Neuroplastyczność

Neuroplastyczność to zdolność komórek nerwowych do reagowania na bodźce ze środowiska wewnętrznego i zewnętrznego. Może być obserwowana na wielu płaszczyznach – neuroanatomicznej, neurofizjologicznej, czy behawioralnej. Dzięki niej mózg jest modyfikowalny, a więc wykazuje zdolność do adaptacji, naprawy, uczenia się i zapamiętywania przez całe życie. W wyniku tego zjawiska dochodzi do trwałych zmian w obrębie sieci neuronowych oraz do tworzenia nowych połączeń synaptycznych (synaptogenezy). Procesy neuroplastyczności obejmują również proliferację, różnicowanie i migrację komórek nerwowych, mielinizację, zmiany pobudliwości neuronów i neuroprzekaźnictwa.

Wyróżnia się następujące rodzaje neuroplastyczności:

• rozwojową
• zachodzącą w dojrzałym mózgu
• związaną z uczeniem się i pamięcią
• homeostatyczną
• pouszkodzeniową
• wywołaną wzmożonym doświadczeniem czuciowym lub ruchowym
• patologiczną, np. występującą w epileptogenezie, czy w rozwoju bólu neuropatycznego
• związaną z rozwojem uzależnień

Zasady, które kierują reorganizacją struktur nerwowych, nie są do końca poznane. Wiadomo, że mechanizmy neuroplastyczności zachodzą na poziomach czynnościowym i strukturalnym sieci neuronowych. Jednak trudno jest je dokładnie rozróżnić.

Na poziomie komórkowym mechanizmy te obejmują biochemiczne zmiany w ekspresji i translacji białek, wytwarzaniu czynników neuromodulujących (wpływających na przekaźnictwo synaptyczne) oraz czynników sprzyjających wzrostowi komórek nerwowych (neutrofin). Zmiany neuroplastyczne w obrębie synaps (plastyczność synaptyczna) polegają na tworzeniu nowych rozgałęzień aksonów i kolców dendrytycznych. Prowadzi to do fluktuacji synaptycznej (ang. synapse turnover), czyli rozpadu istniejących synaps lub modyfikacji w ich strukturze oraz powstawania nowych połączeń synaptycznych.

1. Historia

Podobnie jak w przypadku neurogenezy, występowanie zjawiska neuroplastyczności początkowo było negowane. Wątpliwości podlegało także istnienie synaptogenezy w dorosłym mózgu. Dziś wiadomo, że układ nerwowy to sieć powiązanych ze sobą komórek nerwowych (sieć neuronowa), pomiędzy którymi występują oddziaływania, a oddziaływania te mogą być często reorganizowane oraz zmieniane w zależności od pojawiających się czynników.

Obecne dane dotyczące neuroplastyczności pochodzą z roku 1949. W tym czasie Donald Hebb przedstawił teorię, według której warunkiem koniecznym do wystąpienia zmian w połączeniach komórek nerwowych jest odpowiednio silne pobudzenie neuronu. Wynikało z tego, że w przypadku pojawienia się potencjału czynnościowego, połączenie pomiędzy komórkami staje się mocniejsze. Dalsze badania doprowadziły do odkrycia faktu, że powstający potencjał czynnościowy może także osłabić połączenie.

Dopiero na przełomie lat 60-70 ubiegłego stulecia podane zostały dokładne dane doświadczalne potwierdzające istnienie neuroplastyczności. W okresie tym prowadzono badania w trzech kierunkach. Pierwszy z nich dotyczył neuroanatomicznej analizy kierowanej przez Geoffreya Raismana. Uczony ten w roku 1969 przedstawił zdjęcia z mikroskopu elektronowego, które jednoznacznie ukazywały powstawanie nowych synaps w rejonie uszkodzonej formacji hipokampa. Gdy uszkodzeniu przebiega po jednej stronie tej formacji, podlegające degeneracji aksony niszczą synapsy. W tym samym czasie aksony pochodzące z drugiej, nieuszkodzonej strony, przyczyniają się do tworzenia nowych połączeń synaptycznych. Dowiódł on tym także to, że pomimo uszkodzenia części presynaptycznej, część postsynaptyczna przeżywa i jest zdolna dalej funkcjonować.

Kolejny kierunek badań wyznaczyły eksperymenty prowadzone przez Patricka Walla. Polegały one na uszkadzaniu wstępujących dróg czuciowych oraz na rejestrowaniu zmian w centralnych obszarach organizmu. Zaakceptowanie przez świat nauki zgromadzonych przez niego danych trwało kilkanaście lat i zostało zakończone dopiero w latach 70.

Trzecim nurtem nauki, pomagającym obalić dogmat o niezmienności struktury mózgu, były obserwacje Torstena Wiesela i Davida Hubla, laureatów Nagrody Nobla z 1980 roku. Zauważyli oni zmiany w obrębie układu wzrokowego młodych kotów oraz małp. Według ich obserwacji oraz praktyki klinicznej jasne było, że naprawa uszkodzonych funkcji układu nerwowego zachodzi znacznie szybciej u dzieci niż w przypadku osób dorosłych. Przeprowadzono eksperyment, który polegał na zasłonięciu jednego oka we wczesnym okresie życia. Doprowadziło to do przeorganizowania działania zmysłu wzroku, a tym samym do dużych zmian w układzie nerwowym. Wynik tego doświadczenia pokazuje jak ogromną siłę działania ma mechanizm plastyczności mózgu.

2. Rodzaje neuroplastyczności i ich mechanizmy

2.1. Plastyczność rozwojowa

W pierwszych latach życia zachodzi intensywny rozwój mózgu. Obserwuje się tak zwane okresy krytyczne, związane z kształtowaniem funkcji poznawczych i różnych umiejętności. Dla rozwoju słuchu, wzroku, języka kluczowy jest 1. rok życia, natomiast dla złożonych procesów poznawczych późniejsze lata. Podczas procesów plastyczności rozwojowej dochodzi do wzrostu gęstości synaptycznej – następuje zwiększenie liczby i rozgałęzianie wypustek nerwowych. Stymulowane połączenia zostają utrwalone, a niewykorzystywane są wygaszane. Dzięki tym mechanizmom układ nerwowy wykazuje dużą zdolność adaptacyjną i naprawczą. Z drugiej strony kształtujący się mózg jest szczególnie wrażliwy na działanie bodźców zakłócających, które mogą stanowić przyczynę różnych patologii. W tym okresie nawet poważny uraz może ulec kompensacji poprzez zmiany w strukturze i funkcji ośrodków mózgu. Jednak ważnym aspektem prognostycznym jest okres działania bodźca uszkadzającego oraz jego rozległość. Na przykład u osób niewidomych od urodzenia w korze wzrokowej znajdują się ośrodki związane z pamięcią werbalną, która jest niezbędna do posługiwania się alfabetem Brailla. Tak zaawansowane mechanizmy kompensacyjne są możliwe dzięki zwiększonej ekspresji genów, które zawiadują procesami wzrostu i różnicowania sieci neuronowych, a także syntezą białek receptorowych czy cytoszkieletu. Zapewnia to korzystne warunki sprzyjające wzrostowi wypustek neuronów i powstawaniu nowych połączeń.

2.2. Plastyczność w dorosłym mózgu

Wyniki badań wskazują, że plastyczność neuronalna trwa przez całe życie. W dorosłym mózgu neurogenezę obserwuje się głównie w dwóch obszarach – zakręcie zębatym hipokampa i opuszce węchowej. Wraz z wiekiem maleje intensywność procesów plastycznych i zmienia się ekspresja genów. W konsekwencji zwiększa się synteza białek macierzy międzykomórkowej oraz protein hamujących wzrost neurytów i synaptogenezę. Obserwuje się zmniejszenie ruchliwości wypustek neuronalnych i tempa wzrostu nowych połączeń. Zmieniają się właściwości receptora NMDA (N-metylo-d-asparaginianu), który bierze udział w rozwoju neuronów i plastyczności. Jego podjednostka NR2B jest zastępowana podjednostką NR2A. Powoduje to skrócenie czasu otwarcia kanału receptora, przez co przestaje być możliwe sumowanie kilku sygnałów na jednym neuronie. Jednocześnie zwiększa się liczba receptorów GABA, które hamują pobudliwość neuronów.

2.3. Plastyczność związana z uczeniem się i pamięcią

Powstawanie śladu pamięciowego związane jest z wieloma przemianami molekularnymi i morfologicznymi. Kluczowa jest zmiana liczby i siły połączeń w obrębie sieci neuronowych. Wygaszanie mało aktywnych połączeń optymalizuje procesy sygnałowe. U podłoża tego zjawiska leży długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (ang. long-term potentiation, LTP) i długotrwałe osłabienie synaptyczne (ang. long-term depression, LTD), czyli regulacja, odpowiednio, wzmagająca i ograniczająca pobudliwość neuronów. W wyniku LTP powstają nowe kolce dendrytyczne, które wydłużają się w stronę aktywnego aksonu, z którym tworzą synapsy. Istniejące już cienkie kolce (kolce plastyczności) przekształcają się w kolce grzybkowate (kolce pamięci). Mechanizmy te zależą od sygnalizacji glutaminergicznej i GABA-ergicznej.

W wyniku procesu uczenia się dochodzi do wielu przemian molekularnych i morfologicznych. Bodźce środowiskowe stymulują procesy plastyczności przez całe życie. Według wyników badań trening kognitywny pozytywnie oddziałuje na strukturę sieci neuronalnych u starszych osób, zapobiegając rozwojowi demencji i utracie funkcji poznawczych. Udowodniono, że plastyczność powstająca przy długotrwałym doświadczaniu czuciowym, np. podczas treningów sensorycznych, może zwiększać grubość istoty szarej w obrębie pól recepcyjnych i reprezentacji czuciowych w korze mózgowej. Z kolei trening ruchowy zwiększa liczbę asocjacyjnych połączeń korowo-korowych. Ponadto procesy uczenia się wpływają na istotę białą mózgu. Zmianie ulega stopień mielinizacji i organizacja włókien nerwowych.

2.4. Plastyczność pourazowa

Plastyczność pourazowa, inaczej kompensacyjna, jest procesem naprawczym. Występuje wtórnie do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), obserwowanego między innymi po przebytym udarze mózgu, czy urazie rdzenia kręgowego. W konsekwencji dochodzi do rozwoju zaburzeń funkcji poznawczych i wykonawczych. Udar należy również do głównych przyczyn rozwoju otępienia naczyniopochodnego (ang. vascular dementia, VaD). VaD to szczególny rodzaj otępienia, który jako jedyny może być odwracalny. Neurorehabilitacja wpływa korzystnie na własności plastyczne neuronów, między innymi poprzez zwiększenie produkcji czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Dlatego dzięki odpowiednim ćwiczeniom możliwe jest odbudowanie uszkodzonych i powstawanie nowych sieci neuronalnych, a w konsekwencji przywrócenie utraconych funkcji mózgu. Wyniki badań pokazują, że największa zdolność do plastyczności przypada na okres około miesiąca po udarze, a później maleje. Ważnym mechanizmem neuroplastyczności poudarowej jest eliminowanie zniszczonych synaps i zastępowanie ich nowymi zbudowanymi z nieuszkodzonych aksonów. W obszarach okołoudarowych obserwuje się wzrost poziomu białek wzrostowych (np. białko GAP43) i ruchliwości wypustek neuronów w stronę mniej pobudzanych obszarów.

2.5. Plastyczność homeostatyczna

Plastyczność homeostatyczna reguluje aktywność neuronów poprzez pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego. Oznacza to, że amplituda sygnału synaptycznego przy słabym pobudzeniu neuronów rośnie, natomiast przy silnym – zmniejsza się. Zjawisko to reguluje wrażliwość neuronu na nadchodzące impulsy poprzez mechanizm LTP i LTD. Kluczowa jest zmiana liczby receptorów neuroprzekaźników pobudzających i hamujących w obrębie synaps. Znaczną rolę odgrywają również modyfikacje błony komórkowej i macierzy zewnątrzkomórkowej, pod wpływem których LTP i LTD są zdolne do promowania plastyczności strukturalnej i funkcjonalnej.

2.6. Plastyczność patologiczna

2.6.1. Plastyczność związana z epileptogenezą

U osób z padaczką połączenia neuronowe rozwijają się przypadkowo na skutek rozpowszechniania się wyładowań i wtórnej epileptogenezy. Mechanizmy neuroplastyczności odgrywają dużą rolę w powstawaniu nowych obszarów padaczkowtórczych w miejscach odległych od ogniska pierwotnego o co najmniej jedną synapsę. Dochodzi do typowych zmian na poziomie komórkowym, które obejmują uwrażliwienie kanałów wapniowych w komórkach piramidowych na sygnały pobudzające, niedostateczną eliminację niedojrzałych połączeń oraz hiperinerwację (nadmierne unerwienie). Dzięki obecności metaloproteazy MMP9 w kolcach dendrytycznych możliwa jest reorganizacja w obrębie zakończeń nerwowych. W wyniku zjawiska kindlingu, czyli przewlekłej ekspozycji na podprogowy bodziec elektryczny, powstają nowe obszary o aktywności napadowej. Proces ten jest podobny do długotrwałego wzmocnienia synaptycznego i tworzy nowe, ale dysfunkcjonalne obwody neuronalne. Mogą one zaburzać strukturę, przebieg i funkcjonowanie istniejących już połączeń. Wyjaśnia to wpływ padaczki na różnorodność obrazu klinicznego obserwowanego u poszczególnych pacjentów.

2.6.2. Plastyczność związana z bólem neuropatycznym

Charakterystycznymi cechami bólu neuropatycznego są: ból wywołany bodźcem, który u osób zdrowych nie wywołuje reakcji bólowej, oraz nadwrażliwość na ból. Mechanizmy powstawania bólu neuropatycznego nie zostały dotychczas w pełni wyjaśnione. Wyniki badań wskazują, że mogą być one powiązane ze zmniejszeniem liczby neuronów hamujących i z mechanizmem LTP, w wyniku którego tworzą się nowe sieci neuronowe związane z odczuwaniem bólu.

2.7. Plastyczność związana z uzależnieniami

Wyniki badań na modelach zwierzęcych pozwalają przypuszczać, że za rozwój uzależnienia jest odpowiedzialny mechanizm LTP zachodzący w synapsach układu nagrody. Jednak dokładne podstawy tego zjawiska nie zostały poznane.

3. Czynniki modulujące plastyczność neuronalną

Procesy plastyczne, tak jak wszystkie inne zachodzące w organizmie człowieka, podlegają wpływowi czynników środowiskowych. Dziedzina nauki, która wyjaśnia, w jaki sposób środowisko oddziałuje na ekspresję genów, to epigenetyka. Obejmuje ona między innymi mechanizmy, takie jak metylacja DNA, które są kluczowe dla funkcji związanych z plastycznością, takich jak uczenie się, pamięć czy adaptacja behawioralna. Ze względu na efekt, jaki wywołują, można je podzielić na czynniki stymulujące (pozytywne) i hamujące (negatywne) neuroplastyczność. Do tych pierwszych zalicza się między innymi białka z rodziny neutrofin, takie jak BDNF, czynnik wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor, NGF), czynnik neurotroficzny (ang. neurotrophic factor, NF), które promują różnicowanie neuronów.

Do substancji o działaniu neurotroficznym zalicza się również czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) i insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (ang. insulin-like growth factor-1, IGF-1), które poprawiają krążenie w obrębie naczyń okołobarierowych. Dlatego też zmiany w ekspresji, uwalnianiu i aktywności tych białek mają ogromne znaczenie w regulacji połączeń synaptycznych.

Czynniki epigenetyczne, poprzez wpływ na ekspresję białek (np. BDNF), mogą wpływać na mechanizmy zapewniające równowagę pomiędzy procesami, które sprzyjają neuroplastyczności i tymi, które ją ograniczają. Dla przykładu: aktywność fizyczna i sposób odżywiania się mogą modulować procesy takie jak sygnalizacja, neurogeneza, angiogeneza, stan zapalny czy reakcja na stres. W związku z tym modyfikacja stylu życia i czynników środowiskowych może wpływać na organizację i funkcjonowanie połączeń międzyneuronalnych. Również niektóre leki przeciwdepresyjne wzmagają neuroplastyczność i neurogenezę. Wyniki badań prowadzonych na gryzoniach donoszą, że fluoksetyna może przyczyniać się do zjawiska iPlasticity (ang. Induction of Juvenile-Like Plasticity in the Adult Brain), czyli indukcji procesów plastyczności w dojrzałym mózgu.

Co więcej, istnieją wewnętrzne czynniki hormonalne, które wpływają na neuroplastyczność. Przykładem takiego związku jest oksytocyna, która poprzez LTP zwiększa pobudliwość w obrębie synaps. Tym samym działa jako modulator uwagi i zachowań społecznych. Literatura wskazuje również na istnienie bodźców zakłócających różnicowanie neuronów, synaptogenezę i zdolności adaptacyjne mózgu. Należą do nich hipoksja, deprywacja sensoryczna, ostry i przewlekły stres, starzenie się, alkohol.