Obrzęk śluzowaty (myxedema)

Obrzęk śluzowaty (myxedema), dawniej nazywany chorobą Gulla, to schorzenie współwystępujące z chorobami tarczycy. Wynika zwykle z długotrwałego niedoboru hormonów tarczycy. Często towarzyszy zapaleniu tarczycy o podłożu autoimmunologicznym (chorobie Hashimoto, chorobie Gravesa-Basedowa). Polega na odkładaniu się glikozaminoglikanów w skórze właściwej. Wiążą one wodę, co powoduje obrzęk dotkniętego obszaru. Myxedema jest objawem pogłębiającej się niedoczynności tarczycy, choć może także występować w niektórych postaciach nadczynności tego gruczołu. W niektórych przypadkach może prowadzić do tzw. śpiączki śluzowatej (myxedema coma), zwanej także kryzysem obrzęku śluzowatego. Podstawowym krokiem w leczeniu myxedemy jest wyregulowanie pracy tarczycy.

1. Historia odkrycia choroby

Obrzęk śluzowaty po raz pierwszy został opisany w 1873 roku przez Williama Withey’a Gulla. Odkrył on, że przyczyną obrzęku śluzowatego jest zanik tarczycy. Cztery lata później William Miller Ord wprowadził termin myxoedema. Podobnie jak choroba Gravesa-Basedowa, była ona powszechnie uważana za schorzenie układu nerwowego. Niewiele w tamtych czasach wiedziano bowiem o tarczycy. Kilka lat później William Smith Greenfield zauważył, że obrzęk śluzowaty jest przeciwieństwem wola tarczycowego. [7]

W 1890 roku w Portugalii po raz pierwszy zastosowano leczenie obrzęku śluzowatego za pomocą zastrzyków z ekstraktem z owczej tarczycy. Rok później eksperyment powtórzył George Redmayne Murray. Dzięki tym odkryciom jeszcze w 1891 roku w Wielkiej Brytanii wprowadzono zastrzyki z ekstraktem z owczej tarczycy jako skuteczną metodę leczenia myxedemy. Rozwój obrzęku śluzowatego powiązano z niedoczynnością tarczycy dopiero w połowie XX wieku. [7]

2. Patofizjologia

Obrzęk śluzowaty jest objawem ciężkiej niedoczynności tarczycy. Spowodowany jest nadmiernym odkładaniem się w tkance podskórnej glikozaminoglikanów (m.in. kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny i mukopolisacharydów), które wiążą wodę. Związki te odkładają się m.in. wokół oczu, dłoni, stóp i w dołach nadobojczykowych. Dodatkowo obrzęk śluzowaty jest odpowiedzialny za pogrubienie języka oraz błon śluzowych krtani i gardła, co skutkuje grubą, niewyraźną mową i chrypką. Objawy te są powszechnie obserwowane w niedoczynności tarczycy. [8] Syntezę glikozaminoglikanów hamują hormony tarczycy: trójjodotyronina (T3) i tyrozyna (T4). U osób z niedoczynnością tarczycy i chorobą Hashimoto mechanizm ten nie działa prawidłowo, stąd powstawanie obrzęku śluzowatego. [3-5]

Mechanizm zwiększonego odkładania się glikozaminoglikanów nie jest w pełni poznany, jednak wiadomo, że dominują jego dwa mechanizmy. Pierwszym z nich jest nadmierna stymulacja fibroblastów przez receptor hormonu tyreotropowego (TSH). Na skutek tego procesu zwiększa się odkładanie glikozaminoglikanów, co powoduje obrzęk osmotyczny i zatrzymanie płynów. Dochodzi do upośledzenia krążenia krwi i drenażu limfatycznego. Obrzęk śluzowaty jest zatem w dużej mierze obrzękiem limfatycznym. Pośrednią konsekwencją braku T3 jest hiponatremia. Jej bezpośrednią przyczyną jest upośledzona reabsorpcja nerkowa sodu. Niedobór T3 zakłóca nie tylko metabolizm licznych związków macierzy śródmiąższowej, ale także receptorów zlokalizowanych na powierzchni komórek i wewnątrzkomórkowych mikrofilamentów białkowych. [9]

Drugim mechanizmem jest nadmierna aktywacja limfocytów. Zachodzi on głównie w chorobie Gravesa-Basedowa, kiedy limfocyty reagują przeciwko receptorowi TSH. Zaburza to produkcję immunoglobuliny IgG odpowiedzialnej za stymulację tarczycy do uwalniania hormonów. Limfocyty reagują nie tylko przeciwko receptorom TSH, ale także przeciwko każdej tkance zawierającej komórki z receptorami dla hormonów tarczycy. Może to prowadzić do uszkodzenia tkanek i powstawania blizn, co skutkuje odkładaniem się glikozaminoglikanów. [8] W nadczynności tarczycy obrzęk śluzowaty związany jest z również z nadmiernym wytwarzaniem przeciwciał, które aktywują produkcję i magazynowanie mucyny. Gromadzi się ona w tkance podskórnej na przednich powierzchniach piszczeli, zwykle obustronnie, pochłania duże ilości wody i prowadzi do powstania obrzęków. [4-5]

Obrzęk śluzowaty może pojawiać się także w przebiegu innych endokrynopatii (np. cukrzycy), jak również w przebiegu nowotworów złośliwych, w niewydolności serca i w przewlekłej chorobie nerek. [6] Są to wtórne lub pośrednie konsekwencje niedoczynności tarczycy i skutek zmian biochemicznych wywoływanych przez ten gruczoł. [9]

3. Obrzęk śluzowaty w przebiegu niedoczynności tarczycy

Obrzęk śluzowaty jest jednym z objawów zaawansowanego stadium chorób tarczycy. W niedoczynności tarczycy towarzyszą mu:

• ogólne osłabienie
• nadmierna senność
• bladość i suchość skóry, nadmierne rogowacenie naskórka
• brak tolerancji na zimno
• wzrost masy ciała
• zaburzenia funkcji poznawczych (problemy z koncentracją i pamięcią)
• wypadanie włosów
• hipoglikemia poposiłkowa (spadek glukozy we krwi po posiłkach)
• kołatania serca
• hiponatremia (obniżone stężenie sodu we krwi) [10,11]

W miarę postępu choroby i rozwoju obrzęku śluzowatego pojawiają się problemy z oddychaniem, niskie ciśnienie krwi, spadek tętna i zaburzenia psychiczne. Organizm jest również bardziej narażony na infekcje. Hormony tarczycy odpowiadają bowiem za utrzymanie homeostazy organizmu. Stan zapalny wywołany obrzękiem śluzowatym z czasem prowadzi do wyczerpania zapasów hormonów tarczycy w organizmie i do zaburzeń metabolicznych. U 90% pacjentów objawy nasilają się w miesiącach zimowych. Nieleczona niedoczynność tarczycy i myxedema mogą doprowadzić do śpiączki śluzowatej. [10,11]

3.1. Śpiączka śluzowata

Śpiączka śluzowata to rzadkie schorzenie wynikające z długotrwałej niedoczynności tarczycy, spowodowane utratą możliwości utrzymania homeostazy przez organizm. Zaburzenia homeostazy nasilają wrażliwość organizmu na czynniki uszkadzające, co zwiększa ryzyko rozwoju śpiączki śluzowatej, a wśród nich najczęściej wyróżnia się:

• infekcje (np. zakażenia dróg moczowych, zapalenie płuc, infekcje wirusowe)
• oparzenia i urazy mechaniczne tkanek
• hipoglikemia
• kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy
• niedotlenienie i udar mózgu
• farmaceutyki (m.in. amiodaron, lit, leki uspokajające, środki znieczulające, opioidy, leki moczopędne, beta-blokery, inhibitory czynnika
• martwicy nowotworów (TNF alfa)
• zastoinowa niewydolność serca
• krwawienia z przewodu pokarmowego
• operacje i zabiegi chirurgiczne
• punkcje lędźwiowe [1]

Śpiączka śluzowata (myxedema coma) charakteryzuje się spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami rytmu serca, hipotermią i obrzękiem śluzowatym obejmującym kończyny, twarz i język. Może pojawić się depresja oddechowa i hiperkapnia, czyli patologicznie podwyższone ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla. Dobrze widoczną cechą śpiączki śluzowatej jest pogarszający się stan psychiczny pacjenta. [14] Wśród objawów neurologicznych najczęściej pojawiają się zaburzenia świadomości, letarg, dezorientacja, spowolnienie myślenia i problemy z pamięcią. Mogą występować objawy psychotyczne. U pacjentów mogą pojawiać się również objawy ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, nudności, wymioty, wodobrzusze) czy zatrzymanie oddawania moczu związane ze zmniejszonym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej. [1] Rzadkim powikłaniem tego schorzenia jest obrzęk śluzowaty obejmujący krtań i struny głosowe, który prowadzi do niedrożności i upośledzenia funkcjonowania górnych dróg oddechowych. Związane jest to z obecnością receptorów hormonów tarczycy w krtani. [14]

Myxedema coma jest potencjalnie śmiertelna. Dotyczy to zwłaszcza kobiet w starszym wieku i osób stosujących katecholaminy. Nie ma powszechnie uznanych kryteriów diagnostycznych tego schorzenia. Wczesne rozpoznanie, dokładny wywiad, badanie fizykalne i szybkie podanie leków mają kluczowe znaczenie w leczeniu śpiączki śluzowatej. [14]

4. Obrzęk śluzowaty w przebiegu nadczynności tarczycy

W przypadku nadczynności tarczycy obrzęk śluzowaty występuje na kończynach dolnych, głównie na przodzie podudzi i stopach. Obrzęk śluzowaty przedgoleniowy występuje u 1-4% pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Charakterystyczną cechą jest również wytrzeszcz oczu. Wyróżnia się cztery typy obrzęku śluzowatego przedgoleniowego:

• rozlany – najczęstsza postać obrzęku śluzowatego przedgoleniowego; cechuje się występowaniem obrzęku nogi bez ucisku
• płytki – na skórze tworzą się wypukłe, grube i łuszczące się zmiany dermatologiczne, którym towarzyszy obrzęk niepękający
• guzkowy – oprócz obrzęku niepękającego tworzą się także guzki (twarde grudki)
• słoniowaty – najrzadsza postać obrzęku śluzowatego przedgoleniowego; płyn limfatyczny gromadzi się pod skórą, obrzęk tkanek spowodowany jest zastojem limfy [12,13]

Objawy obrzęku śluzowatego przedgoleniowego zmieniają się w czasie. Początkowo pojawiają się twarde grudki pod skórą. Skóra staje się gruba i łuszcząca (zmiany przypominają blaszki), a następnie nienaturalnie błyszcząca o woskowej strukturze. Następnie zmienia ona kolor, staje się zaczerwieniona, a nawet brązowa. W najbardziej zaawansowanym stadium choroby może przyjąć kolor fioletowy. Zmianom tym towarzyszy nadmierne pocenie się i porost włosów w miejscach objętych obrzękiem. Skóra staje się bolesna i swędząca. Obrzęk przedgoleniowy jest twardy, zbity, słabo podatny na ucisk, w porównaniu z obrzękiem wodnym występującym np. w przebiegu chorób nerek czy układu krążenia. [12,13]

5. Diagnostyka

Obrzęk śluzowaty różnicuje się z siatkowatą mucynozą rumieniowatą, chorobą Degosa i z obrzękiem twardzinowym. Podstawowe badania diagnostyczne obejmują oznaczenie stężenia TSH i T4. Dodatkowo przy podejrzeniu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy zaleca się określenie poziomu przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (Anty TPO) i ilości przeciwciał przeciwko receptorom TSH (Trab). Diagnostyka obrzęku przedgoleniowego obejmuje zaś biopsję skóry w obszarach dotkniętych chorobą. Umiejscawiają się w niej bowiem liczne okołonaczyniowe i okołomieszkowe złogi mucyny. Wybarwienie ich pomaga w określeniu stopnia zaawansowania choroby. [16]

6. Leczenie

Podstawowym krokiem w leczeniu myxedemy jest wyregulowanie pracy tarczycy. Leczenie obrzęku śluzowatego towarzyszącego niedoczynności tarczycy obejmuje stosowanie hormonów tarczycy. [1] Terapia śpiączki śluzowatej obejmuje dożylne podawanie lewotyroksyny, glikokortykoidów i liotyroniny. [14] Natomiast skuteczne leczenie obrzęku przedgoleniowego w chorobie Gravesa-Basedowa polega na przyjmowaniu leków przeciwtarczycowych (antagonistów receptora TSH) i/lub leków hamujących aktywację limfocytów oraz farmaceutyków będących beta-blokerami. W niektórych przypadkach pacjentów kieruje się na terapię jodem radioaktywnym czy na zabieg operacyjnego wycięcia tarczycy. [13]

7. Psychoza obrzęku śluzowatego

Dysfunkcje pracy tarczycy często objawiają się zaburzeniami na tle psychicznym. U pacjentów najczęściej dochodzi do wahań nastroju, spowolnienia psychomotorycznego i przewlekłego zmęczenia. W niektórych przypadkach obrzęk śluzowaty może prowadzić do ostrej psychozy. Stan ten określany jest jako psychoza obrzęku śluzowatego (ang. myxedema psychosis, MP). Pierwszy taki przypadek został opisany w 1949 roku przez profesora Richarda Ashera, który badał związek między psychozą a niedoczynnością tarczycy. Psychoza obrzęku śluzowatego jest bardzo rzadką manifestacją niedoczynności tarczycy, o czym świadczy fakt, że do 2024 roku opisano tylko kilka przypadków tego zaburzenia. Prawdopodobnie jednym z powodów jest brak standaryzowanych narzędzi diagnostycznych i uboga wiedza na temat mechanizmu rozwoju MP. [15]

Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem powstawania psychozy obrzęku śluzowatego jest oddziaływanie nieprawidłowo uwalnianych hormonów tarczycy na komórki układu limbicznego. Ten z kolei jest kluczowym obszarem przetwarzania emocji i powstawania zachowań. Zwraca się również uwagę na rolę hydroksylazy tyrozynowej uwalnianej w okolicach przedniego fragmentu miejsca sinawego na skutek dystyreozy. U osób cierpiących na psychozę obrzęku śluzowatego zauważa się zaburzony metabolizm glukozy i zmniejszoną perfuzję mózgową w porównaniu do osób zdrowych. Do najczęstszych objawów MP, oprócz manifestacji psychicznych typowych dla niedoczynności tarczycy, należą halucynacje (głównie słuchowe) i urojenia prześladowcze. Leczenie psychozy wywołanej niedoczynnością tarczycy obejmuje początkowo zastępczą terapię hormonami tarczycy i krótkotrwałe leki przeciwpsychotyczne, aż do momentu ustąpienia objawów. Pacjenci dobrze reagują na leki przeciwpsychotyczne, a pełne wyzdrowienie osiągają w okresie od kilku dni do kilku tygodni. [15]