1. Wprowadzenie
Komórki mikrogleju opisywane są najczęściej jako specyficzne tkankowo, rezydujące makrofagi ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Komórki te, tak samo jak astrocyty oraz oligodendrocyty, zaliczane są do grupy komórek glejowych (nieneuronalnych) znajdujących się w OUN. W przeciwieństwie do neuronów i innych komórek gleju, mikroglej wywodzi się prawdopodobnie z woreczka żółtkowego, będącego błoną płodową otaczającą żółtko zarodka. Podczas rozwoju embrionalnego migruje do OUN. Chociaż istnienie komórek mikrogleju zauważono już wcześniej, to dopiero w 1919 roku hiszpański lekarz Pío del Río Hortega usystematyzował wiedzę na ten temat i wprowadził terminologię stosowaną obecnie.
Mikroglej występuje we wszystkich częściach mózgu oraz w rdzeniu kręgowym. W istocie szarej zlokalizowany jest w bliskim sąsiedztwie komórek nerwowych, a w istocie białej znajduje się pomiędzy aksonami oraz w pobliżu naczyń kapilarnych.
Ochrona immunologiczna OUN opisywana jest jako główna funkcja mikrogleju. Ostatnie badania pokazują, że komórki mikrogleju są najbardziej czułymi sensorami w mózgu, nieprzerwanie przeszukującymi środowisko neuronalne i pełniącymi funkcję obronną. Są aktywowane w przypadku jakiegokolwiek uszkodzenia bądź dysfunkcji komórek. Stanowią zatem istotny czynnik odporności organizmu, bowiem koordynują odpowiedź immunologiczną w mózgu.
2. Komórki mikrogleju
2.1. Morfologia
Komórki mikrogleju w różnych lokalizacjach różnią się od siebie morfologią. W związku z tym początkowo zaliczano je do trzech grup morfologicznych: mikroglej zbity, promieniście rozgałęziony oraz mikroglej, którego wypustki ułożone są zgodnie z kierunkiem przebiegu aksonów. Pierwszy z nich zlokalizowany jest w narządach okołokomorowych. Obecność mikrogleju promienistego wykazano w istocie szarej, natomiast komórek należących do trzeciej grupy w istocie białej.
Jednakże nowsze prace wskazują na istnienie dodatkowych form tych komórek. Związane jest to z ilością funkcji, jakie mikroglej pełni w OUN. Gdy układ nerwowy jest w dobrej kondycji, mikroglej znajduje się w stanie spoczynkowym, w którym dominuje rozgałęziona budowa. Jednak gdy w układzie nerwowym występuje stan zapalny lub uraz, komórki mikrogleju zmieniają kształt. Mikroglej może wówczas przejść do stanu aktywacji charakteryzującego się nabrzmiałymi, rozgałęzionymi komórkami z większym ciałem komórki i krótszymi, grubszymi wypustkami.
Mikroglej może też przyjąć formę reaktywną – małych, sferycznych komórek. Dodatkowo może też występować w kształcie pałeczki oraz ameboidalnym. W przypadku zmian patologicznych w OUN, ale również podczas rozwoju tkanki nerwowej, komórki mikrogleju mogą przyjąć jeszcze jedną postać – fagocytującego makrofaga. W zależności od profilu aktywacji komórki mikrogleju różnią się nie tylko morfologią, ale też zawartością lizosomów, parametrami elektrofizjologicznymi oraz profilem transkrypcji genów.
2.2. Liczba
W ludzkim mózgu, w zależności od regionu anatomicznego, mikroglej stanowi 0,5%-16,6% całej populacji komórek. Stan fizjologiczny wpływa na liczbę i funkcje komórek mikrogleju. W odpowiedzi na uszkodzenie komórek nerwowych ulegają one proliferacji. Udowodniono, że istnieją różnice pomiędzy osobnikami płci męskiej i żeńskiej w zakresie posiadanej ilości mikrogleju. Różnice te są widoczne w kolejnych etapach życia i w takich obszarach mózgu jak: pole przedwzrokowe, hipokamp, kora ciemieniowa oraz ciało migdałowate. Efekt ten może być modulowany przez hormony płciowe, biorąc pod uwagę fakt istnienia receptorów estrogenowych i progesteronowych na izolowanych komórkach mikrogleju.
3. Komunikacja z organizmem
Komórki mikrogleju znajdują się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, ale nie są całkowicie odizolowane. Coraz więcej wyników badań wskazuje na obustronne oddziaływanie pomiędzy tymi komórkami a resztą organizmu. Cytokiny wydzielane podczas infekcji mogą przechodzić przez barierę krew-mózg i modulować działanie mikrogleju. Molekuły wydzielane w czasie reakcji immunologicznej przez nabłonek tworzący barierę krew-mózg także wywierają wpływ na makrofagi znajdujące się w układzie nerwowym. Co więcej, mikrobiom jelitowy jest szczególnie zaangażowany w prawidłowy rozwój i zachowanie homeostazy mikrogleju. Oznacza to, że komórki mikrogleju reagują nie tylko na zmiany zachodzące w ich lokalnym środowisku, ale również na sygnały pochodzące z innych regionów organizmu.
4. Funkcje
Główną funkcją mikrogleju jest obrona immunologiczna ośrodkowego układu nerwowego oraz usuwanie obumierających neuronów. Komórki mikrogleju prezentują antygeny limfocytom T, produkują cytokiny, czynniki wzrostu, tlenek azotu oraz toksyczne wolne rodniki. Wyniki badań naukowych dostarczyły też informacji o neuroprotekcyjnej roli mikrogleju, ale również o ich działaniu neurotoksycznym. Nadmierna, niekontrolowana aktywacja mikrogleju może powodować niszczenie neuronów oraz prowadzić do uszkodzeń bariery krew-mózg.
W pracach naukowych tradycyjnie wymieniane są dwa stany aktywacji komórek mikrogleju: M1, czyli ta o potencjale neurotoksycznym, oraz M2 o potencjale neuroprotekcyjnym. Po przyjęciu fenotypu M1 komórki mikrogleju produkują i uwalniają reaktywne formy tlenu oraz azotu, czynnik martwicy nowotworów (TNF-α, ang. tumor necrosis factor-α), interleukinę 1β (IL-1β) i interleukinę 12 (IL-12), czyli czynniki prozapalne. W stadium M2 wytwarzają natomiast czynniki troficzne, takie jak czynnik wzrostu nowotworów (TGF-β, ang. tumor growth factor-β) oraz neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF, ang. brain derived neurotrophic factor). Nowsze prace opisują szerokie spektrum profilów aktywacyjnych i fenotypowych mikrogleju, zwłaszcza w odniesieniu do chorób neurodegeneracyjnych.
Wiele wyników badań dostarcza dowodów na ważną rolę mikrogleju w procesie rozwoju człowieka. Komórki mikrogleju są makrofagami układu nerwowego i eliminują całe komórki oraz połączenia synaptyczne. Udowodniono, że prawie połowa neuronów i komórek glejowych powstałych w procesie rozwoju mózgu zostaje później wyeliminowana. Usuwane są m.in. oligodendrocyty. Stanowi to normalny proces zachodzący w rozwijającym się układzie nerwowym. Mikroglej rozpoznaje neurony, które podlegają procesowi programowanej śmierci komórki. W procesie przycinania synaptycznego mikroglej eliminuje głównie synapsy o mniejszej aktywności oraz połączenia pomiędzy dysfunkcyjnymi neuronami.
Mikroglej opisywany jest również jako czynnik korzystnie wpływający na rozwój mózgu, zwiększający produkcję czynników odpowiedzialnych za proliferację komórek oraz za ich przetrwanie. Kiedy w zdrowym mózgu utworzone zostaną nowe połączenia pomiędzy neuronami, mikroglej przyczynia się do ich utrzymania. Co więcej, mikroglej bierze udział w regulacji aktywności neuronalnej, a także synaptycznej plastyczności funkcjonalnej. W jednym z badań wykazano, że u gryzoni z upośledzoną ścieżką sygnalizacyjną mikrogleju występują zmiany w kształtowaniu się synaps oraz aktywności i plastyczności neuronów hipokampa.
5. Mikroglej a choroby układu nerwowego
W stanie chronicznego stanu zapalnego w układzie nerwowym komórki mikrogleju pozostają w stanie aktywacji przez dłuższy czas, uwalniając cytokiny i cząsteczki neurotoksyczne. W ten sposób przyczyniają się do długotrwałej neurodegeneracji. W przypadku choroby Alzheimera aktywowane komórki mikrogleju otaczają płytki amyloidowe, będące charakterystyczną zmianą patologiczną powstającą w tym schorzeniu. Mikroglej w stanie spoczynkowym zostaje pobudzony przez oligomery amyloidu oraz białko prekursorowe amyloidu (APP). Co ciekawe, u myszy pozbawionych genu APP występuje zredukowana aktywność makrofagów układu nerwowego.
W przypadku choroby Parkinsona dochodzi do obumarcia komórek dopaminergicznych w istocie czarnej. Szczątki obumarłych komórek mogą aktywować mikroglej i prowadzić do uwalniania czynników prozapalnych. Oznacza to, że odpowiedź neuroimmunologiczna może przyczyniać się do progresji tego schorzenia. Akumulację komórek mikrogleju obserwuje się także w innych stanach patologicznych OUN: stwardnieniu rozsianym, neuropatii, niedokrwieniu mózgu, ale także w zakażeniach bakteryjnych i wirusowych. Dodatkowo wykazano, że nadmierna akumulacja komórek mikrogleju może przyczyniać się do powstawania zaburzeń psychicznych.
Mikroglej pełni szczególnie ważną funkcję w przypadku wystąpienia neurodegeneracji na poziomie rdzenia kręgowego. Gdy dochodzi do uszkodzenia nerwów obwodowych, komórki mikrogleju podlegają aktywacji jako pierwsze. Następują zmiany morfologiczne, komórki mikrogleju proliferują, a następnie migrują do miejsca uszkodzenia. Wydzielane są także związki prozapalne, takie jak: IL-1β, TNFα, IL-6, chemokiny i związki cytotoksyczne. Dochodzi też do indukcji wielu receptorów powierzchniowych dla układu dopełniacza, cytokin oraz chemokin. Wzmaga to dodatkowo odpowiedź immunologiczną. Wynikiem tych działań jest powstanie prozapalnego środowiska i odczuwany jest silny ból indukowany przez kombinację mediatorów dostarczonych przez komórki mikrogleju.
6. Podsumowanie
Mikroglej to ważny element ośrodkowego układu nerwowego spełniający różnorodne funkcje. Najważniejszą z nich jest ochrona komórek nerwowych mająca na celu utrzymanie homeostazy w mózgu i rdzeniu kręgowym. Mikroglej może działać na neurony korzystnie, chroniąc je przed szkodliwymi czynnikami. Wspomaga prawidłowy rozwój mózgu i połączeń synaptycznych. W wyniku nadmiernej aktywacji może mieć jednak szkodliwy wpływ na komórki nerwowe oraz pogłębiać uszkodzenia w ośrodkowym układzie nerwowym. Aktywność mikrogleju może być modulowana przez cytokiny oraz inne molekuły mające zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg. Akumulację komórek mikrogleju obserwuje się m.in. w przypadku chorób takich jak: choroba Alzheimera, choroba Parkinsona czy stwardnienie rozsiane.