Miastenia (myasthenia gravis, MG) jest nabytą chorobą autoimmunologiczną części postsynaptycznej złącza nerwowo-mięśniowego. W jej przebiegu dochodzi do zaburzeń w przekazywaniu impulsów z zakończeń nerwów ruchowych do mięśni, co skutkuje nadmierną męczliwością i osłabieniem mięśni szkieletowych. Przebieg kliniczny choroby jest zróżnicowany, a nasilenie objawów waha się od łagodnych po zagrażające życiu.
1. Epidemiologia
Miastenia jest rzadką chorobą występującą z częstością 10-15 przypadków na 100 000 osób. W Polsce choruje na nią około 5000 osób, a co roku przybywa 200 nowych pacjentów. Miastenia może się rozwinąć w każdym wieku, jednak wyróżnia się dwa szczyty zachorowań – między 20. a 30. rokiem życia u kobiet oraz u pomiędzy 50. a 60. rokiem życia u mężczyzn. Dzieci chorują rzadko, stanowiąc jedynie 10% pacjentów. Miastenia często współistnieje z innymi chorobami immunologicznymi, takimi jak choroba Gravesa-Basedowa, toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, pęcherzyca, cukrzyca, łuszczyca. [1,3]
2. Patogeneza
Miastenia jest chorobą autoimmunologiczną, w przebiegu której rozwija się nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna przeciwko tkankom własnego organizmu. Charakteryzuje się obecnością krążących przeciwciał przeciwko receptorom dla acetylocholiny (AChR-abs – antiacetylcholine receptor antibodies). Przeciwciała te niszczą receptory lub blokują ich miejsca aktywne. W rezultacie acetylocholina nie może połączyć się z receptorem zlokalizowanym na złączu nerwowo-mięśniowym, co zaburza przekazywanie impulsów z zakończeń nerwów ruchowych do mięśni szkieletowych. Przeciwciała AChR są obecne u około 85% chorych na miastenię. Częstość ich występowania i miano są niższe niż w postaci ocznej choroby. W przypadku miastenii uogólnionej ich obecność nie koreluje wyraźnie z ciężkością objawów. Pozostałe 15% przypadków stanowi miastenia seronegatywna. U niektórych pacjentów występują jednak przeciwciała przeciw mięśniowej swoistej kinazie tyrozyny (MuSK, muscle-specific kinase), która odpowiada za fosforylowanie białek odpowiedzialnych za grupowanie ACHR. Określa się to jako postać MuSK-pozytywną. Z kolei w postaci podwójnie seronegatywnej nie stwierdza się obecności przeciwciał AChR ani MuSK. W rzadszych przypadkach u pacjentów z miastenią występują przeciwciała przeciw białkom włókna mięśniowego – titinie lub ryanodinie (RyR). [1,4]
W etiologii miastenii istotną rolę odgrywają patologie w zakresie grasicy, jednak wpływ tego narządu nie jest do końca znany. Podejrzewa się, że limfocyty grasicy wytwarzają przeciwciała przeciw receptorom dla acetylocholiny. Potwierdza to fakt, że przetrwała grasica występuje u około 60% chorych na miastenię, a u 15% pacjentów wykrywa się nowotwór grasicy zwany grasiczakiem. Dodatkowo u części pacjentów dochodzi do znacznej poprawy klinicznej po usunięciu grasicy. [1,4]
3.Obraz kliniczny
Podstawowym objawem choroby jest postępująca męczliwość mięśni szkieletowych, polegająca na osłabieniu siły skurczu mięśnia. Osłabienie dotyczy określonych grup mięśni oraz nasila się w ciągu dnia i po wysiłku fizycznym. [5] W przebiegu miastenii może dojść do zajęcia wszystkich mięśni szkieletowych. Choroba najczęściej (u około 65% osób) rozpoczyna się osłabieniem mięśnia dźwigacza powieki oraz mięśni gałkoruchowych. Skutkuje to opadaniem powiek i stałym lub nawracającym podwójnym widzeniem. Objawy oczne być jedynym objawem miastenii, co stanowi tzw. postać oczną choroby. Jednak u ponad połowy pacjentów w okresie od kilku dni do 2 lat od wystąpienia objawów ocznych dochodzi do uogólnienia objawów. Osłabione są wówczas mięśnie opuszkowe, mięśnie kończyn górnych i dolnych lub mięśnie karku i oddechowe. Zajęcie mięśni opuszkowych skutkuje zaburzeniami mimiki, mowy, gryzienia i połykania. Chory może mieć trudności z przyjmowaniem pokarmów, co wiąże się z ryzykiem zachłyśnięcia. Objawy kończynowe wynikają z osłabienia bliższych grup mięśni kończyn górnych i dolnych, co utrudnia wykonywanie codziennych czynności takich jak czesanie włosów, mycie zębów czy wchodzenie po schodach. Nasilenie objawów waha się od niewielkiego po uniemożliwiające samodzielne funkcjonowanie. Osłabienie mięśni oddechowych może powodować niewielką duszność związaną z wysiłkiem fizycznym lub jej nasilenie, aż do wystąpienia ostrej niewydolności oddechowej. Z kolei zajęcie mięśni osiowych wiąże się z trudnościami z utrzymaniem równowagi czy opadaniem głowy. [1,6]
3.1.Podział kliniczny miastenii
W zależności od obrazu klinicznego miastenię można podzielić na kilka postaci klinicznych. Należy do nich:
- postać oczna
- postać łagodna uogólniona
- postać ciężka uogólniona
- postać gwałtowna
Postać oczna ograniczona jest do mięśni gałek ocznych i objawia się głównie dwojeniem obrazu oraz opadaniem powiek. W postaci łagodnej uogólnionej zajęte są mięśnie gałkoruchowe, opuszkowe i kończy, a objawy w niewielkim stopniu ulegają poprawie po zastosowaniu leków. Postać ciężka uogólniona dotyka w znacznym stopniu wszystkich grup mięśniowych, a leczenie farmakologiczne nie przynosi efektów. Z kolei postać gwałtowną cechuje jeszcze większe nasilenie objawów, z dołączeniem zaburzeń oddechowych. [1]
3.2. Przebieg choroby
Miastenia jest chorobą o bardzo zróżnicowanym przebiegu. Jej objawy mogą narastać dynamicznie lub pozostawać na tym samym etapie przez wiele lat. Istnieje wiele czynników zaostrzających przebieg choroby. Należą do nich m.in. infekcje, stres, niektóre leki czy zaburzenia hormonalne. Najczęściej miastenia przebiega w postaci nawrotów i remisji, które mogą trwać kilka tygodni lub miesięcy. U około 20% pacjentów obserwuje się samoistną remisję w pierwszym roku choroby. Niekiedy jest ona trwała, ale zazwyczaj choroba powraca. Z tego względu miastenia jest chorobą nieprzewidywalną, co uniemożliwia planowanie terapii na okres dłuższy niż kilka miesięcy. [6,7]
4. Przełom miasteniczny
Przełom miasteniczny (kryza miasteniczna) to nagłe zaostrzenie objawów miastenii, które prowadzi do niewydolności oddechowej. Co piąty chory z miastenią doświadcza co najmniej jednego przełomu w życiu. Ryzyko wystąpienia kryzy u chorego z towarzyszącym grasiczakiem wynosi 50%. Oprócz objawów niewydolności oddechowej pojawia się uogólnione osłabienie mięśni, masywny zespół opuszkowy i zaburzenia połykania. Przełom miasteniczny występuje zazwyczaj u pacjentów z uogólnioną postacią choroby. Może być spowodowany przez wiele czynników, takich jak infekcja, zachłyśnięcie, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, znaczny wysiłek fizyczny, stres, ciąża czy podanie leków nasilających blok nerwowo-mięśniowy. Jednak nawet w 30-40% przyczyna pozostaje nieznana. Przełom miasteniczny należy różnicować z przełomem cholinergicznym, który zwykle jest wynikiem przedawkowania leków cholinergicznych. Objawy kliniczne obu zespołów są podobne – pojawiają się zaburzenia oddechowe, osłabienie mięśni, objawy wegetatywne i uczucie niepokoju. Dodatkowo w przełomie cholinergicznym występują także objawy cholinergiczne, nikotynowe i muskarynowe: ślinotok, ból brzucha, wymioty, tachykardia, poty, zwężenie źrenic, drżenia pęczkowe i szczękościsk. [4,8]
Chory w przełomie miastenicznym wymaga bezwzględnej hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii. Leczenie polega na ustabilizowaniu pacjenta, przede wszystkim intubacji i zapewnieniu kontroli oddechu. Należy zidentyfikować i wyeliminować czynnik wywołujący przełom oraz odstawić inhibitory acetylocholinoesterazy. Nie należy jednak przerywać leczenia immunosupresyjnego. Ponadto w przełomie miastenicznym zawsze należy dążyć do ograniczenia ryzyka wystąpienia powikłań. [4,8]
5. Rozpoznanie
Rozpoznanie miastenii opiera się głównie na obrazie klinicznym i wywiadzie zebranym od chorego lub jego rodziny. Badanie obejmuje obserwację chorego, ocenę jego siły mięśniowej oraz męczliwości mięśni podczas wysiłku. U chorego obecny jest tak zwany objaw apokamnozy, który polega na narastającym osłabieniu zajętych mięśni podczas wielokrotnego powtarzania tego samego ruchu (na przykład zamykania oczu czy podnoszenia nóg). Innym badaniem diagnostycznym jest test z użyciem substancji zapobiegających rozpadowi acetylocholiny – chlorku edrofonium lub neostygminy. Dożylne podanie tych środków u chorego na miastenię skutkuje poprawą siły mięśniowej przez około 3-5 minut. [1,7] W rozpoznaniu choroby równie istotne są badania immunologiczne na obecność przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholiny. Warto jednak pamiętać, że u niektórych chorych mogą być obecne inne przeciwciała albo zupełny ich brak. Ponadto należy ocenić antygen zgodności tkankowej klasy I (HLA) i klasy II (DRW), gdyż u chorych z miastenią częściej niż w populacji osób zdrowych stwierdza się HLA-B8 i DRW3. [8]
W celu potwierdzenia diagnozy lekarz może zlecić badania elektrofizjologiczne. Należą do nich badanie elektrostymulacyjnej próby nużliwości (repetitive nerve stimulation – RNS) i badanie EMG pojedynczego włókna mięśniowego (SFEMG). W badaniu RNS wybrany nerw stymuluje się bodźcami ponadmaksymalnymi o różnych częstotliwościach i ocenia się odpowiedź ruchową z mięśnia. Porównuje się amplitudę i pole kolejnych odpowiedzi do pierwszej. Pozwala to na określenie dekrementu miastenicznego, czyli zjawiska spadku amplitudy kolejnych odpowiedzi. W mięśniu zdrowym dekrement nie przekracza 8-10%, a w miastenii może wynosić nawet kilkadziesiąt procent. Z kolei badanie SFEMG polega na ocenie zewnątrzkomórkowego potencjału dwóch sąsiadujących włókien mięśniowych unerwionych przez jeden motoneuron podczas wykonywania niewielkiego ruchu dowolnego. Ponadto u wszystkich pacjentów z miastenią wykonuje się badania obrazowe śródpiersia – tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny – w celu sprawdzenia obecności przetrwałej grasicy lub grasiczaka. [8]
6. Leczenie
Celem postępowania terapeutycznego w miastenii jest łagodzenie objawów choroby i poprawa jakości życia pacjenta. W tym celu stosuje się kompleksowe leczenie farmakologiczne, immunosupresyjne i immunomodulujące.
6.1. Leczenie objawowe
Leczenie miastenii najczęściej zaczyna się od doustnych leków o działaniu objawowym z grupy inhibitorów acetylocholinoesterazy. Jej przedstawicielami są bromek pirydostygminy i ambenonium. Ich działanie polega na hamowaniu rozkładu acetylocholiny, co pozwala na przedłużenie działania tego neuroprzekaźnika i zwiększenie siły mięśniowej. Oba leki zaczynają działać po około 30 minutach od przyjęcia, a poprawa utrzymuje się przez 3-5 godzin. Zalecana dawka dobowa bromku pirydostygminy wynosi wynosi 480 mg, a ambenonium – 80 mg. Wystąpienie objawów cholinergicznych takich jak ból brzucha, biegunka, nadmierne wydzielanie śliny czy drżenie mięśni jest wskazaniem do zmniejszenia dawki leku. W przypadku zadowalających efektów klinicznych inhibitory acetylocholinoesterazy mogą być jedynymi lekami stosowanymi w terapii miastenii. [6,7]
6.2. Leczenie immunosupresyjne
Leczenie immunosupresyjne włącza się kiedy leki objawowe nie przynoszą wystarczającej poprawy. Trwa ono co najmniej 6 miesięcy, najczęściej około 1-2 lat, a w przypadku miastenii o ciężkim przebiegu nawet całe życie. Do leków o działaniu immunosupresyjnym należą glikokortykosteroidy, azatiopryna, cyklosporyna A i cyklofosfamid. Rzadziej stosuje się metotreksat i mykofenolan mofetylu. Wybór leku zależy od wielu czynników, m.in. stanu pacjenta i chorób towarzyszących. Decyzja o włączeniu danego preparatu podejmowana jest indywidualnie przez lekarza. [6]
Glikokortykosteroidy, których przedstawicielem jest prednizon, stanowią leki pierwszego rzutu w leczeniu immunosupresyjnym miastenii. Prednizon stosuje się w ciężkiej postaci miastenii, przy ponownym wystąpieniu objawów choroby po pełnym okresie remisji, przed tymektomią i po leczeniu guzów naciekających grasicę. Dawkę leku i czas trwania leczenia dobiera się indywidualnie. Zazwyczaj terapia trwa minimum 6 miesięcy, a dawkę redukuje się stopniowo. Dawka docelowa wynosi około 1 mg/kg m.c. Przy braku reakcji na prednizon lub przy nasilonych skutkach ubocznych po jego zastosowaniu można zastosować metyloprednizolon we wlewach dożylnych. Poprawa zwykle następuje po około 2 tygodniach od zakończenia kuracji. [8]
Cyklosporyna A działa poprzez hamowanie humoralnych i komórkowych reakcji immunologicznych. Często stosuje się ją razem z glikokortykosteroidami, co pozwala na obniżenie dawki w przewlekłej kortykoterapii. Zalecana dawka cyklosporyny wynosi 2–2,5 mg/kg mc i jest podawana dwa razy na dobę. Cyklosporyna może wchodzić w interakcje z wieloma lekami i prowadzić do hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego czy zaburzenia czynności nerek. [6]
Azatiopryna działa jak antymetabolit dla zasad purynowych. Skutkuje to zaburzeniem syntezy DNA i hamowaniem biosyntezy kwasów nukleinowych, co zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej. Leczenie azatiopryną rozpoczyna się u pacjentów z przeciwwskazaniami do przewlekłej terapii glikokortykosteroidami (np. z cukrzycą i osteoporozą) lub gdy występują trudności z redukcją dawki glikokortykosteroidów. Zalecana dawka to 2-3 mg/kg m.c., a dawka podtrzymująca wynosi 1-2 mg/kg m.c. Poprawę obserwuje się zwykle po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a maksymalny efekt widoczny jest po 6-12 miesiącach. Leczenie jest z reguły dobrze tolerowane. Możliwym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego i wątroby, dlatego w trakcie terapii należy monitorować morfologię krwi obwodowej i poziom aminotransferaz. Azatiopryna ze względu na długi czas osiągnięcia efektu jest rzadko stosowana w monoterapii. [6]
Cyklofosfamid jest lekiem stosowanym w miastenii o ciężkim przebiegu w przypadku nieskuteczności innych leków. Zalecana dawka doustna wynosi 1-3 mg/ kg mc, a efekt terapeutyczny jest zauważalny po 2-3 miesiącach od podania. Ze względu na liczny profil działań niepożądanych (takich jak supresja szpiku kostnego, hepatotoksyczność, krwotoczne zapalenie pęcherza czy zwiększone ryzyko niepłodności) jest lekiem ostatniego rzutu. [6]
6.3. Leczenie immunomodulujące
Leczenie immunomodulujące stosuje się u chorych w stanie zagrożenia życia oraz w ramach przygotowania do tymektomii u pacjentów z objawami opuszkowymi o znacznym nasileniu. W tym celu wykorzystuje się preparaty immunoglobuliny ludzkiej (IVIg), które są skuteczne w umiarkowanej i ciężkiej postaci choroby. Podaje się je dożylnie w dawce 400 mg/kg mc przez 5-6 dni. Inną metodą terapii jest plazmafereza, czyli wymiana osocza mająca na celu usunięcie przeciwciał obecnych we krwi chorego. Plazmafereza stosowana jest w serii 5-6 zabiegów jako uzupełnienie terapii farmakologicznej, zwłaszcza podczas przełomu miastenicznego. [8]
6.4. Leczenie chirurgiczne
Kolejną opcją w terapii miastenii jest tymektomia, czyli chirurgiczne usunięcie grasicy. Dotychczas uważano to za formę immunosupresji chirurgicznej i stosowano u wielu chorych w celu uzyskania poprawy lub remisji. Skuteczność tej metody leczenia nie została udowodniona, dlatego obecnie istnieje kilka wskazań do jej przeprowadzenia. Należą do nich: obecność guza grasicy, miastenia uogólniona nieodpowiadająca na leki cholinergiczne i immunosupresyjne oraz miastenia oczna z podwójnym widzeniem nieustępującym po klasycznym leczeniu. Tymektomia nie gwarantuje całkowitego wyeliminowania objawów miastenii, jednak u około 30% chorych następuje całkowita poprawa. [4]