zespołu PANDAS proces zapalny toczy się w mózgu. Paciorkowce zawierają aminocukier, N-acetylo-beta-D-glukozaminę (NABG), przeciwko któremu organizm wytwarza przeciwciała. Te z kolei łączą się z podobnymi grupami cukrowymi na powierzchni neuronów, zmieniając aktywność receptorów dopaminowych i wewnątrzkomórkowej kinazy CaMK II (ang. calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II). Doprowadza to do zmian w neurotransmisji oraz w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnałów, co zaburza pracę komórek nerwowych. Nie jest to więc niszczenie komórek, a raczej zmiana ich funkcji. W PANDAS zakłócone jest przede wszystkim działanie jądra ogoniastego. Nadmierna aktywność neuronów tego obszaru wiąże się z objawami OCD. [21] Chociaż krążące przeciwciała zazwyczaj nie przekraczają bariery krew-mózg, to mechanizmy immunologiczne, takie jak migracja antygenowo specyficznych limfocytów B do OUN i wywołany cytokinami stan zapalny, mogą tę barierę osłabiać i prowadzić do wzrostu jej przepuszczalności. [30]
Dodatkowo we krwi pobranej od dzieci z zespołem PANDAS obserwuje się liczne markery zapalne. Poziom stanu zapalnego koreluje zaś z nasileniem objawów OCD i tików nerwowych. We krwi odnotowuje się podwyższone poziomy cytokin, m.in. czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukin, głównie IL- 6 i IL-1β. U dzieci z objawami OCD obserwuje się także podwyższone poziomy krążących prozapalnych monocytów, co sugeruje potencjalną rolę tych komórek w nasileniu takich objawów jak obsesje, kompulsji, lęk i depresja po długotrwałej ekspozycji na stres. [9,36] Ponadto jeżeli w wywiadzie wśród członków rodziny występowała gorączka reumatyczna, może to wskazywać na udział czynników neuroimmunologicznych w etiologii tego zaburzenia. [14]
Na początku lat 20. XXI wieku istniała hipoteza o roli przeciwciał antyneuronalnych jako czynnika wywołującego chorobę PANDAS. Zaliczano do nich m.in. przeciwciała przeciwko receptorom dopaminy D1 i D2, β-tubulinie i lizogangliozydowi-GM1 (lizo-GM1) oraz przeciwciała zaburzające aktywność kinazy II zależnej od kalmoduliny wapniowej (CaMKII). Związki te sklasyfikowano jako tzw. panel Cunninghama. W toku badań nie znaleziono jednak wystarczających dowodów na potwierdzenie powyższej hipotezy. Choć niektóre analizy potwierdziły udział przeciwciał antyneuronalnych w powstawaniu zespołu PANDAS, to wyników takich nie uzyskano w innych kohortach. [5]
Jednocześnie podkreśla się rolę dopaminy w patofizjologii tej choroby. Podwyższone centralne poziomy dopaminy i modulacja receptorów D2 przyczyniają się do objawów neuropsychiatrycznych poprzez hamowanie funkcji regulacyjnych komórek T i zwiększanie aktywności limfocytów B i komórek Th1. Prowadzi to do zapalenia autoimmunologicznego w jądrach podstawy. Przeciwciała krzyżowo-reaktywne u pacjentów z PANDAS działają pobudzająco na receptory dopaminy D2. Z kolei przeciwciała skierowane przeciwko białku M i powierzchniowym cząsteczkom neuronów mogą aktywować ścieżki, które zwiększają produkcję tego neuroprzekaźnika i zmieniają zachowanie chorej osoby. [28] W 2012 roku Brimberg i wsp. w badaniach na zwierzętach wykazali, że autoprzeciwciała przeciwko receptorom D1 i D2 korelują ze specyficznym fenotypem choroby. [31]
Dotychczas nie zidentyfikowano żadnych konkretnych czynników genetycznych mających wpływ na rozwój zespołu PANDAS. [19] Prawdopodobnie do może do niego predysponować występowanie w najbliższej rodzinie chorób autoimmunologicznych i/lub powikłań po zakażeniach paciorkowcami. Często dzieci z zespołem PANDAS mają członków rodziny, szczególnie po stronie matki, którzy wcześniej przeszli szkarlatynę i/lub chorują na gorączkę reumatyczną. Cały czas prowadzone są jednak badania mające na celu analizę powiązań genetycznych, które mogą zwiększać podatność jednostki na rozwój tego schorzenia. [26,48]
4. Obraz kliniczny
Objawy zespołu PANDAS pojawiają się nagle i charakteryzują się ostrym przebiegiem klinicznym. Wśród symptomów wyróżnia się obsesje i kompulsje, tiki, ograniczenie przyjmowania pokarmów, regresję rozwojową, stany lękowe i depresyjne, drażliwość, a nawet halucynacje i urojenia. Na poziomie somatycznym często dochodzi do utraty wagi. zaburzeń snu, bezsenności, zwiększonej częstości oddawania moczu i do moczenia nocnego, a problemów tych nie da się wyjaśnić innym schorzeniem medycznym. Jedną z najbardziej charakterystycznych cech zespołu PANDAS jest to, że objawy pojawiają się niedługo po przebytej infekcji paciorkowcowej, takiej jak angina ropna, szkarlatyna czy infekcje górnych dróg oddechowych, jak paciorkowcowe zapalenie gardła. Również inne patogeny mogą wywoływać objawy tej choroby. Należą do nich zakażenia bakteryjne wywołane m.in. M. pneumoniae, B. burgdorferi czy S. aureus i wirusowe (wirus Epsteina-Barr, grypa, Coxsackie, Varicella czy SARS-CoV2). Dzieci, które wcześniej były zdrowe i rozwijały się prawidłowo, zaczynają nagle wykazywać objawy OCD lub inne cechy zaburzeń neuropsychiatrycznych. Opiekunowie w wywiadzie często podkreślają, że zachowanie dziecka zmieniło się z dnia na dzień. [2,3,26,37]
4.1. Tiki nerwowe
Tiki to krótkotrwałe, stereotypowe i mimowolne ruchy określonej części ciała (np. kończyn czy głowy) lub odgłosy werbalne (jak wokalizacje czy chrząkanie). Zwykle poprzedza je uczucie napięcia i nieodparta potrzeba wykonania ich. Tiki ruchowe mogą być proste lub złożone. Pierwsze z nich polegają np. na mruganiu oczami, potrząsaniu głową, wykrzywianiu twarzy, marszczeniu czoła, wysuwaniu języka czy wzruszaniu ramionami. Tiki ruchowe złożone to z kolei kopanie, podskakiwanie lub wykonywanie naprzemiennych ruchów rękami. Tiki wokalne mają charakter prostych lub złożonych dźwięków. Pierwsze z nich to m.in. chrząkanie, kaszel, mlaskanie czy cmokanie. Natomiast sylaby, słowa, a nawet krótkie zdania należą do tików wokalnych bardziej złożonych. Duże znaczenie w terapii tików ma terapia behawioralna. Polega ona na nauce rozpoznawania uczucia poprzedzającego wystąpienie napadu i świadomym napinaniu mięśni do czasu, aż potrzeba wykonania ruchu nie minie lub na poszukiwaniu czynności, która może go zastąpić (tzw. trening odwracania nawyku). [17,26]
4.2. Objawy OCD
Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne to schorzenie, którego cechą charakterystyczną jest występowanie nawracających, natrętnych myśli (obsesje) i/lub czynności (kompulsje). Próba powstrzymania się od nich wiąże się z narastającym napięciem, niepokojem, lękiem, a także subiektywnym odczuciem cierpienia. Do najczęściej występujących obsesji należą natrętne myśli związane z zanieczyszczeniami (brudem, zarazkami, chorobami), z agresją (brutalne wyobrażenia o krzywdzeniu innych osób, strach przed zrobieniem komuś krzywdy), z tematyką seksualną czy z nadmierną obawą przed zgubieniem czegoś). Natomiast wśród kompulsji wyróżnia się przede wszystkim natrętne czynności związane z myciem (np. przesadnie częste mycie rąk), ze sprawdzaniem (np. czy drzwi są zamknięte), powtarzaniem, liczeniem, porządkowaniem, gromadzeniem. Skutecznym narzędziem w redukcji nasilenia objawów jest terapia poznawczo-behawioralna. Schemat postępowania polega głównie na połączeniu ekspozycji (prowokowaniem sytuacji stwarzającej lęk i panikę) z powstrzymaniem się od reakcji (zahamowaniem obsesji i kompulsji). [17]
4.3. Inne objawy neuropsychologiczne
Blisko 14-37% pacjentów z zespołem PANDAS doświadcza objawów psychotycznych, takich jak halucynacje słuchowe i/lub wzrokowe, dezorganizacja myślenia i urojenia. [37] Wśród pozostałych objawów neuropsychologicznych wyróżnia się dystymię, polegającą na przewlekłym obniżeniu energii, zaburzenia depresyjne, które mogą nasilać myśli i zachowania samobójcze, niekontrolowane napady agresji, płaczu lub strachu, niemożność kontrolowania gniewu oraz silne wahania nastroju. W przebiegu choroby może dochodzić do nieprawidłowości behawioralnych (niszczenie przedmiotów, rzucanie się na ludzi), a nawet do zmian osobowości. Młodsze dzieci z zespołem PANDAS mają problemy sensoryczne, mogą wykazywać nadwrażliwość na światło i dźwięk. Rodzice zgłaszają także nagłe pogorszenie wyników w nauce i regresje umysłowe. Natomiast u młodzieży występują głównie nieprawidłowości poznawcze. [28] W badaniu z 2011 roku grupa naukowców przeanalizowała stopień dysfunkcji kognitywnych u młodzieży ze zdiagnozowanym zespołem PANDAS. Zaobserwowali oni znaczne upośledzenie pamięci wzrokowo-przestrzennej ocenianej przy użyciu testu złożonych figur Rey-Osterrietha, pomimo przeciętnych lub ponadprzeciętnych wyników w nauce. Podwyższone miano przeciwciał wiązało się także z gorszymi wynikami w zadaniach neuropoznawczych (m.in. w teście kolorów i słów Stroopa) i szybkości motoryki precyzyjnej (stukanie palcami), a także ze zwiększonym nasileniem objawów obsesyjno-kompulsyjnych. [29]
4.4. Objawy niespecyficzne
U pacjentów z zespołem PANDAS może pojawić się zapalenie stawów. Do najczęstszych schorzeń należą zapalenie przyczepów ścięgnistych, łuszczycowe zapalenie stawów i spondyloartropatia. Objawami są na ogół ból, zaczerwienienie i obrzęk. Cechą charakterystyczną jest również pogrubienie ścian torebki stawowej. Podstawową rolę w powstawaniu stanu zapalnego w obrębie stawów odgrywa IL-17. Dzieci z zespołem PANDAS są również bardziej narażone na rozwój chorób tarczycy czy celiakii. Objawy te są prawdopodobnie odpowiedzią na rozległy proces zapalny zachodzący w organizmie. [36]
5. Diagnostyka
Nie ma jednego specyficznego testu diagnostycznego, który mógłby dokładnie potwierdzić obecność zespołu PANDAS. [12] Rozpoznanie opiera się na kryteriach klinicznych i wykluczeniu innych znanych przyczyn zakaźnych, metabolicznych lub neuroimmunologicznych. [28] Choć kryteria diagnostyczne są stale aktualizowane, to nie podlegają one standaryzacji, a objawy chorób często są niedoszacowane bądź nadinterpretowane przez lekarzy. [13] Ocenę, czy dziecko spełnia kryteria diagnostyczne zespołu PANDAS, należy przeprowadzić na podstawie obserwacji prospektywnej oraz udokumentowania czasowego związku między zakażeniem paciorkowcami a minimum dwoma epizodami objawów neuropsychicznych. Należą do nich tiki nerwowe i natręctwa o ostrym początkowym stadium rozwoju. [16]
W 2010 roku eksperci z NIMH określili kryteria diagnostyczne zespołu PANDAS. Należą do nich nagły, dramatyczny początek objawów OCD lub poważne ograniczenie spożycia pokarmów oraz współwystępowanie minimum dwóch dodatkowych objawów neuropsychiatrycznych spośród poniższych:
- Lęk
- Chwiejność emocjonalna i/lub depresja
- Drażliwość, agresja i/lub zachowania silnie opozycyjne
- Regresja behawioralna (rozwojowa)
- Pogorszenie wyników w nauce (związane z objawami podobnymi do zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, deficytami pamięci i zmianami poznawczymi)
- Nieprawidłowości sensoryczne lub motoryczne
- Objawy somatyczne, w tym zaburzenia snu, moczenie nocne lub częste oddawanie moczu
Powyższe objawy nie mogą być wyjaśnione innym znanym zaburzeniem medycznym lub neurologicznym. [1,3,4,17,37]
Diagnoza zespołu PANDAS jest o tyle skomplikowana, że objawy zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych i tików nerwowych nakładają się na siebie i mogą występować również w innych schorzeniach. Aż dwie trzecie dzieci z OCD ma tiki, a 20-80% dzieci z zespołem Tourette’a ma zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne. Ponadto OCD i tiki występują u wielu pacjentów z pląsawicą Sydenhama. [28]
Na pierwszym etapie diagnostyki zespołu PANDAS przeprowadza się dokładny wywiad lekarski i badanie fizykalne oraz posiewy z gardła w celu potwierdzenia bądź wykluczenia zakażenia paciorkowcami. Następnie wykonuje się testy serologiczne. Obejmują one morfologię krwi, markery stanu zapalnego (m.in. białko C-reaktywne), badania tarczycy, panel metaboliczny (glukoza, wapń, sód, potas), a także przeciwciała przeciwko DNazie B i antystreptolizynie O (ASO), które wytwarzają się podczas zakażenia paciorkowcami z grupy A. Przeciwciała ASO osiągają najwyższy poziom 3-5 tygodni po ekspozycji na paciorkowca grupy A, ale wykrywane są tylko u 20-50% przypadków. Natomiast przeciwciała anty-DNazy B pojawiają się po 6-8 tygodniach od zakażenia, ale są obecne u 80% chorych. [19,20]
W pogłębionej diagnostyce wykonuje się testy przesiewowe w kierunku boreliozy i innych chorób odkleszczowych, a także próby antygenowe w celu wykluczenia zakażenia wirusem grypy, wirusem Epsteina-Barr, opryszczką, parwowirusem B19 czy bakterią Mycoplasma pneumoniae. Jeżeli wyniki nie dają jednoznacznej odpowiedzi co do zespołu PANDAS, to wykonuje się tzw. panel Cunninghama. Określa on poziom autoprzeciwciał immunologicznych dla receptorów dopaminy D1 i D2, lizogangliozydu GM1, antytubuliny i kinazy białkowej zależnej od wapnia/kalmoduliny. Przeprowadza się także analizę kwasów organicznych (ang. analysis of organic acids, OAT), badanie obecności mykotoksyn, poziom przeciwciał ANA, całkowitą ilość immunoglobuliny A, E, M i G oraz aktywność układu dopełniacza i jego składowych. [19,20] Czasami konieczne może być pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego. [48] W diagnostyce zespołu PANDAS wykorzystuje się także techniki neuroobrazowania, które mogą ujawnić zwiększoną objętość jąder podstawy i pomagają odróżnić tę chorobę od innych schorzeń neurologicznych. [19]
5.1. Różnicowanie
Zespół PANDAS różnicuje się przede wszystkim z zespołem ostrych dziecięcych zaburzeń neuropsychiatrycznych. W odróżnieniu od tego pierwszego, zespół PANS nie wymaga przejścia uprzedniej infekcji paciorkowcowej. Objawy stanowią wynik odpowiedzi immunologicznej na jedną lub kilka infekcji bakteryjnych lub wirusowych, Podczas których wytwarzane są autoimmunologiczne przeciwciała atakujące mózg. Infekcje te obejmują zwłaszcza anginę, atypowe zapalenie płuc wywołane zakażeniem Mycoplasma pneumoniae, grypę, zapalenie górnych dróg oddechowych czy zapalenie zatok. Jednocześnie psychoza może być cechą choroby Hashimoto lub dziecięcych autoimmunologicznych zapaleń mózgu, takich jak encefalopatie receptorów N-metylo-D-asparaginowych (ang. anti-N-methyl-D-asparaginian receptor). Rzadziej objawy zespołu PANDAS nasilają się na skutek stresu psychologicznego. [4,37]
Objawy zespołu PANDAS w diagnostyce różnicowej zestawia się często z symptomami padaczki. Padaczka, zwana także epilepsją, jest przewlekłą chorobą neurologiczną, która cechuje się nadaktywnością komórek kory mózgowej. Dochodzi do nieprawidłowych wyładowań elektrycznych w mózgu, na skutek czego pojawiają się drgawki, pocenie się, ślinienie się, puste spojrzenie i splątanie z utratą świadomości a nawet przytomności. Chociaż etiologia obu tych chorób znacząco się od siebie różni, to w obu przypadkach występują zmiany neurofizjologiczne spowodowane dysfunkcjami mózgu. W 2014 roku przeprowadzono badanie mające na celu ocenę zapisów z elektroencefalografu (EEG) u dzieci z PANDAS. Żadne dziecko w tej grupie nie miało w swojej historii choroby epizodów drgawek ani objawów padaczki. Wyniki badań EEG były nieprawidłowe u blisko 17% pacjentów. Wśród nich znalazły się osoby (9,5%), u których zdiagnozowano zmiany ogniskowe o cechach ostrych i falowe nieprawidłowości padaczkowe. U części pacjentów (7,1%) zaobserwowano także niespecyficzne rozlane zmiany w mózgu i ogniskowe zapalenia zlokalizowane w prawym płacie skroniowym. Wyniki te wskazują na pewien stopień zwiększonej pobudliwości korowej i nasilone ryzyko napadów padaczkowych u dzieci z zespołem PANDAS. [38]
Zespół PANDAS różnicuje się również z zaburzeniami na poziomie neurologicznym, psychiatrycznym i systemowym. Wśród schorzeń o podłożu neurologicznym i neuropsychiatrycznym wyróżnia się przejściowe zaburzenie tikowe, Zespół Tourette’a, pląsawicę Sydenhama i zapalenia mózgu o różnej etiologii. Te ostatnie mogą przebiegać w wyniku chorób zakaźnych bądź schorzeń autoimmunologicznych. W diagnostyce różnicowej zwraca się szczególną uwagę na rodzaj, częstość i długość trwania tików nerwowych, występowanie mimowolnych ruchów kończyn i tułowia lub mięśni twarzy oraz czy w ostatnim okresie pojawiły się zaburzenia pamięci i rozumienia, problemy z równowagą, mową lub wzrokiem bądź zmiany świadomości i halucynacje. Zespół PANDAS różnicuje się także z wieloma dysfunkcjami psychicznymi. Należą do nich klasyczne OCD, zaburzenia lękowe, anoreksja i inne zaburzenia odżywiania czy zaburzenia afektywne dwubiegunowe. Nie bez znaczenia pozostaje również przebyta trauma lub silny stres emocjonalny. [3,28]
Biorąc pod uwagę schorzenia systemowe, zespół PANDAS różnicuje się przede wszystkim z układowymi chorobami autoimmunologicznymi (np. z toczniem), z zespołem antyfosfolipidowym, z zaburzeniami metabolicznymi lub mitochondrialnymi, z chorobą Wilsona czy niedoborami składników odżywczych (m.in. folianów). Spośród objawów brane są pod uwagę głównie ogólny poziom zmęczenia, występowanie bólu mięśni, obrzęków i drętwienia kończyn, problemy z koncentracją, wypadanie włosów, wysypki skórne i zaczerwienienia, objawy żółtaczki, problemy z mową, połykaniem lub koordynacją ruchową (niekontrolowane ruchy lub sztywność mięśni). [3,28] Niestety ze względu na niski poziom świadomości zarówno społeczeństwa, jak i lekarzy, zespół PANDAS jest często błędnie diagnozowany. Prowadzi to do ogromnego cierpienia zarówno dla dziecka, jak i jego rodziny. [2]
6. Leczenie
Leczenie zespołu PANDAS obejmuje antybiotykoterapię w przypadku potwierdzenia infekcji paciorkowcowej, a także leczenie objawowe z wykorzystaniem substancji z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). W terapii objawów OCD stosuje się klonidynę, natomiast w zahamowaniu tików neuroleptyki. W ciężkich przypadkach konieczne może być wykonanie plazmaferezy i podanie immunoglobuliny IgG (IVIG). W leczeniu zespołu PANDAS podkreśla się dodatkowo rolę niesteroidowych leków przeciwzapalnych i substancji steroidowych. [21]
6.1. Farmakoterapia
6.1.1. Antybiotyki
Główną grupę leków w leczeniu zakażenia paciorkowcami stanowią antybiotyki. Najczęściej stosuje się penicylinę i amoksycylinę, a także cefalosporyny lub azytromycynę. Rozpowszechnienie antybiotykoterapii znacznie zmniejszyło ryzyko występowania powikłań poanginowych, zarówno miejscowych, jak i uogólnionych. [21,26]
W badaniach na zwierzętach wykazano, że jeden z antybiotyków tetracyklinowych drugiej generacji – minocyklina – ma udowodnione działanie przeciwzapalne. Wpływa głównie na ekspresję głównego kompleksu zgodności tkankowej II, czynnika martwicy nowotworu alfa, inferonu gamma, interleukiny 6 i mRNA interleukiny IL-1β w mózgu. Reguluje także działanie komórek mikrogleju i astrogleju. Minocyklina stanowi potencjalny czynnik w leczeniu zespołu PANDAS. Jej skuteczność została potwierdzona m.in. w badaniach nad depresją. Minocyklina jest stosowana również w leczeniu wspomagającym dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum disorder, ASD). [37]
Również azytromycyna wykazuje działanie przeciwzapalne. Zmniejsza stan zapalny pośredniczony przez IL-1β, wywierając działanie immunomodulujące na monocyty poprzez destabilizację poziomów mRNA dla inflamasomów. Reguluje działanie odporności wrodzonej i oddziałuje na receptory kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), jednocześnie hamując aktywność receptorów Toll-podobnych i interleukiny 12. Z kolei antybiotyki beta-laktamowe (głównie cyklosporyna i penicylina) mają udowodnione działanie przeciwbólowe, przeciwutleniające, immunomodulacyjne i neuroprotekcyjne. Regulują one pracę komórek astrogleju i mikrogleju oraz minimalizują neurotoksyczność glutaminianu. Immunomodulacyjne działanie antybiotyków ułatwia uwalnianie serotoniny i/lub dopaminy oraz hamuje receptory GABA w sposób zależny od dawki. Ponadto właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne antybiotyków pomagają w eliminacji reaktywnych form tlenu. Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach z chorobą PANDAS i zakażeniem paciorkowcami beta-hemolizującymi grupy A wykazały, że ampicylina zapobiegała dysfunkcji neuronów poprzez zmniejszenie odkładania się immunoglobuliny G w mózgu i zwiększanie poziomu hydroksylazy tyrozynowej. Z kolei klawulanian, inhibitor β-laktamazy, stosowany z amoksycyliną, przenikał przez barierę krew-mózg i zapobiegał rozwojowi depresji i zaburzeń lękowych poprzez zmniejszanie poziomu glutaminianu. Powyższe właściwości antybiotyków wyjaśniają, dlaczego pacjenci pediatryczni z objawami OCD reagują na leczenie antybiotykami i na terapię immunomodulacyjną niezależnie od obecności infekcji. [37,48,49]
Antybiotyki stosowane są także jako metoda zapobiegająca nawrotom zakażenia. Profilaktyka polega na wielomiesięcznym podawaniu substancji hamujących wzrost drobnoustrojów, najczęściej penicyliny. [18] Nie ma dostępnych danych na temat tolerancji w długim okresie, ani nie określono, jak długo należy kontynuować profilaktykę. Uzasadnienie przedłużonego stosowania antybiotyków opiera się na hipotezie, że mogą one zmniejszyć przyszłe zaostrzenia dziecięcych zaburzeń neuropsychiatrycznych, hamując ich postęp i zapobiegając unikając nawracających infekcji. [37] Jednocześnie pojawiają się badania na temat braku skuteczności profilaktycznego stosowania antybiotyków w zapobieganiu późniejszym zaostrzeniom objawów PANDAS. Według Garveya i wsp. profilaktyka penicylinowa nie zmniejsza znacząco częstości występowania reinfekcji, co przeczy wartości przedłużonego leczenia antybiotykami. [35] Podobnie Sigra i wsp. oraz Amerykańska Akademia Pediatrii są zdania, że dane uzasadniające długoterminowe profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwdziałające ponownemu rozwojowi objawów PANDAS są niewystarczające. Obecne zalecenia podkreślają potrzebę ciągłych badań w celu ustalenia długoterminowych strategii leczenia i zalecają skupienie się na szybkiej identyfikacji i leczeniu ostrych zakażeń paciorkowcami zamiast rutynowego przedłużonego stosowania antybiotyków. [28]
Długotrwałe leczenie antybiotykami wpływa znacząco na mikroflorę jelitową. Badania na zwierzętach i ludziach wykazują, że zmiany w mikrobiomie są związane z neurozapaleniem i mogą mieć wpływ na rozwój zaburzeń neuropsychiatrycznych. Zakażenie paciorkowcami i zmienia skład mikrobioty jelitowej poprzez selekcję szczepów bakterii w jelicie i aktywację odpowiedzi immunologicznej. Zgodnie z działaniem osi jelita-mózg, przerost niektórych bakterii w jelitach wpływa na zachowanie, co potwierdzono w badaniach z udziałem pacjentów z zespołem PANDAS. Ponadto zmiana składu mikrobioty jelitowej spowodowana przyjmowaniem antybiotyków może powodować opóźnione pojawienie się objawów behawioralnych i ich przedłużone utrzymywanie się. [36]
6.1.2. Kortykosteroidy
W krajach zachodnich kortykosteroidy stosowane są w leczeniu dziecięcych zaburzeń neuropsychiatrycznych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. Podaje się je doustnie bądź dożylnie. [43] Jedną z pierwszych dużych analiz dotyczących zastosowania substancji sterydowych w leczeniu PANS i PANDAS było badanie z 2017 roku, przeprowadzone pod kierownictwem K. D. Browna. Wykazał on, że pacjenci leczeni kortykosteroidami mieli większą i znacznie szybszą ogólną poprawę zdrowia oraz krótszy czas trwania zaostrzenia objawów niż pozostałe osoby. Schemat dawkowania wynosił 1-2 mg na każdy kilogram masy ciała przez 5 dni. Maksymalna dawka wynosiła 120 mg/ dzień. W niektórych, bardziej wymagających przypadkach, przedłużano czas leczenia. Badano także korelację pomiędzy czasem podawania kortykosteroidów a ich skutecznością. Wykazano, że im mniej czasu minęło od postawienia diagnozy do podania leków, tym objawy znikały szybciej. Autorzy badania doszli do wniosku, że kortykosteroidy są skuteczne w terapii pacjentów zarówno z nowo zdiagnozowanym, jak i nawracająco-remisyjnym podtypem choroby. [44]
W innym dużym badaniu ankietowym ze Stanford 154 z 698 pacjentów przez okres czternastu dni było leczonych substancjami steroidowymi. Blisko połowa z nich (49%) oceniła leczenie jako „bardzo skuteczne”, a tylko 7% pacjentów wycofało się z przyjmowania leków z powodu braku skuteczności. U większości badanych osób zaobserwowano umiarkowaną lub łagodną poprawę. Podobny odsetek wysokiej skuteczności (54%) odnotowano w przypadku leczenia tymi samymi substancjami przez okres ponad dwóch tygodni, przy czym tylko 3% pacjentów wycofało się z powodu braku skuteczności. [41]
W krajach nordyckich kortykosteroidy są farmaceutykami drugiego rzutu. Ich stosowanie zaleca się w przypadku, gdy niesteroidowe leki przeciwzapalne zawiodły lub i/lub jeśli istnieje podejrzenie silnego stanu zapalnego. Terapia polega na comiesięcznym doustnym przyjmowaniu deksametazonu przez kolejne trzy miesiące. Po 30 i 90 dniach ocenia się skuteczność leczenia, a w razie potrzeby podaje się kolejne trzy porcje leku. [42] Dobrą skuteczność w terapii zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci wykazują m.in. metyloprednizolon i deksametazon. Poprawiają one przepuszczalność bariery krew-mózg i zapobiegają uszkodzeniom tkanek wywołanych stanem zapalnym. [45-47]
Do działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kortykosteroidów należą przejściowe pogorszenie samopoczucia psychicznego i zaostrzenie objawów psychiatrycznych. [43,44] Częstym powikłaniem są również problemy z oczami, jak jaskra i zaćma. Długo stosowane kortykosteroidy nasilają degradację i obniżają gęstość mineralną kości. Pogarszają parametry metaboliczne i mogą intensyfikować objawy cukrzycy typu 2, nadciśnienia czy zespołu Cushinga. W związku z tym wszystkim pacjentom z zespołem PANDAS leczonym kortykosteroidami zaleca się comiesięczne badania ciśnienia krwi i poziomu glukozy we krwi. [43]
6.1.3. Działanie przeciwzapalne
Leki przeciwzapalne, obok antybiotyków, stanowią pierwszą linię obrony w terapii zespołu PANDAS. W tym celu stosuje się najczęściej niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). [36] Według europejskich wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia dziecięcych zespołów neuropsychiatrycznych zaleca się stosowanie doustnych NLPZ, takich jak ibuprofen lub naproksen. Ocenę efektu wykonuje się po czterech tygodniach terapii z przedłużeniem leczenia do maksymalnie dwunastu tygodni. Jednocześnie podkreśla się znaczenie doustnych inhibitorów pompy protonowej w celu zapobiegania rozwojowi zapalenia żołądka. [42]
Od niedawna trwają badania nad wykorzystaniem palmitoiloetanoloamidu (PEA) w leczeniu zespołu PANDAS. Palmitoiloetanoloamid to amid kwasu tłuszczowego należący do układu endokannabinoidowego. Hamuje on toksyczność glutaminergiczną i reakcję zapalną. Ze względu na jego szeroko udokumentowane działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwdrobnoustrojowe, immunomodulacyjne i neuroprotekcyjne stanowi potencjalny czynnik terapeutyczny w leczeniu dziecięcych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Jego skuteczność została sprawdzona w leczeniu autyzmu, depresji, ostrej manii i zespołu Tourette’a. [37]
6.1.4. Immunoterapia
W immunoterapii wykorzystuje się ludzką immunoglobulinę klasy IgG. Zawiera ona wszystkie podklasy występujące we krwi (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4). Dzięki obecności tzw. wolnych regionów Fc, IgG może się wiązać z receptorami obecnymi na powierzchni różnych komórek. Immunoglobulina IgG ma działanie modulujące pracę układu odpornościowego i hamuje rozwój objawów charakterystycznych dla zespołu PANDAS. Po miesiącu od wdrożenia leczenia obsesje i kompulsje zmniejszają się nawet o 45-58%. Ponadto w surowicy pacjentów nie obserwuje się podwyższonego poziomu przeciwciał antyneuronalnych. Immunoglobulinę IgG stosuje się w dawce 1 g na każdy kilogram masy ciała przez około dwa dni. Terapia ta nie jest powszechnie dostępna, ponieważ jest kosztowna, a niektóre ośrodki kliniczne podważają jej skuteczność działania w leczeniu dziecięcych zespołów neuropsychiatrycznych. [28,36,37] Dlatego leczenie immunomodulacyjne jest uważane za interwencję pomocniczą zalecaną tylko wtedy, gdy dostępne są wyraźne dowody na etiologię zapalną lub autoimmunologiczną bądź gdy objawy utrzymują się pomimo opieki psychiatrycznej i wyeliminowania infekcji. [37]
6.1.5. Plazmafereza
Plazmafereza polega na pobraniu osocza z krwi, usunięciu z niego szkodliwych lub występujących w nadmiarze cząsteczek i ponownym podaniu go do krwioobiegu pacjenta. Jest to metoda pomagająca zmniejszyć ilość przeciwciał i ograniczyć objawy zespołu PANDAS. [26] Dzięki tej technice redukcja objawów OCD zachodzi w blisko 58%. [52] Zastosowanie terapeutycznej wymiany osocza powoduje zmniejszenie się jądra ogoniastego, skorupy i gałki bladej u pacjentów z tym schorzeniem. Plazmafereza stosowana jest głównie w przypadku ciężkich i opornych na działanie leków przypadkach. Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Aferezy (ang. American Apheresis Society) z 2019 roku, terapeutyczna wymiana osocza obejmująca usunięcie przeciwciał przeciwneuronalnych u pacjentów z objawami PANDAS jest terapią drugiego rzutu. [48]
W 1999 roku Perlmutter i wsp. przeprowadzili badanie kontrolowane placebo, w którym analizowano skuteczność plazmaferezy w leczeniu zespołu PANDAS. Po miesiącu i po roku od momentu jego rozpoczęcia przestudiowano wyniki uczestników. Wykazano, że u pacjentów poddanych terapii plazmaferezą nastąpiła znaczna redukcja objawów choroby i poprawa samopoczucia w porównaniu z grupą kontrolną. [52]
W 2015 roku Latimer i wsp. przeprowadzili retrospektywną ocenę pacjentów z PANDAS, którzy zostali poddani wymianie osocza. Część z nich była wcześniej bezskutecznie leczona antybiotykami lub kortykosteroidami. Średni czas trwania choroby u tych osób wynosił 4,2 roku. Po zastosowaniu plazmaferezy u 78% z nich nastąpiła redukcja nasilenia objawów trwająca od 6 miesięcy do nawet 5,4 roku po zakończeniu leczenia. [53]
6.1.6. Leki psychiatryczne
Zaburzenia współistniejące z zespołem PANDAS obejmują ciężką depresję (36%), dystymię (6%) i zaburzenie lękowe separacyjne (20%). [19] W farmakoterapii tego schorzenia powszechnie wykorzystuje się leki psychiatryczne. Należą do nich SSRI, leki na ADHD, leki przeciwpsychotyczne i przeciwlękowe oraz stabilizatory nastroju. W większości przypadków stosuje się je w połączeniu z innymi farmaceutykami i z terapią psychologiczną. [37]
W ankiecie przeprowadzonej na 698 opiekunach dzieci i dorosłych pacjentach ze zdiagnozowanym PANDAS aż 54% badanych potwierdziło, że leczenie obejmowało przyjmowanie leków psychotropowych. Były to najczęściej selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i leki na ADHD (np. metylofenidat). Pacjenci zgłaszali, że leki te były bardzo lub umiarkowanie skuteczne. [10] Leki psychoaktywne mogą być przyjmowane, gdy pacjent nie reaguje zadowalająco na immunoterapię lub w fazach ostrych w celu złagodzenia objawów. [37] Z kolei w badaniu z 2021 roku wykazano, że leki psychoaktywne, takie jak haloperydol, risperidon, arypiprazol, klozapina, chlorowodorek metylofenidatu czy pimozyd, nie miały istotnego wpływu na tiki i inne objawy psychiatryczne w leczeniu zespołu PANDAS. [39]
U pacjentów zmagających się z dziecięcymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi występuje obniżona tolerancja na substancje czynne zawarte w lekach. Działania niepożądane po zażyciu leków psychiatrycznych występują u nich przy niższych dawkach w porównaniu z pacjentami pediatrycznymi z innymi schorzeniami psychicznymi. W badaniu przeprowadzonym w 2021 roku na osobach z tymi zaburzeniami wykazano, że zmiany leków wymagało aż 38% pacjentów w przypadku leków przeciwdepresyjnych i 49% osób w przypadku substancji przeciwpsychotycznych. Prawdopodobnie wynika to z różnic rozwojowych, zmian metabolicznych lub różnic w przepuszczalności bariery krew-mózg. Ponadto uogólniony stan zapalny zmniejsza aktywność enzymu cytochromu P450, powodując wzrost stężenia leku w surowicy krwi. Poprawa metabolizmu, zwiększenie efektywności procesów detoksykacji w wątrobie i zmniejszenie stanu zapalnego w organizmie mogą ograniczyć występowanie działań niepożądanych spowodowanych przyjmowaniem leków psychotropowych w zespole PANDAS. [40]
6.2. Terapia poznawczo-behawioralna
W leczeniu zespołu PANDAS wykorzystuje się terapie uzupełniające tradycyjną farmakoterapię. Obejmują one m.in. pomoc psychologiczną i psychoterapeutyczną. Mają one na celu zmniejszenie cierpienia i poprawę funkcjonowania chorego oraz jego rodziny. Pomoc ta polega głównie na psychoedukacji, interwencjach behawioralnych, poprawie funkcjonowania systemu rodzinnego i wsparciu w nauce. Jednym z najlepiej przebadanych nurtów psychoterapeutycznych w leczeniu pediatrycznych zespołów neuropsychiatrycznych jest terapia poznawczo-behawioralna. Wykazuje ona przede wszystkim dużą skuteczność w hamowaniu objawów OCD u dzieci. [5,37]
Terapia poznawczo-behawioralna bada związek między myślami, emocjami i zachowaniami. Głównym narzędziem terapeutycznym jest systematyczna ekspozycja pacjenta na bodźce wywołujące lęk, przy jednoczesnej kontroli, aby powstrzymali się od angażowania się w typowe zachowania kompulsyjne. Metoda ta wykorzystuje klasyczne zasady warunkowania w celu łagodzenia lęku poprzez systematyczną desensytyzację. [28] W 2010 roku Micali i wsp. wykazali, że w porównaniu z dziećmi, które otrzymały standardowe leczenie, u tych, które przeszły terapię CBT z ekspozycją, zaobserwowano znaczną redukcję nasilenia zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. [32] Z kolei w 2021 roku B. O. Olatunji przeprowadził badanie uzupełniające na dzieciach i nastolatkach z zaburzeniami OCD, które dowiodło, że uczestnicy, którzy odbyli terapię poznawczo-behawioralną z ekspozycją, mieli lepsze długoterminowe wyniki w porównaniu z tymi, którzy jej nie przeszli. [33]
Terapia CBT jest najbardziej skutecznym narzędziem psychoterapeutycznym w leczeniu zespołu PANDAS, zwłaszcza w odniesieniu do takich objawów, jak obsesje i kompulsje. [28] Badanie przeprowadzone w 2018 roku na grupie 473 pacjentów z dziecięcymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi wykazało, że osoby które zostały objęte interwencją psychoterapeutyczną opartą na nurcie CBT zdrowiały szybciej niż chorzy, którzy korzystali z innych narzędzi pomocy psychologicznej. Jednoczesne włączenie leków tylko potęgowało ten efekt. [41]
Połączenie terapii poznawczo-behawioralnej z farmaceutykami, w szczególności z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, daje lepsze wyniki leczenia zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych niż sama farmakoterapia. Powoduje ono efekt synergistyczny, łagodzi lęk i zachowania kompulsyjne. Metaanaliza przeprowadzona w 2016 roku przez Skapinakisa i wsp. wykazała, że połączenie terapii CBT i leków z grupy SSRI prowadzi do znacznie większej redukcji objawów OCD niż każde z tych podejść stosowane niezależnie. Jednocześnie długotrwałe stosowanie SSRI może powodować uwrażliwienie na nie, co wymaga stopniowego zwiększania dawki i ścisłego monitorowania efektów ich stosowania. Włączenie terapii CBT w program leczenia pozwala na ograniczenie skutków ubocznych leków. [34] Aby zmaksymalizować korzyści, psychoterapia powinna rozpocząć się jak najwcześniej po zdiagnozowaniu choroby i musi uwzględniać indywidualne potrzeby każdego pacjenta. [37]
6.3. Interwencje chirurgiczne
W leczeniu zespołu PANDAS skuteczne mogą być niektóre interwencje chirurgiczne. Należą do nich zabiegi wycięcia migdałków podniebiennych lub adenoidektomie, polegające na usunięciu przerośniętego migdałka gardłowego (tzw. trzeciego migdała). Od dawna są one uważane za alternatywę dla klasycznej terapii farmakologicznej. Według wielu analiz klinicznych usunięcie migdałków zmniejszało częstość tików i OCD po zabiegach. Dochodziło także do złagodzenia lub całkowitego ustąpienia innych neuropsychicznych objawów zespołu PANDAS. [21]