...

Neuromodulatory

Neuromodulatory to związki wpływające na przekazywanie sygnałów między neuronami. Modyfikują one procesy przekaźnictwa synaptycznego i regulują pobudliwość neuronów. Są produkowane i wydzielane przez neurony ośrodkowego układu nerwowego. Grupa neuromodulatorów obejmuje szerokie spektrum substancji neuroaktywnych. Są to głównie neuropeptydy, ale również pochodne kwasu arachidonowego i cząsteczki gazów.

Spis treści:

Neuromodulatory to substancje chemiczne produkowane i wydzielane przez neurony w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Historia odkrycia tych związków sięga lat 60. XX wieku. Obejmują one szerokie spektrum substancji neuroaktywnych, głównie neuropeptydów, a także pochodnych kwasu arachidonowego i cząsteczek gazowych. Do głównych neuromodulatorów należą m.in.: hormony podwzgórzowe, hormony przysadkowe, endogenne opioidy, hormony przewodu pokarmowego, pochodne kwasu arachidonowego, czy też neurotrofiny [1].

1. Działanie

Neuromodulatory wpływają na przekazywanie sygnałów między neuronami, modyfikując procesy przekaźnictwa synaptycznego lub regulując pobudliwość neuronów. Związki te różnią się od neuroprzekaźników zakresem wpływu na OUN. Neuroprzekaźniki działają bezpośrednio na przekazywanie sygnałów nerwowych na poziomie synapsy, natomiast neuromodulatory wpływają ogólniej na aktywność neuronalną, regulując funkcje poszczególnych obszarów mózgu. Wiele modulatorów może oddziaływać na tę samą synapsę, modyfikując jej siłę w zależności od potrzeb. Pojedynczy neuromodulator może mieć złożony wpływ na kanały jonowe w każdej komórce oraz na siłę i dynamikę synaps. Ponadto dany neuromodulator może wpływać na wiele typów kanałów jonowych, a na każdy typ kanału jonowego może wpływać wiele neuromodulatorów [2].

Podobnie jak neuroprzekaźniki, neuromodulatory mogą być gromadzone w pęcherzykach synaptycznych i wydzielane do synapsy w odpowiedzi na silne lub długotrwałe bodźce. Jeśli dojdzie do jednoczesnego uwolnienia cząsteczek neuromodulatora i neurotransmitera z tego samego zakończenia synaptycznego, związki te mogą wchodzić ze sobą w interakcje, wpływając na receptory presynaptyczne i postsynaptyczne. Mechanizm działania neuromodulatorów na poziomie presynaptycznym skupia się na zmianie dostępności jonów wapnia, co umożliwia uwolnienie neuroprzekaźnika z pęcherzyków synaptycznych. Modyfikacje w uwalnianiu neuroprzekaźników mogą również zachodzić poprzez lokalne sprzężenie zwrotne, przekaźniki wsteczne lub autoreceptory. Neuromodulatory mogą również oddziaływać z receptorami w obrębie błony postsynaptycznej i ułatwiać lub utrudniać sygnalizację neuronalną, przy czym nie uczestniczą bezpośrednio w przenoszeniu informacji [3].

Neuromodulatory działają autokrynnie na komórki, z których zostały uwolnione lub parakrynnie, na komórki docelowe znajdujące się w bliskim otoczeniu. Za pomocą transmisji neurohumoralnej mogą oddziaływać na komórki docelowe, które są oddalone od miejsca ich uwolnienia. Ponadto neuromodulatory działają wolniej niż neuroprzekaźniki, generując długoterminowe efekty [4].

Neuromodulatory modyfikują transmisję synaptyczną poprzez oddziaływanie z receptorami sprzężonymi z białkiem G, systemem wtórnych przekaźników sygnału oraz aktywację kinaz i fosfataz. Niemniej jednak bezpośredni wpływ neuromodulatorów na sygnalizację neuronalną jest słabszy niż w przypadku neuroprzekaźników. Neuromodulatory będące gazami, takie jak tlenek azotu czy siarkowodór, nie wiążą się z receptorami błonowymi, ponieważ ich lipofilowy charakter pozwala im na swobodne przenikanie przez błony. W konsekwencji mogą one efektywnie oddziaływać z receptorami wewnątrzkomórkowymi, wpływając na regulację procesów sygnałowych w kontekście transmisji neuronalnej [5].

2. Synteza i rozkład

Synteza neuromodulatorów odbywa się w ciele (somie) neuronu i wymaga zaangażowania złożonych szlaków metabolicznych. Wyprodukowane cząsteczki są transportowane i przechowywane w dużych pęcherzykach synaptycznych zlokalizowanych w obrębie zakończeń nerwowych, gdzie mogą współwystępować z innymi cząsteczkami neuroaktywnymi i neuroprzekaźnikami. Z kolei gazowe neuromodulatory są syntetyzowane na żądanie przez swoiste enzymy, lecz nie są magazynowane w pęcherzykach synaptycznych. Za dezaktywację i rozkład neuromodulatorów odpowiadają działające nieswoiście peptydazy. Jest to kolejna cecha, która odróżnia je od neuroprzekaźników, które podlegają inaktywacji przez specyficzne systemy enzymatyczne [1].

3. Rodzaje

3.1. Hormony podwzgórzowe

Hormony podwzgórzowe pełnią kluczową rolę neuromodulacyjną, wpływając na wiele procesów fizjologicznych w organizmie. Podwzgórze stanowi centralny ośrodek kontroli pracy innych narządów. Wydziela bowiem hormony, które regulują funkcjonowanie przysadki mózgowej, tarczycy, gonad i nadnerczy. Hormony podwzgórzowe mogą ponadto wpływać na funkcje poznawcze, nastrój, a także na reakcje na stres. Działania te odgrywają znaczną rolę w utrzymaniu homeostazy organizmu i dostosowywaniu odpowiedzi organizmu do zmiennego środowiska [1].

3.1.1. Kortykoliberyna

Kortykoliberyna (ang. corticotropin-releasing hormone, CRH) jest hormonem biorącym udział w reakcji stresowej. Wpływa na aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, stymulując wydzielanie kortykotropiny (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) z przysadki mózgowej, co z kolei pobudza nadnercza do produkcji kortyzolu. Ponadto, CRH występuje w różnych obszarach mózgu i może wpływać na funkcje psychiczne i regulację nastroju. W badaniach in vivo przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że CRH powoduje długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (ang. long-term potentiation, LTP) w neuronach zakrętu zębatego hipokampa, co jest kluczowe w procesach uczenia się i zapamiętywania. Dodatkowo uważa się, że CRH wykazuje działanie przeciwbólowe poprzez stymulację wydzielania endogennych opiatów, takich jak endorfiny i dynorfiny w miejscu sinawym. W przebiegu depresji obserwuje się wzrost aktywności neuronów CRH, co sugeruje ich rolę w niektórych behawioralnych objawach tej choroby, takich jak zaburzenia snu, apetytu, libido oraz zmiany psychomotoryczne [1].

Kortykoliberyna oddziałuje ze specyficznymi receptorami: CRF typu 1 i 2, które należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR) i sprzężonych z cyklazą adenylanową. Wiązanie CRH z tymi receptorami prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej, co inicjuje aktywację enzymu: kinazy białkowej A (ang. protein kinase A, PKA). Towarzyszy temu napływ wapnia do komórki, co sugeruje że aktywacja PKA prowadzi do fosforylacji kanału wapniowego lub związanego z nim peptydu. Wykazano, że neurony odpowiedzialne za produkcję kortykoliberyny znajdują się w obszarach mózgu, takich jak jądro okołokomorowe i jądro nadskrzyżowaniowe, które biorą udział w przetwarzaniu informacji sensorycznych. Z kolei receptory dla CRH stwierdzono w dużych ilościach w nakrywce śródmózgowia, móżdżku oraz jądrach oliwki [1].

3.1.2. Wazopresyna i oksytocyna

Wazopresyna i oksytocyna są głównie syntetyzowane przez neurony jądra nadwzrokowego i jądra przykomorowego podwzgórza. W jądrze nadwzrokowym neurony zawierające wazopresynę dominują nad neuronami oksytocynergicznymi. Zarówno wazopresyna, jak i oksytocyna są transportowane z jądra nadwzrokowego i jądra przykomorowego podwzgórza do tylnego płata przysadki za pomocą białek nośnikowych zwanych neurofizynami. Proces ich rozkładu ma miejsce głównie w tkankach obwodowych za sprawą enzymów proteolitycznych (wazopresynazy i oksytocynazy). W kilku badaniach dowiedziono, że wazopresyna i oksytocyna są zaangażowane w procesy uczenia się i zapamiętywania, zarówno na etapie konsolidacji, jak i odzyskiwania pamięci. Dostępne badania wskazują również na ich rolę w regulacji nastroju czy reakcji na stres [1].

Oksytocyna jest powszechnie określana jako hormon miłości i przywiązania ze względu na jej kluczową rolę w kształtowaniu i utrzymywaniu więzi społecznych. Ponadto przypisuje się jej wpływ na procesy budowania zaufania, rozwijania empatii oraz rozpoznawania emocji. Oksytocyna działa na ciało migdałowate, poprawiając nastrój i redukując uczucie lęku. W warunkach stresowych hamuje negatywne skutki działania kortyzolu, choć nadmierny stres może hamować jej wydzielanie. Oksytocyna jest wydzielana m.in. w czasie trwania stosunku płciowego, porodu i laktacji, a jego zadaniem jest pobudzenie do skurczu mięśni gładkich macicy oraz przewodów mlekowych w obrębie gruczołów piersiowych [6].

4.2. Hormony przysadkowe

Hormony przysadkowe, w tym kortykotropina, tyreotropina, hormon wzrostu, prolaktyna, hormon folikulotropowy (FSH) i hormon luteinizujący (LH), pełnią kluczową rolę w regulacji funkcji gruczołów dokrewnych oraz są zaangażowane w szereg procesów fizjologicznych w organizmie. Mogą wpływać na nastrój, poziom energii i koncentrację. Jednakże wpływ hormonów przysadkowych na funkcje psychiczne jest często pośredni i wynika z ich roli w regulacji innych układów hormonalnych i procesów fizjologicznych [1].

Hormon adrenokortykotropowy (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH), znany również jako kortykotropina, jest wydzielany przez przedni płat przysadki mózgowej. ACTH posiada zarówno właściwości kortykotropowe, jak i neurotroficzne. Odpowiada za stymulację wydzielania steroidów z kory nadnerczy oraz uczestniczy w neurotransmisji w OUN. W różnych obszarach mózgu, takich jak hipokamp, podwzgórze, drogi węchowe, most i rdzeń przedłużony, stymuluje wychwyt choliny do pęcherzyków synaptycznych, a także syntezę i uwalnianie acetylocholiny. Co ciekawe, w móżdżku i w przedniej części wzgórza ACTH wywiera odwrotny efekt. Badania in vitro wykazały, że ACTH może aktywować neurogenezę, ponieważ wywiera neurotroficzny wpływ na hodowane neurony mózgowe [1].

3.3. Endogenne opioidy

Do przedstawicieli endogennych opioidów należą m.in. dynorfiny, enkefaliny i endorfiny. Każdy z tych związków powstaje z odmiennego białka prekursorowego. Endorfiny powstają w wyniku proteolizy białka proopiomelanokortyny, prekursorem dynorfin jest prodynorfina, znana również jako proenkefalina B, zaś enkefalin proenkefalina A [5].

Endogenne opioidy pełnią rolę neuromodulatorów, oddziałując na receptory opioidowe w OUN i tkankach obwodowych. Tym samym regulują one funkcjonowanie endogennego układu opioidowego, wpływając na nastrój, odczuwanie bólu, czy stresu. Ponadto wpływają na pracę przewodu pokarmowego [5].

Wyróżnia się trzy typy receptorów opioidowych: δ (ang. delta opioid receptor, DOR), ĸ (ang. kappa opioid receptor, KOR) oraz µ (ang. mi opioid receptor, MOR). Dynorfiny wykazują wysokie powinowactwo do receptorów typu kappa oraz niskie do receptorów typu mu i delta. Endorfiny działają głównie na receptory opioidowe typu mu. Z kolei enkefaliny mają wysokie powinowactwo do receptorów delta, umiarkowane powinowactwo do receptorów mu i bardzo niskie powinowactwo do receptorów kappa [5].

Aktywacja receptorów opioidowych prowadzi m.in. do aktywacji inhibitorowych białek G, hiperpolaryzacji błony komórkowej, co hamuje aktywność neuronów, propagację potencjałów i uwalnianie neuroprzekaźników. Zmniejszenie dostępności neuroprzekaźników (takich jak dopamina, noradrenalina i serotonina) w szczelinie synaptycznej może skutkować spadkiem nastroju. Wtórnie do pobudzenia receptorów kappa na neuronach dopaminergicznych układu mezokortykolimbicznego, dynorfiny utrudniają procesy uczenia się i zapamiętywania. W tym procesie kluczowe jest hamowanie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego w hipokampie [7].

Efekty biologiczne działania endorfin obejmują wywoływanie uczucia przyjemności i satysfakcji, czy też euforii (np. po intensywnym wysiłku fizycznym). Mechanizm działania beta-endorfiny związany z odczuwaniem przyjemności wynika ze wzrostu uwalniania neuroprzekaźników: GABA i dopaminy w układzie mezolimbicznym. Na obwodzie aktywacja receptorów przez endorfinę indukuje hamowanie uwalniania acetylocholiny w zakończeniach przywspółczulnych [8].

W literaturze podkreśla się również rolę dynorfin w zmniejszeniu odczuwania bólu, np. w stanach neuropatycznych obserwuje się zwiększoną ekspresję receptorów opioidowych i wzrost stężenia dynorfin w drogach rdzeniowych. Działanie analgetyczne dynorfin obserwuje się także w warunkach silnego stresu, co jest kluczowe dla mechanizmu walki i ucieczki. Z kolei towarzyszący długotrwałemu stresowi podwyższony poziom endogennych peptydów opioidowych może prowadzić do pojawienia się strategii radzenia sobie ze stresem, polegających na preferowaniu spożywania substancji (żywności, używek), które pobudzają układ nagrody. Taki stan może sprzyjać rozwojowi uzależnień [7].

Receptory opioidowe typu MOR są obecne na powierzchni komórek układu odpornościowego. Endogenne opioidy mogą więc wpływać m.in. na proliferację limfocytów typu T, aktywność cytostatyczną komórek NK, czy też na produkcję przeciwciał i wydzielanie cytokin. W przypadku chorób autoimmunologicznych mechanizm ten ma negatywne znaczenie i może prowadzić do zaostrzenia choroby poprzez wzrost produkcji autoprzeciwciał. U pacjentów z depresją, u których obserwuje się uszkodzenie astrocytów, endogenne opioidy mogą łagodzić objawy depresyjne i zaburzenia pamięci, pośrednicząc w wydzielaniu IL-1, która stymuluje proliferację astrocytów [1, 5].

Hamowanie degradacji enkefalin w prążkowiu może być przyczyną wystąpienia dysfunkcji narządu ruchu w przebiegu m.in. parkinsonizmu, schizofrenii i depresji. Beta-endorfina wykazuje bezpośrednie działanie wazoaktywne na tętniczki mózgowe, co może prowadzić do wystąpienia zjawiska hipotonii ortostatycznej i niedociśnienia [1].

Endogenne peptydy opioidowe charakteryzują się krótkim okresem półtrwania z uwagi na obecność rozkładających je enzymów: enkefalinaz. Inhibitory enkefalinaz pozwalają na zwiększenie stężenia endogennych opioidów, co znalazło zastosowanie w leczeniu chorób przewodu pokarmowego przebiegających z biegunką (np. zespołu jelita drażliwego, nieswoistych chorób zapalnych jelit) [5].

3.4. Kwas arachidonowy i jego pochodne

Kwas arachidonowy (ang. arachidonic acid, AA) jest kwasem tłuszczowym omega-6, który pełni ważną rolę jako prekursor wielu bioaktywnych związków, w tym eikozanoidów i endokannabinoidów, takich jak anandamid. Kwas arachidonowy (znany również jako kwas eikozatetraenowy) jest niezbędnym kwasem tłuszczowym, wchodzącym w skład lipidów budujących błony komórkowe. Może być on uwalniany z błon pod wpływem działania enzymu cytozolowego: fosfolipazy A2. W układzie nerwowym kwas arachidonowy uczestniczy w podstawowych procesach tworzenia pamięci i uczenia się. Odgrywa bowiem rolę wstecznego przekaźnika impulsu nerwowego podczas krótkotrwałego wzmocnienia synaptycznego (ang. short-term potentiation, STP) oraz długotrwałego wzmocnienia synaptycznego. Kwas arachidonowy może ulegać przemianom biochemicznym, tworząc pochodne również o działaniu neuromodulującym. Zalicza się do nich m.in. eikozanoidy czy też endokannabinoidy w tym anandamid [1].

3.4.1. Eikozanoidy

Eikozanoidy obejmują prostaglandyny, tromboksan i leukotrieny. Te substancje regulują procesy zapalne, odpowiedzi immunologiczne i funkcje komórek nerwowych. Prostaglandyny, na przykład, mają działanie neuromodulacyjne w mózgu, wpływając na procesy neuroprzekaźnictwa, regulację temperatury, sen i procesy zapalne. Tromboksan i leukotrieny są związane z regulacją funkcji płytek krwi i stanów zapalnych. Są to substancje aktywne, które wywołują efekty biologiczne już przy bardzo niskich stężeniach. Wśród nich wyróżnia się związki takie jak: prostaglandyny (ang. prostaglandins, PGs), prostacykliny (ang. prostacyclins, PCs), tromboksany (ang. thromboxanes, TXs) i leukotrieny (ang. leukotrienes, LTs). Związki te regulują procesy fizjologiczne, takie jak stan zapalny, ból, gorączka i ciśnienie krwi. Mechanizm ich działania polega na modyfikowaniu aktywności kanałów jonowych bramkowanych ligandami oraz odpowiednich enzymów: aktywacji kinazy białkowej C i hamowaniu kinazy II zależnej od wapnia i kalmoduliny [1].

3.4.2. Anandamid

Anandamid jest jednym z przedstawicieli endogennych kannabinoidów. Wiąże się on ze specyficznymi receptorami endokannabinoidowymi (ang. cannabinoid receptors, CB): CB1, CB2. Są one zaliczane do receptorów metabotropowych, sprzężonych z białkami G1 i G0, których aktywacja wiąże się z blokowaniem cyklazy adenylanowej oraz pobudzeniem kinazy białkowej aktywowanej mitogenem. CB1 i CB2 są zlokalizowane głównie na zakończeniach presynaptycznych neuronów ośrodkowego układu nerwowego. Największe zagęszczenie receptorów CB1 obserwuje się w hipokampie, zakręcie obręczy, jądrze migdałowatym, jądrze półleżącym, węchomózgowiu i zakręcie przedczołowym środkowym kory nowej. W badaniach na gryzoniach wykazano, że farmakologiczna blokada receptorów CB1 wywołuje niepokój u szczurów, a hamowanie metabolizmu anandamidu wywołuje efekty podobne do przeciwlękowych [1].

Ze względu na szybki proces dezaktywacji, anandamid podobnie jak inne endokannabinoidy działa przede wszystkim w pobliżu miejsc syntezy, aktywując receptory CB na powierzchni sąsiednich komórek. Badania elektrofizjologiczne ujawniają, że anandamid, poprzez wiązanie się z receptorem CB1, hamuje napięciozależne kanały wapniowe (tzw. kanały typu N). Receptory CB1 ulegają ekspresji głównie w zakończeniach presynaptycznych, co umożliwia modyfikowanie uwalniania neuroprzekaźników poprzez sygnalizację wsteczną. Mechanizm działania endokannabinoidów polega na aktywacji receptorów CB1, co wywołuje krótkie hamowanie uwalniania neuroprzekaźników, nazywane indukowanym depolaryzacją zmniejszeniem hamowania (ang. depolarization-induced suppression of inhibition, DSI). Powoduje to zahamowanie wydzielania neuroprzekaźników o działaniu hamującym, np. GABA. Ponadto aktywacja receptorów endokannabinoidowych inicjuje transdukcję sygnału, uwalnianie kwasu arachidonowego z błon biologicznych, a tym samym wtórnie zwiększa produkcję eikozanoidów [1].

3.5. Neuropeptyd Y

Neuropeptyd Y (ang. neuropeptide Y, NPY) wykazuje plejotropowe działanie w organizmie. Jest uznawany za jeden z najważniejszych neuropeptydów regulujących apetyt. Wpływa na ośrodek głodu w mózgu, zwiększając uczucie głodu i stymulując spożycie pokarmu. Ekspresja zarówno NPY, jak i jego receptorów jest modulowana przez zmiany spożycia pokarmu i bilans energetyczny. Niedobór żywności zwiększa poziom NPY, a spożycie pokarmu wykazuje efekt odwrotny. Ponadto NPY bierze udział w kontroli rytmu dobowego, uwalnianiu hormonów rozrodczych, a także jest zaangażowany w mechanizmy związane z uczeniem się i pamięcią [1].

Neuropeptyd Y modyfikuje uwalnianie innych neuroprzekaźników, takich jak glutaminian czy GABA, regulując transmisję synaptyczną. Wykazuje działanie neuroprotekcyjne i może być zaangażowany w ochronę neuronów przed stresem oksydacyjnym i innymi czynnikami uszkadzającymi. Ponadto reguluje stan emocjonalny i nastroje poprzez oddziaływanie z obszarami mózgu związanymi z kontrolą emocji i stresu. NPY wpływa na układ krążenia poprzez skurcz naczyń krwionośnych, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia krwi. Jest też zaangażowany w regulację przepływu krwi, szczególnie w czasie stresu. Może wpływać na wydzielanie innych neuroprzekaźników i hormonów, takich jak kortyzol, insulina, czy też hormony gonadotropowe. Jest związany z różnymi stanami patologicznymi, w tym z zaburzeniami psychicznymi, otyłością, stanami zapalnymi i innymi chorobami [1].

3.6. Hormony przewodu pokarmowego

Hormony przewodu pokarmowego, takie jak cholecystokinina, grelina, czy wazoaktywny peptyd Y, również pełnią funkcje neuromodulacyjne w organizmie. Wpływają one na procesy trawienne, kontrolę apetytu, a także na aktywność układu nerwowego autonomicznego [1].

Cholecystokinina (ang. cholecystokinin, CCK) jest hormonem wydzielanym głównie przez komórki jelitowe w odpowiedzi na spożycie pokarmu, zwłaszcza obfitujący w tłuszcze i białka. CCK wpływa na uwalnianie żółci z pęcherzyka żółciowego i hamowanie opróżniania żołądka, co przyczynia się do uczucia sytości po posiłku. Sugeruje się, że uwalnianie CCK może pośrednio wiązać się z aktywacją obszarów podwzgórza. Ponadto na podstawie wyników badań na modelach zwierzęcych wnioskuje się, że wysoki CCK znosi działanie nocyceptywne endogennych opioidów [1].

Grelina, znana również jako hormon głodu, jest uwalniana głównie przez entero­endokrynne komórki żołądka. Działa oreksygennie i wpływa na ośrodek głodu w mózgu, zwiększając uczucie głodu i spożycie pokarmu. Grelina stymuluje wydzielanie m.in. prolaktyny, hormonu wzrostu i hormonu uwalniającego kortykotropinę, neuropeptydu Y [1].

Wazoaktywny peptyd jelitowy (ang. vasoactive intestinal polypeptide, VIP) pełni rolę w regulacji wielu funkcji neurologicznych, takich jak przewodzenie nerwowe, uwalnianie neuroprzekaźników (GABA, acetylocholiny). Ponadto neurohormon ten rozszerza naczynia krwionośne oraz powoduje aktywne wydzielanie wody i elektrolitów do światła jelita [1].

3.7. Neurotrofiny

Neurotrofiny to grupa białek zaliczanych do czynników neurotroficznych, regulujących przeżycie i rozwój układu nerwowego. Zalicza się do nich m.in. neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor, BDNF), czynnik wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor, FGF), czy też czynnik wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor, NGF). Wpływają one na przeżycie, wzrost, różnicowanie i funkcje komórek nerwowych. Sprawia to, że są istotne dla prawidłowego rozwoju układu nerwowego, zwłaszcza w okresie prenatalnym i wczesnym dzieciństwie. Neurotrofiny wpływają również na plastyczność synaptyczną, czyli zdolność synaps do adaptacji i modyfikacji w odpowiedzi na aktywność neuronów. Dodatkowo neurotrofiny mogą modulować uwalnianie w synapsach neuroprzekaźników, takich jak glutaminian i GABA, co wpływa na skuteczność przekazywania sygnałów między komórkami nerwowymi. Związki te oddziałują na komórki mikrogleju i astrocyty, co ma znaczenie w procesie naprawy oraz regeneracji neuronów [1].

3.7.1. Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego jest neurotrofiną, która uczestniczy w regeneracji neuronów, neurogenezie oraz neuroplastyczności związanej z uczeniem się i pamięcią. U podłoża tego zjawiska leży długotrwałe wzmocnienie synaptyczne i długotrwałe osłabienie synaptyczne (ang. long-term depression, LTD), czyli regulacja, odpowiednio, wzmagająca i ograniczająca pobudliwość neuronów [1, 9].

U pacjentów zmagających się z przewlekłym stresem, lękiem i depresją dochodzi do spadku poziomu ekspresji BDNF, obumierania neuronów oraz zmniejszenia objętości kory mózgu (m.in. w obszarze hipokampa). Ponadto obserwuje się nadaktywność ciała migdałowatego i zaburzoną komunikację pomiędzy ciałem migdałowatym a korą przedczołową. Naukowcy wskazują, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych nasila ekspresję BDNF, co może stopniowo prowadzić do poprawy nastroju i funkcji kognitywnych. Innym, równie ważnym w kontekście utrzymania optymalnego poziomu BDNF w OUN czynnikiem jest zarówno aktywność fizyczna o charakterze aerobowym, jak i trening siłowy. W badaniach wykazano, że umiarkowany ruch (w dawce minimum 150 minut tygodniowo) zmniejsza objawy depresji i stanowi ważne wsparcie dla farmakoterapii i psychoterapii. Inną z możliwych strategii pozwalających na zwiększenie syntezy BDNF w mózgu jest stosowanie diety o wysokiej zawartości antyoksydantów. Przykładowymi takimi składnikami są tłuste ryby morskie, orzechy włoskie, czerwone winogrona i owoce jagodowe, warzywa sezonowe, zielona herbata, przyprawy takie jak kurkuma, czy cynamon [9].

3.7.2. Czynnik wzrostu fibroblastów

Czynnik wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor, FGF) bierze udział w procesie neurogenezy, a podczas embriogenezy odgrywa kluczową rolę w kształtowaniu struktury mózgu i różnicowaniu komórek nerwowych. FGF typu 2 jest ważnym regulatorem neurogenezy prenatalnej, poporodowej i w dorosłym mózgu, indukuje proliferację neuronalnych komórek progenitorowych w hipokampie oraz w strefie podkorowej. Wykazano, że FGF typu 1 ułatwia powstawanie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego, oraz wpływa na zdolność neuronów do modyfikacji połączeń synaptycznych w odpowiedzi na doświadczenia i uczenie się. Może działać jako czynnik neuroprotekcyjny, wspierając przeżycie neuronów w warunkach stresu oksydacyjnego lub po urazie [1].

Czynnik wzrostu fibroblastów modyfikuje funkcje komórek nerwowych, takie jak wydzielanie neuroprzekaźników, co ma znaczenie dla przekazywania sygnałów między komórkami nerwowymi. Po urazach mózgu lub uszkodzeniach układu nerwowego FGF odgrywa rolę w procesach naprawczych, przyczyniając się do regeneracji neuronów. Wykazano, że FGF-2 zmniejsza cytotoksyczność wywołaną nadmiernym stężeniem glutaminianu, co prowadzi do supresji receptora NMDA [1].

3.7.3. Czynnik wzrostu nerwów

Czynnik wzrostu nerwów reguluje wzrost, rozwój i przeżycie współczulnych oraz embrionalnych neuronów czuciowych. Działa poprzez aktywację receptorów transbłonowych: receptora trkA (należącego do rodziny kinazy receptorowej tropomiozyny) o wysokim powinowactwie oraz receptora p75 o niskim powinowactwie. Sygnalizacja poprzez receptor trkA prowadzi do aktywacji ścieżki sygnałowej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu i kinazy białkowej AKT (PI3K-AKT), kluczowej dla przeżycia i wzrostu neuronów. Receptor trkA ulega ekspresji głównie na zakończeniach włókien czuciowych, dlatego NGF jest zaangażowany w procesy nocyceptywne. Pobudzenie receptora p75 prowadzi z kolei do aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków proapoptotycznych. Dodatkowo sygnalizacja z udziałem receptora p75 aktywuje enzym sfingomielinazę, promującą syntezę ceramidów, czyli kluczowych składników błon komórkowych w obrębie OUN. W badaniach eksperymentalnych wykazano zaangażowanie NGF w rozwój hiperalgezji oraz przeczulicy obwodowej. W zjawisku tym pośredniczą mediatory stanu zapalnego: czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumor necrosis factor alfa, TNF-α) oraz interleukina 1β (ang. interleukin 1β, IL-1β), które stymulują uwalnianie NGF z keratynocytów i komórek tucznych. Zwiększony poziom NGF w tkankach obwodowych powoduje uwrażliwienie nocyceptywnych włókien aferentnych i skutkuje zwiększoną wrażliwością na bodźce bólowe. Obecnie prowadzone są badania nad zastosowaniem leków skierowanych przeciwko NGF w łagodzeniu bólu związanego z zapaleniem [10].

3.8. Neuromodulatory gazowe

Do gazowych neuromodulatorów zalicza się takie związki chemiczne jak tlenek azotu, czy siarkowodór. Oba gazy bezpośrednio po zsyntezowaniu przenikają przez błony lipidowe i wywierają efekty biologiczne w komórce docelowej. Są one zaangażowane m.in. w procesy plastyczności synaptycznej i potranslacyjnej modyfikacji białek receptorowych [11].

W produkcję tlenku azotu zaangażowana jest syntaza tlenku azotu. W obrębie mózgu współdziała ona z innymi białkami enzymatycznymi niezbędnymi do produkcji neuroprzekaźników, co sugeruje, że tlenek azotu może regulować transmisję synaptyczną. Dodatkowo unikalną cechą tlenku azotu jest zdolność do nitracji i nitrozylacji białek, co może wpływać na zmianę ich funkcji biologicznych, w tym na przekaźnictwo sygnałowe [1, 3].

Siarkowodór w układzie nerwowym jest syntetyzowany z L-cysteiny w obecności enzymu syntazy cystationinowej. Odgrywa rolę w komunikacji neuronalnej, plastyczności synaptycznej, czy transkrypcji genów. Mechanizm neuromodulacyjnego działania siarkowodoru polega na wywoływaniu zjawiska nadmiernego pobudzenia receptorów NMDA, co skutkuje aktywacją kinaz białkowych oraz wzrostem wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP i wapnia. Ponadto siarkowodór reguluje procesy podziału, różnicowania i apoptozy neuronów poprzez oddziaływanie z białkowymi kinazami aktywowanymi mitogenami (ang. mitogen-activated protein kinases, MAPK). Np. zmniejsza wytwarzanie tlenku azotu poprzez hamowanie ścieżki sygnałowej z udziałem kinazy p38. Co ciekawe, u pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się zmniejszone stężenie siarkowodoru w OUN. Z kolei jego nadmierne stężenie występuje u osób z zespołem Downa. Sugeruje to zaangażowanie siarkowodoru w patomechanizm procesów neurodegeneracyjnych i niepełnosprawności intelektualnej [11, 12].

Bibliografia

  1. Von Bohlen O., Dermietzel H.R. Neurotransmitters and Neuromodulators. Handbook of Receptors and Biological Effects. Wiley-vch, 2006.
  2. Nadim F., Bucher, D. Neuromodulation of neurons and synapses. Current opinion in neurobiology, 2014.
  3. Alcedo J., Prahlad V. Neuromodulators: an essential part of survival. Journal of Neurogenetics, 2020.
  4. Korbut R. Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, 2017.
  5. Twardowska A., Binienda A., Fichna J. Enkefalinazy jako nowy cel farmakologiczny w leczeniu chorób czynnościowych i zapalnych przewodu pokarmowego. Postępy Biochemii, 2020.
  6. Carter C. S., et al. Is Oxytocin „Nature’s Medicine”? Pharmacological reviews, 2020.
  7. Cieślak P. Od dysforii do depresji. Rola dynorfin i receptorów opioidowych kappa w patofizjologii chorób związanych ze stresem. Kosmos, 2013.
  8. Pilozzi A., Carro C., Huang X. Roles of β-Endorphin in Stress, Behavior, Neuroinflammation, and Brain Energy Metabolism. International journal of molecular sciences, 2020.
  9. Cubillos S. BDNF as a Mediator of Antidepressant Response: Recent Advances and Lifestyle Interactions. International Journal of Molecular Sciences, 2022.
  10. Petruska J. C., Mendell, L. M. Nerve Growth Factor. Encyclopedia of Neuroscience, 2009.
  11. Bełtowski J. Siarkowodór jako biologicznie aktywny mediator w układzie krążenia. Postępy higieny i medycyny doświadczalnej, 2004.
  12. Brodek P., Olas B. Biochemia i terapeutyczny potencjał siarkowodoru – rzeczywistość czy fantazja? Postępy higieny i medycyny doświadczalnej, 2016.