Neuropeptydy, zwane także neuromodulatorami, to rodzaj endogennych związków pełniących funkcję przekazywania informacji pomiędzy neuronami. Magazynowane są w synapsach razem z neuroprzekaźnikami, głównie kwasem gamma-aminomasłowym (GABA). Pod wpływem impulsu nerwowego dochodzi do ich uwolnienia do przestrzeni synaptycznej. Łącząc się ze specyficznymi receptorami znajdującymi się na powierzchni komórek regulują ich procesy rozwoju i metabolizmu. Cząsteczki neuropeptydów są większe od neuroprzekaźników i mają szersze spektrum działania. Wyróżnia się neuropeptydy opioidowe i neuropeptydy nieopioidowe.
1. Historia odkrycia neuropeptydów
Historia odkrycia neuropeptydów rozpoczęła się w XX wieku, kiedy to naukowcy zaczęli zgłębiać działanie substancji chemicznych wpływających na funkcjonowanie organizmu człowieka. W latach 20. i 30. XX wieku odkryto cząsteczki, takie jak oksytocyna i wazopresyna, które wykazywały silne działanie na układ nerwowy i hormonalny. Dalszy rozwój metod chromatografii i spektrometrii umożliwił naukowcom dokładniejsze badanie biochemii mózgu. To właśnie wtedy zaczęto dostrzegać istnienie krótkich peptydów, które wcześniej były uważane za pozostałości procesów metabolicznych zachodzących w układzie nerwowym.
W 1970 roku Andrew Schally i Roger Guillemin otrzymali Nagrodę Nobla za odkrycie pierwszych neuropeptydów. Były to tyreoliberyna (TRH) i somatoliberyna (GHRH). Te odkrycia otworzyły drzwi do głębszego zrozumienia roli krótkich peptydów w regulacji funkcji neurohormonalnych. Kilka lat później naukowcy Solomon Snyder i Candace Pert odkryli grupę peptydów o działaniu przeciwbólowym i regulującym nastrój. Nazwali je endorfinami. To odkrycie stworzyło nowe możliwości badań związanych z neurobiologią emocji i bólu.
Wraz z dalszym rozwojem technologii biologicznych i biotechnologicznych odkryto kolejne neuropeptydy, takie jak enkefaliny i substancja P. Naukowcy zaś zyskali narzędzia do dokładniejszych badań struktury i funkcji neuropeptydów. Dziś stanowią one ważny obszar badań w kontekście chorób neurologicznych.
2. Neuropeptydy opioidowe
Neuropeptydy opioidowe cechują się bardzo dużą aktywnością biologiczną. Wykazują głównie działanie przeciwbólowe. Wśród nich wyróżnia się enkefaliny, dynorfiny oraz endorfiny. Oddziałują one na receptory opioidowe w mózgu i innych obszarach układu nerwowego. Wśród receptorów opioidowych wyróżniane są trzy podtypy: μ (mi), κ (kappa) i δ (delta).
2.1. Enkefaliny
Enkefaliny zbudowane są z krótkiego łańcucha aminokwasowego. Są produkowane w przysadce i rdzeniu nadnerczy. Ich prekursorem jest proenkefalina. Po uwolnieniu są magazynowane głównie w prążkowiu, podwzgórzu i śródmózgowiu. W mniejszych ilościach obecne są także w układzie limbicznym, korze mózgowej i rdzeniu kręgowym.
Wyróżnia się dwa rodzaje enkefalin. Są to met-enkefaliny i leu-enkefaliny. Różnią się one ostatnim aminokwasem. W przypadku met-enkefaliny jest to metionina, a w przypadku leu-enkefaliny – leucyna. Obie silnie pobudzają receptory δ i μ. Enkefaliny zwiększają poziom energii i pobudzenie psychoruchowe. Obniżają ciśnienie tętnicze krwi i temperaturę ciała. Powodują wzrost stężenia somatotropiny (hormonu wzrostu). Nasilają apetyt. W nadmiarze mogą powodować drgawki.
2.2. Dynorfiny
Dynorfiny powstają w podwzgórzu, prążkowiu, hipokampie i rdzeniu kręgowym. Prekursorem jest prodynorfina. Po uwolnieniu magazynowane są głównie w rdzeniu przedłużonym, moście i śródmózgowiu, w dużych pęcherzykach synaptycznych. Pęcherzyki te są większe niż pęcherzyki przechowujące neuroprzekaźniki. Do ich uwolnienia potrzebny jest bardziej intensywny i długotrwały bodziec.
Do tej grupy neuropeptydów należą dynorfiny A i B oraz α i β neoendorfiny. Działają one na komórki w wielu miejscach ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim w podwzgórzu, prążkowiu, substancji czarnej, substancji szarej okołowodociągowej, układzie limbicznym, przysadce i rdzeniu kręgowym. Reagują przede wszystkim z receptorem к. Powodują zmiany w zachowaniu, otumanienie i zwiększenie łaknienia. Wpływają hamująco na układ oddechowy. Zmniejszają perystaltykę jelit.
2.3. Endorfiny
Endorfiny są syntezowane głównie w mózgowiu i rdzeniu kręgowym. Wyróżnia się ok. 20 rodzajów tych związków, a do najważniejszych z nich należą endorfiny z podjednostkami α, β i ɣ (gamma). Najsilniejszym działaniem wyróżnia się β‑endorfina. Miejscem jej syntezy są przysadka, mózgowie i rdzeń przedłużony. Powstaje ona z prekursora proopiomelanokortyny (POMC). Reaguje głównie z receptorami μ. Wykazuje działanie przeciwbólowe. Skutkiem jej działania jest także zwężenie źrenic i hipotermia.
Endorfiny wpływają na zachowanie poprzez wiązanie się z receptorami μ. Z jednej strony mogą powodować euforię, z drugiej uspokojenie, katalepsję. Regulują pracę układu immunologicznego i przewodu pokarmowego. Zwiększają łaknienie i zmniejszają motorykę jelit. Powodują zwiększenie stężenia hormonu wzrostu i prolaktyny.
2.3.1. Receptory opioidowe
Receptory opioidowe występują licznie na błonach pre- i postsynaptycznych komórek nerwowych. Mają charakter metabotropowy i są związane z białkami G. Działają one hamująco na cyklazę adenylową, w efekcie czego zmniejsza się stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP. Dochodzi także do ograniczenia procesów metabolicznych w neuronie. Receptor μ ma największe powinowactwo do endorfin, natomiast receptor κ tworzy najsilniejsze połączenia z dynorfinami. Receptor typu δ wykazuje najwyższe powinowactwo do enkefalin. Pobudzenie receptorów μ i δ skutkuje otwarciem kanałów sodowo-potasowych, czego konsekwencją jest hiperpolaryzacja błony komórkowej. Efektem pobudzenia receptorów κ jest natomiast zamykanie kanałów wapniowych i hamowanie uwalniania neuroprzekaźników. Receptory opioidowe pełnią ważną funkcję w regulacji odczuwania bólu i adaptacji do zmian środowiska zewnętrznego.
2.3.2. Działanie przeciwbólowe i przeciwlękowe neuropeptydów
Działanie przeciwbólowe neuropeptydów opioidowych związane jest z procesem hamowania pobudzenia, które powstaje w komórkach nerwowych w odpowiedzi na bodziec bólowy. Jest ono również konsekwencją aktywacji neuronów rdzeniowych serotoninergicznych. Komórki te wywierają bowiem hamujący wpływ na transmisję czuciową w obrębie korzeni tylnych rdzenia kręgowego. Jednocześnie krótkie interneurony enkefalinergiczne działają hamująco na czynność neuronów czuciowych istoty galaretowatej rogów. Blokują one presynaptyczne uwalnianie substancji P, która jest jednym z neuromodulatorów drogi czuciowej.
Neuropeptydy opioidowe biorą udział w reakcji stresowej. Regulują czynność neurohormonalną organizmu w czasie trudnych sytuacji. Poprzez zmniejszenie liczby oddechów i skurczów serca działają przeciwlękowo i rozluźniająco. W nadmiarze mogą jednak powodować nadmierną senność, brak reakcji obronnych i problemy z pamięcią.
3. Neuropeptydy nieopioidowe
Neuropeptydy nieopioidowe to peptydy, które nie wiążą się z receptorami opioidowymi. Nie wywołują działania podobnego do opioidów. Charakteryzuje je wielka różnorodność pod względem pełnionych funkcji oraz występowanie w większości obszarów układu nerwowego. Do najbardziej znanych neuropeptydów nieopioidowych należą substancja P, cholecystokinina, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), neurotensyna i somatostatyna.
3.1. Substancja P
Substancja P jest neuropeptydem składającym się z 10 aminokwasów. Jej synteza zachodzi we włóknach nerwowych peptydergicznych. Do jej uwolnienia dochodzi w momencie aktywacji komórek generujących stan zapalny. Należą do nich makrofagii, granulocyty, limfocyty i komórki dendrytyczne. Substancja P ma powinowactwo do receptorów związanych z białkiem G. Odpowiada za rozszerzanie naczyń krwionośnych i wzrost przepuszczalności śródbłonka. Uczestniczy w angiogenezie i w mitozie komórek układu odpornościowego. Aktywuje makrofagi do produkcji takich cytokin, jak interleukina 1 oraz TNF-α.
Substancja P wykazuje działanie prozapalne. Uczestniczy w patogenezie chorób układów oddechowego, trawiennego i mięśniowo-szkieletowego. Jej wysoki poziom może być również czynnikiem ryzyka chorób psychicznych. Obecność receptorów NK w okolicy ciała migdałowatego, podwzgórza, hipokampa i płatów czołowych sprawia, że ten neuropeptyd bierze udział w reakcjach kontrolujących nastrój i zachowanie. Nadmierna aktywność tego neuromodulatora powoduje wzrost lęku.
3.2. Cholecystokinina
Cholecystokinina jest neuropeptydem zbudowanym z 33 aminokwasów. Wydzielana jest przez komórki błony śluzowej dwunastnicy. Magazynowana jest w podwzgórzu, głównie w jądrze brzuszno-przyśrodkowym i w wyniosłości pośrodkowej.
Zadaniem cholecystokininy jest stymulacja wydzielania żółci, soku trzustkowego i insuliny. Bodźcem do zwiększenia jej wydzielania jest głównie wzrost stężenia produktów trawienia tłuszczów i białek. Jej duże stężenie osłabia perystaltykę jelit, umożliwiając dłuższy kontakt tłustego pokarmu z enzymami trawiennymi. Cholecystokinina ma również działanie zmniejszające uczucie głodu.
3.3. Wazoaktywny peptyd jelitowy
Wazoaktywny peptyd jelitowy budowany jest z 28 aminokwasów. Jego synteza zachodzi w jelitach i trzustce oraz, w niewielkiej ilości, w obszarach korowych mózgu. Jego uwalnianie stymulowane jest przez napływanie zakwaszonej treści pokarmowej z żołądka do dwunastnicy.
Wazoaktywny peptyd jelitowy nasila działanie cholecystokininy. Rozszerza naczynia krwionośne przewodu pokarmowego. Hamuje motorykę żołądka i wydzielanie soku żołądkowego. Jednocześnie pobudza komórki trzustki do wydzielania enzymów trawiennych.
3.4. Neurotensyna
Neurotensyna zbudowana jest z 13 aminokwasów. Syntetyzowana jest w neuronach dopaminergicznych w obrębie podwzgórza i cholinergicznych neuronach zwojowych. Znajduje się również w komórkach endokrynnych jelita cienkiego i krętego. Jej uwalnianie zachodzi pod wpływem produktów trawienia tłuszczów i białek.
Neurotensyna nasila wydzielanie soku trzustkowego i jelitowego, a jednocześnie hamuje wydzielanie soków żołądkowych. Przyspiesza perystaltykę jelit i zwiększa przepływ krwi przez naczynia zaopatrujące narządy wewnętrzne. Hamuje również uwalnianie tyreotropiny, hormonu wzrostu oraz prolaktyny. Jest zaangażowana w regulację szlaków dopaminowych.
3.5. Somatostatyna
Somatostatyna produkowana jest w organizmie w dwóch biologicznie aktywnych formach, zbudowanych z 14 lub 28 aminokwasów. Krótsza forma wykazuje działanie w mózgu, a dłuższa w układzie pokarmowym. Somatostatyna występuje głównie w komórkach błony śluzowej przewodu pokarmowego, komórkach delta trzustki, podwzgórzu, tarczycy i łożysku. Do jej uwolnienia dochodzi w stanie wysokiego stężenia glukozy we krwi, stresu lub wysokiego stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1).
Somatostatyna jest antagonistą somatoliberyny. Blokuje wydzielanie hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową oraz insuliny przez trzustkę. Ogranicza produkcję soku żołądkowego, soku trzustkowego i żółci. Hamuje perystaltykę jelit i uwalnianie glukagonu, insuliny i gastryny.
4. Podsumowanie
