Melanocyty to komórki produkujące melaninę. Znajdują się m.in. w warstwie podstawnej skóry, gdzie stanowią około 3% wszystkich komórek naskórka. Występują również w błonie naczyniowej oka, w uchu wewnętrznym, w mózgu, w nabłonku pochwy, w kościach i w mięśniu sercowym. Melanocyty biorą udział w pigmentacji skóry, włosów i tęczówek oczu. Wpływają także na prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego i układu nerwowego. Chronią tkanki przed reaktywnymi formami tlenu. Biorą udział w procesach zapalnych, utrzymaniu homeostazy, a także w procesach widzenia i słyszenia. Czasem aktywność melanocytów ujawnia się w stanach patologicznych np. czerniaku złośliwym czy w chorobie Parkinsona.
1. Historia odkrycia melanocytów
Już około 2200 roku przed naszą erą opisano pierwsze przypadki zaburzeń pigmentacji. Przez kolejne 4000 lat pochodzenie koloru ludzkiej skóry pozostawało zagadką, a pojedyncze eksperymenty były często przedmiotem błędnych hipotez. Melanocyty zostały odkryte w XIX wieku, podczas badań nad pigmentacją ludzkiej skóry. W 1838 roku czeski anatom zwrócił uwagę na obecność pigmentu w komórkach substancji czarnej mózgu. Trzy lata później niemiecki chirurg Gustav Simon zaobserwował komórki o charakterystycznym gwiaździstym kształcie w mieszkach włosowych zarodków świń. [1]
Na przełom w badaniach trzeba było jednak czekać aż do połowy XX wieku. W latach 1940-1960 opisano strukturę i sposób powstawania melanocytów. Następnie scharakteryzowano melaninę i melanosomy. W 1960 roku japoński naukowiec Makoto Seiji z Harvard Medical School zaobserwował, że melanosomy mają odrębną strukturę biochemiczną i enzymatyczną od mitochondriów. Scharakteryzował także fazy rozwoju melanosomów. Swoje badania prowadził aż do lat 70. XX wieku. Odkrycia te pozwoliły zrozumieć, dlaczego różne typy skóry wykazują wyraźne różnice na poziomie histologicznym. Okazało się, że zawierają one odmienne ilości eumelaniny i feomelaniny, czyli związków wytwarzanych przez melanocyty. Odkrycia te stanowią podstawę wszystkich obecnych badań nad tymi komórkami. [1,2]
2. Budowa melanocytów
Melanocyty mogą przyjmować kształt owalny bądź dendrytyczny z licznymi wypustkami. Za pomocą dendrytów melanocyty przekazują barwnik keratynocytom. [3] W utrzymaniu ich struktury ważną rolę odgrywają elementy cytoszkieletu, mikrotubule stanowiące część podporową wypustek oraz filamenty aktynowe uczestniczące w ich wzroście. [28] We wnętrzu melanocytów znajdują się ziarnistości (melanosomy) produkujące i magazynujące melaninę oraz owalne jądro komórkowe, siateczka śródplazmatyczna szorstka i aparat Golgiego. [3,29]
Wyróżnia się dwa rodzaje melanosomów: eumelanosomy i feomelanosomy. Pierwsze z nich mają kształt elipsoidalny o wymiarach 0,9 μm na 0,3 μm. Zawierają bogatą w azot eumelaninę, która jest polimerem i ma działanie fotoprotekcyjne. W skład eumelaniny wchodzi 5,6-dihydroksyindol (DHI) charakteryzujący się czarną barwą i dużą masą cząsteczkową. Znajduje się tam także jego karboksylowa pochodna tj. kwas 5,6-di-hydroksyindolo-2-karboksylowy (DHICA). Ma on mniejszą masę cząsteczkową niż DHI i brązowy kolor. Wzajemny stosunek składowych eumelaniny decyduje o ostatecznej intensywności jej barwy. Eumelanina ma zdolność wiązania reaktywnych form tlenu, powstałych w różnorodnych procesach przy udziale światła. Potrafi także przekształcić zaabsorbowaną energię UV w ciepło. Drugi rodzaj melanosomów stanowią sferyczne feomelanosomy o średnicy 0,7 μm. Syntetyzują one żółto-czerwoną feomelaninę bogatą w aminokwasy siarkowe. Jest on uznawany za fotouczulacz, który nie przejawia właściwości ochronnych, a nawet może przyczyniać się do karcynogenezy. W jednej komórce mogą występować jednocześnie eumelanosomy, jak i feomelanosomy. [30]
3. Powstawanie i mechanizm działania melanocytów
Melanocyty powstają w dwóch pierwszych miesiącach życia płodowego z melanoblastów, migrujących z cewy nerwowej. Komórki te powstają z ektodermalnych komórek grzebieni nerwowych, a następnie migrują do tkanek docelowych, gdzie pod wpływem czynników wzrostu przekształcają się w melanocyty. [9] Dojrzewanie melanocytów zachodzi w obecności czynnika pobudzającego melanocyty (ang. melanocyte growth factor, MGF), fibroblastów i hepatocytów. Natomiast inhibitorami proliferacji tych komórek są interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6), czynnik martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor, TNF-α), interferon i transformujący czynnik wzrostu (ang. transforming growth factor, TGF-α). [4]
W warstwie podstawnej naskórka melanocyty wraz z otaczającymi je keratynocytami tworzą tzw. naskórkową jednostkę melaninową (ang. epidermal melanin unit, EMU), na którą składa się jeden melanocyt i od 30 do 40 keratynocytów. Pojedyncza jednostka EMU umożliwia transport melaniny z melanocytów do sąsiednich keratynocytów, co determinuje kolor skóry oraz pełni funkcję ochronną przed promieniowaniem UV. Gęstość rozmieszczenia melanocytów w poszczególnych częściach skóry jest zmienna i wynosi od 2000/mm2 w okolicy głowy i przedramienia do 1000/mm2 w pozostałych częściach ciała. Natomiast różnice w kolorze skóry nie wynikają z liczby melanocytów w skórze, a z różnej zdolności do biosyntezy melanin, która zależy od ilości melanosomów oraz aktywności tyrozynazy. [38]
Proces syntezy melaniny, czyli melanogeneza, jest regulowany przez cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6 i TNF-α) i inne mediatory układu odpornościowego. Hamują one powstawanie barwnika melanocytów. Natomiast jego syntezę pobudzają glikokortykosteroidy i promieniowanie UVB o długości fal 280-320 nm. Aktywuje ono powstawanie w melanocytach diacyloglicerolu, tlenku azotu, wolnych rodników tlenowych (ROS) oraz hormonu melanotropowego (MSH). Wyzwala to kaskadę reakcji nasilających aktywność tyrozynazy, a wzmożonej melanogenezie towarzyszy wzrost transferu melanosomów do keratynocytów. [5] Między melanocytami a sąsiadującymi keratynocytami umiejscowione są synapsy pigmentacyjne, które biorą udział w przekazywaniu melanosomów. Transfer może odbywać się na zasadzie egzocytozy, cytofagocytozy, fuzji błon komórkowych melanocytu i keratynocytu oraz przy udziale pęcherzyków błonowych. [48]
4. Wybrane funkcje melanocytów
4.1. Wpływ na skórę
Melanocyty są rozmieszczone w warstwie podstawnej naskórka na całej skórze z wyjątkiem wewnętrznych powierzchni dłoni i stóp. Cytoplazmatyczne wypustki melanocytów stanowią drogę przekazu dojrzałych melanosomów do pobliskich keratynocytów. Proces ten polega na bezpośrednim transporcie melanosomów z komórki do komórki. Mechanizm ten nosi nazwę cytokrynii. [29] Polega na tym, że zakończenia wypustek melanocytów, wraz ze znajdującymi się tam melanosomami, są fagocytowane przez keratynocyty. W procesie cytokrynii może również dojść do uwolnienia melanosomów z melanocytu do przestrzeni międzykomórkowej i ich wychwytu przez keratynocyty. Istnieje również hipoteza o możliwości fuzji obu tych komórek. [39,40] Istotny wpływ na regulację transportu melanosomów wywiera znajdujący się w błonie keratynocytów receptor PAR2, aktywowany przez proteazę oraz wiele czynników wydzielanych przez obie komórki na drodze parakrynnej. Ponadto migrację melanosomów umożliwiają elementy ich cytoszkieletów – mikrotubule, F-aktyny oraz białka motoryczne: kinezyny i dyneiny. [40, 41]
W keratynocytach naskórka melanosomy układają się nad jądrami komórkowymi tworząc tzw. parasol (czapeczkę). Ochrania on materiał genetyczny przed działaniem promieniowania UV. Melanina działa jak swego rodzaju lustro, odbijając i rozpraszając promienie docierające do naskórka. [42,43] Utrzymanie prawidłowej pigmentacji wymaga obecności wielu cząsteczek sygnalizacyjnych oraz interakcji melanocytów z keratynocytami i fibroblastami. Ponadto istotną rolę w funkcjonowaniu melanocytów odgrywają komórki śródbłonka oraz komórki Langerhansa. [41,43] Wpływają one na proces melanizacji i keratynizacji. Ich wypustki dendrytyczne stanowią swego rodzaju sieć, która wyłapuje mikroorganizmy i tym samym chronią znajdujące się w ich obszarze melanocyty. Ponadto wraz z melanocytami uczestniczą w przepływie płynów w obrębie naskórka. [42]
Melanocyty łączą się z komórkami Langerhansa i z keratynocytami za pomocą E-kadheryny. Jej zanik powoduje, że melanocyty nie mogą wchodzić w interakcje z tymi komórkami i zaczynają oddziaływać z fibroblastami, komórkami śródbłonka, bądź same ze sobą. Towarzyszy temu pojawienie się N-kadheryny i wzrost ryzyka rozwoju czerniaka skóry. Umożliwia to komórkom nowotworowym penetrację błony podstawnej i inwazję w kierunku skóry właściwej. Fibroblasty, oprócz udziału w migracji komórek czerniaka, wytwarzają czynniki wpływające na proliferację melanocytów oraz fagocytozę ziaren melaniny obecnych w skórze właściwej. [44,45]
4.2. Wpływ na włosy
Komórki barwnikowe występujące we włosach różnicują się z melanocytów obecnych w skórze. Te z kolei są dla nich rezerwuarem komórek macierzystych. Melanocyty umiejscowione są pomiędzy cebulkami. Produkowana przez nie melanina ma za zadanie chronić włosy przed związkami toksycznymi. Włosy przyjmują określoną barwę w zależności od aktywności melanosomów i ilości melaniny w warstwie korowej. Włosy czarne zawierają w części podstawnej cebulki dużą ilość melanocytów i znaczne ilości eumelanosomów z ciemną eumelaniną. Osoby z brązowymi włosami mają mniejszą ilość melanosomów, podczas gdy kolor blond jest efektem słabej melanizacji. Osoby rudowłose posiadają głównie feomelanosomy z czerwono-żółtą feomelaniną. Natomiast w procesie siwienia dochodzi do stopniowego spadku aktywności melanocytów we włosach. [30]
4.3. Wpływ na odporność
Melanocyty odgrywają istotną rolę w układzie odpornościowym. Uczestniczą w procesach zapalnych, wspomagając działanie komórek odpornościowych. W zależności od umiejscowienia w tkance mogą mieć działanie immunostymulujące i/lub immunosupresyjne. Biorą udział w prezentacji antygenów limfocytom T. Uczestniczą w regulacji głównego układu zgodności tkankowej MHC klasy I i II. Produkują i wydzielają także różnorodne cząsteczki sygnalizacyjne, takie jak: mediatory zapalne (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10 i TNF-α), cytokiny, czynniki chemotaktyczne, eikozanoidy oraz czynniki wzrostu. Syntetyzują też substancje, które uczestniczą w ostrej fazie zapalenia, np. aminy katecholowe czy tlenek azotu. [5-8] Melanocyty mogą ponadto fagocytować mikroorganizmy chorobotwórcze i syntetyzować fibronektynę. Związek ten ma działanie regenerujące i przeciwzapalne. [5,42]
4.4. Wpływ na mózg
Melanocyty występują w oponie pajęczej, w istocie czarnej i w miejscu sinawym. Produkowana przez nie neuromelanina stanowi kompleks eumelaniny nawiniętej na rdzeń utworzony z feomelaniny. W jej skład wchodzą także inne białka i związki alifatyczne. Neuromelanina odkłada się głównie w neuronach dopaminergicznych istoty czarnej. Usuwa z tkanki mózgowej zbędne metabolity, a także chroni komórki nerwowe przed działaniem wolnych rodników. Dodatkowo melanocyty gromadzą się wokół naczyń krwionośnych przebiegających przez tkankę mózgową, chroniąc ją tym samym przed toksycznymi związkami znajdującymi się w krwioobiegu. Melanocyty biorą również udział w regulacji snu (poprzez udział w syntezie prostaglandyny D2) oraz uczestniczą w zachowaniu prawidłowego rytmu oddychania. [42,45]
4.5. Wpływ na pozostałe tkanki
Melanocyty występują w zastawkach i w przegrodzie serca. Pochodzą one z tych samych komórek prekursorowych, co melanocyty skóry. Produkowana w sercu melanina wiąże reaktywne formy tlenu i chroni jego komórki przed stanem zapalnym. Zwiększona ilość melanocytów występuje także u osób otyłych. Synteza melaniny w tkance tłuszczowej stanowi mechanizm zapobiegający sekrecji prozapalnych cytokin. Jest też czynnikiem ograniczającym uszkodzenia oksydacyjne spowodowane przez ROS. [30]
5. Rola melanocytów w patofizjologii chorób skóry
5.1. Znamiona melanocytowe
Znamiona melanocytowe powstają na skutek łagodnych zmian proliferacyjnych melanocytów. Mogą przyjmować formę wrodzoną (występują wtedy pod postacią guza nowotworowego będącego zaburzeniem rozwojowym skóry) lub formę nabytą. Na rozwój tych drugich wpływają predyspozycje genetyczne, stopień ekspozycji na słońce w toku życia i przebyte oparzenia słoneczne. Znamiona melanocytowe przyjmują różne formy, począwszy od drobnych piegów po duże przebarwienia. U niektórych osób mogą przekształcać się w czerniaka skóry. [25]
Znamiona melanocytowe występują m.in. w melanocytozie nerwowo-skórnej (NCM). Jest to rzadkie wrodzone schorzenie neurologiczne charakteryzujące się nieprawidłowym gromadzeniem się melanocytów w centralnym układzie nerwowym, m.in. w obszarze opon mózgowo-rdzeniowych. Melanocytoza nerwowo-skórna jest wynikiem nieprawidłowej, prenatalnej proliferacji melanocytów pochodzących z cewy nerwowej w centralnym układzie nerwowym. Wspólne pochodzenie melanocytów i komórek nerwowych może sprzyjać różnicowaniu i rozprzestrzenianiu się komórek barwnikowych podczas rozwoju opon mózgowych. Melanocytoza nerwowo-skórna może być bezobjawowa lub powodować ciężkie i postępujące zaburzenia neurologiczne, często kończące się śmiercią. Jednym z symptomów są barwnikowe zmiany skórne o średnicy od 20 do 40 cm. Cechują się one zwiększonym ryzykiem transformacji nowotworowej. Wśród objawów neurologicznych wyróżnia się bóle głowy, ataki padaczkowe, wymioty, zaburzenia wzrokowe, zaburzenia ruchu i trudności w uczeniu się. W skrajnych wypadkach mogą pojawić się paraliż, niepełnosprawność intelektualna, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz wodogłowie połączone ze zmianami w mózgu, takimi jak niedorozwój robaka móżdżku czy powstawanie torbieli. Symptomy choroby pojawiają się najczęściej przed ukończeniem 5. roku życia. [34]
5.2. Czerniak
Czerniak, zwany także melanomą, to nowotwór złośliwy skóry, błon śluzowych lub błony naczyniowej oka wywodzący się z melanocytów. Patogeneza choroby jest złożona. Jednym z czynników rozwoju czerniaka jest nadmiar melaniny przy jednoczesnych zmianach struktury i właściwości melanocytów. W wyniku transformacji komórki te tracą zdolność do normalnej regulacji proliferacji i zaczynają się dzielić w sposób niekontrolowany, co może prowadzić do powstawania nowotworów skóry. [20]
Zmiany zapalne towarzyszące rozwojowi czerniaka są najczęściej skutkiem występowania nieprawidłowości w tzw. sieci cytokin. Komórki czerniaka uwalniają czynniki wzrostu (TGF-α, TGF-β, FGF), cytokiny (IL-1, IL-2, IL-8, TNF-α) i białka stymulujące kolonie granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, GCSF). Wpływają one na proliferację, różnicowanie i funkcjonowanie zarówno komórek nowotworowych, jak i komórek sąsiadujących z nowotworem. Cytokiny wytwarzane w wyniku odczynu zapalnego mogą wspomagać lub aktywować kolejne komórki układu odpornościowego (np. limfocyty B) bezpośrednio niszczyć komórki nowotworowe bądź aktywować makrofagi tak, aby te stały się zdolne do zabicia komórek nowotworowych. [33]
5.3. Bielactwo nabyte
Bielactwo nabyte to choroba autoimmunologiczna cechująca się depigmentacją skóry. Dochodzi w nim do zaburzeń funkcjonowania i destrukcji komórek barwnikowych. Objawem jest pojawianie się na skórze odbarwień. W surowicy krwi pacjentów zmagających się z bielactwem występują przeciwciała skierowane przeciwko antygenom melanocytów, do których należy m.in. tyrozynaza. Wykazano pozytywną korelację pomiędzy wysokim stężeniem przeciwciał przeciwko tyrozynazie a aktywnością procesu chorobowego. Oznaczenie ich poziomu może być więc jednym z elementów diagnostyki bielactwa nabytego. Wśród antygenów melanocytów wyróżnia się także glikoproteinę macierzy melanosomalnej oraz białka związane z tyrozynazą typu 1. i 2. W obecności składników układu dopełniacza przeciwciała mogą niszczyć melanocyty. Proces ten zachodzi na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. [10]
Bielactwu nabytemu towarzyszy przewlekły proces zapalny. Wolne rodniki powodują zmianę struktury molekularnej melanocytów, które z kolei tworzą neoantygeny. Neoantygeny są prezentowane przez komórki Langerhansa cytotoksycznym limfocytom T obecnym na obrzeżach aktywnych plam bielaczych oraz w surowicy krwi chorych. Za ich pośrednictwem dochodzi do autoreaktywnej indukcji apoptozy melanocytów. Ponadto w miarę postępu choroby dochodzi do obniżenia stosunku limfocytów CD4+ do CD8+. Niszczenie melanocytów przez cytotoksyczne limfocyty T potęguje osłabienie mechanizmów hamujących aktywność układu immunologicznego, zależnych od limfocytów T regulatorowych (Treg). [14]
W 2003 roku Yvan Gauthier wraz z zespołem stworzył teorię melanocytoragii. [11] W procesie tym dochodzi do utraty łączności pomiędzy melanocytami, co prowadzi do ich oderwania od warstwy podstawnej i migracji wzdłuż granicy naskórka. Inicjuje to śmierć komórek barwnikowych. Zaburzenia te mogą również dotyczyć połączeń pomiędzy melanocytami a keratynocytami. Według Gauthiera jest to wynik modyfikacji cząsteczek adhezyjnych, takich jak kadheryny E, b-katenina czy desmogleina-1. Na przestrzeni lat badano również gen kodujący receptor domeny diskoidynowej 1 (DDRl). Jest on odpowiedzialny za różnicowanie i adhezję komórkową. Zaburzenia jego działania są istotnie związane z degradacją melanocytów. Jego aktywacja zwiększa ryzyko zachorowania na bielactwo. [12,13]
Bielactwo nabyte może mieć również pochodzenie neurogenne. Melanocyty są narażone na toksyczne działanie noradrenaliny i acetylocholiny wydzielanych przez aksony komórek nerwowych obecnych w skórze. Fenole będące metabolitami katecholamin wiążą tyrozynazę, a tym samym hamują proces melanogenezy. Ich podwyższone stężenie, a także zwiększona ekspresja ich receptorów w skórze i w ścianach tętnic, prowadzą do skurczu mięśni gładkich, hipoksji oraz nadprodukcji wolnych rodników tlenowych. [15] Proces niszczenia melanocytów przez wolne rodniki jest nasilany przez zablokowanie aktywności reduktazy tioredoksyny. Jest to enzym o właściwościach antyoksydacyjnych działający w błonie melanocytów. Odgrywa rolę wymiatacza wolnych rodników. Pod wpływem stresu oksydacyjnego w przestrzeniach międzykomórkowych gromadzi się wapń, a działanie enzymu zostaje zahamowanie. Prowadzi to do ograniczenia działania tyrozynazy, a co za tym idzie – do zmniejszonej syntezy melaniny. [10]
Ograniczona produkcja melaniny zachodzi również pod wpływem nieprawidłowego cyklu syntezy 7-tetrahydrobiopteryny (7BH4). [17] Jest to silny inhibitor hydroksylazy fenyloalaninowej, która katalizuje reakcję przemiany fenyloalaniny do tyrozyny. Poza zmniejszeniem syntezy melaniny prowadzi ona do wewnątrzkomórkowego gromadzenia się nadtlenku wodoru oraz do zaburzeń funkcjonowania 6-tetrahydrobiopteryny (6BH4). Prowadzi to do dysfunkcji naskórka i depigmentacji skóry. [18,19]
W osoczu osób cierpiących na bielactwo nabyte obserwuje się podwyższone stężenia neurometabolitów, w tym kwasu wanilinowego (metabolitu dopaminy) oraz kwasu wanilinomigdałowego (metabolitu noradrenaliny i adrenaliny). Keratynocyty pochodzące z odbarwionej skóry syntetyzują aż czterokrotnie więcej noradrenaliny i 6,5 razy mniej adrenaliny niż komórki zdrowej skóry. Zmiany aktywności układu adrenergicznego w odbarwionych obszarach mogą prowadzić do zwiększenia potliwości oraz zwężenia naczyń krwionośnych. To z kolei nasila degradację melanocytów i predysponuje do powstawania nowych zmian bielaczych. [10,16]
W surowicy pacjentów obserwuje się zwiększone stężenie markerów stresu oksydacyjnego, takich jak dialdehyd malonowy, oraz podwyższoną ilość neuropeptydu Y, który odgrywa rolę w inicjacji i progresji choroby. Nasila on także aktywność czynnika wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor, NGF). Indukuje on wytwarzanie wypustek dendrytycznych melanocytów, reguluje ich przyleganie do macierzy komórkowej i wpływa na elastyczność błony komórkowej. Jednocześnie w surowicy krwi i w odbarwionej skórze pacjentów obserwuje się obniżoną aktywność enzymów neutralizujących reaktywne formy tlenu oraz antyoksydantów, między innymi katalazy, zredukowanego glutationu, witaminy E czy ubichinolu. [10]
5.4. Dermatozy
Dermatozy są różnorodną grupą schorzeń obejmujących skórę, a także jej przydatki: paznokcie, włosy czy gruczoły łojowe i potowe. Zmiany chorobowe mogą dotyczyć wszystkich trzech warstw skóry, choć zwykle obejmują naskórek. Należą do nich przebarwienia, odczyny zapalne, nadmierne łuszczenie naskórka czy wykwity skórne. Przebarwienia występują głównie w atopowym zapaleniu skóry (AZS) oraz w zastoinowym zapaleniu skóry. W przebiegu tych chorób mogą pojawiać się złogi melanocytowe w obrębie skóry właściwej. Odczyny zapalne wywoływane promieniowaniem UV, uwarunkowane działaniem głównie IL-1 i TNF-α, ujawniają się najczęściej w postaci zwiększonej melanizacji skóry i współistniejących zmian rumieniowo-zapalnych. Zaburzenia dermatologiczne towarzyszą także łuszczycy. W schorzeniu tym dochodzi do zwiększonej proliferacji naskórka, w konsekwencji czego pojawiają się złuszczające, grudkowe wykwity. Aktywną rolę w rozwoju tych zmian przypisuje się cytokinom prozapalnym. Udział cytokin sugeruje się także w rozwoju gruźliczego trądu. Choroba ta charakteryzuje się występowaniem zmian skórnych o zwiększonej lub zmniejszonej pigmentacji. Dermatozy występują również w schorzeniach o podłożu autoimmunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astma oskrzelowa oraz liszaj rumieniowaty układowy. Mogą one dotyczyć także błon śluzowych, np. pojawiają się w samoistnych pigmentacjach śluzówkowo-skórnych i w mucynozie. [33]
Wymienione wyżej jednostki chorobowe nie tylko stanowią problem estetyczny, ale też mogą być niebezpieczne dla zdrowia. W latach 70. XX wieku powstała hipoteza, że przebarwienia, a czasem objawy bielactwa, mogą stanowić jeden z symptomów rozwijającego się guza mózgu. W patomechanizmie tego procesu wskazywano na toczący się proces zapalny w obrębie zmiany nowotworowej. [31] Rola melanocytów w patomechanizmie tych schorzeń nie ogranicza się jednak tylko do pełnienia funkcji barometru stanu zapalnego. Biorąc pod uwagę, że zarówno skóra, jak i układ nerwowy pochodzą z ektodermy, podstawowa patogeneza może być związana z faktem, że epitopy powierzchni komórek nerwowych są bardziej narażone na atak autoprzeciwciał indukowanych przez ekspozycję na antygeny uwalniane przez skórę. Prowadzone w ostatnich latach badania wskazują na związek pomiędzy depigmentacją skóry a zaburzeniami neuroimmunologicznymi obejmującymi obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy. Do najczęstszych schorzeń neurologicznych współwystępujących z przebarwieniami należą autoimmunologiczne zapalenie mózgu i zespół Guillaina-Barrego (ZGB). [32]
6. Rola melanocytów w patofizjologii choroby Parkinsona
Choroba Parkinsona to przewlekłe schorzenie prowadzące do degeneracji układu nerwowego. Jego etiologia jest złożona. Istotą choroby jest zanik komórek dopaminergicznych znajdujących się w mózgu. W ostatnich latach zwraca się także uwagę na rolę melaniny pochodzenia nerwowego w jej rozwoju. Neuromelanina pełni dwojakie funkcje. Z jednej strony ma działanie ochronne na tkankę nerwową. Zapobiega ona uszkodzeniom komórek dopaminergicznych i niweluje skutki stresu oksydacyjnego. Z drugiej jednak strony może sama je uszkadzać. [23]
Ilość neuromelaniny w mózgu zmienia się wraz z wiekiem. W okresie dziecięcym i wczesnej dorosłości jej poziom w tkance nerwowej jest znikomy, wzrasta natomiast u osób w podeszłym wieku. Gromadzi się głównie w cytozolu neuronów dopaminergicznych. W warunkach fizjologicznych chroni komórki nerwowe przed szkodliwym wpływem dopaminy i jej metabolitów. Neuromelanina bierze udział w przekształcaniu potencjalnie toksycznych dla komórek chinonów i semichinonów w stabilne i niereaktywne związki. Ogranicza tym samym degradację strukturalną białek cytoplazmatycznych i powstawanie zwłóknień. Neuromelanina przeciwdziała także rozwojowi wolnych rodników tlenowych. Ponadto wyłapuje i usuwa metale ciężkie. [23,24]
Do toksycznego działania neuromelaniny na neurony dopaminergiczne dochodzi m.in. przy zatruciu metalami ciężkimi. Traci wtedy ona zdolność do ich degradacji, a zaczyna się nimi wysycać. Tak zmieniona neuromelanina zaczyna utleniać dopaminę i przekształca ją w szkodliwe i wysoko reaktywne cząsteczki. Te z kolei uszkadzają struktury białkowe w neuronach. Dodatkowo dochodzi do wzrostu ilości wolnych rodników tlenowych. Na skutek stymulacji komórek mikrogleju dochodzi do uwalniania neuromelaniny z uszkodzonych neuronów, co indukuje proces zapalny w istocie czarnej mózgu. Uwolnienie związanych wcześniej metali ciężkich uszkadza komórki nerwowe. Jednocześnie aktywowane obecnością melaniny komórki żerne mikrogleju zaczynają wytwarzać neurotoksyczne mediatory zapalne, takie jak TNF-α, IL-6 i tlenek azotu. W połączeniu z ROS promują one rozwój procesów neurodegeneracyjnych i zwiększają ryzyko objawów choroby Parkinsona. [23,24]
Na rozwój choroby Parkinsona wpływają również zmiany w aktywności enzymów biorących udział w syntezie melaniny i neuromelaniny. Hydroksylaza tyrozynowa w obecności tlenu katalizuje hydroksylację tyrozyny do dihydroksyfenyloalaniny, z której w istocie czarnej powstaje dopamina lub neuromelanina. Tyrozynaza katalizuje natomiast tworzenie barwników w melanocytach (eumelaniny i feomelaniny). W toku tych reakcji powstają dopachinony i inne wolne rodniki, które mogą działać toksycznie na komórki i prowadzić do uszkodzenia neuronów w istocie czarnej mózgu. [21,22]
7. Rola melanocytów w patofizjologii zaburzeń słuchu
W uchu wewnętrznym melanocyty znajdują się w okolicy prążka naczyniowego i więzadła spiralnego ślimaka, a także w obszarach komórek narządów przedsionkowych, gdzie przyczyniają się do homeostazy endolimfy. Biorą one udział w procesie słyszenia, a produkowana przez nie melanina ma działanie ochronne, redukuje bowiem stres oksydacyjny poprzez inaktywację wolnych rodników. Uszkodzenie melanocytów przez toksyny lub na skutek chorób autoimmunologicznych może prowadzić do pogorszenia słuchu. [26,35]
Najlepiej poznaną chorobą związaną z dysfunkcją melanocytów, w której dochodzi do utraty słuchu jest zespół Waardenburga. Choroba objawia się wrodzoną utratą słuchu oraz hipopigmentacją skóry, włosów i oczu. Melanocyty ślimaka w prążku naczyniowym wywodzą się z melanoblastów i powstają przy współudziale genu Pax3 (ang. paired box gene 3) oraz prekursorów komórek Schwanna. Oba elementy pochodzą z komórek grzebienia nerwowego. Podczas rozwoju embrionalnego komórki zawierające białka Pax3 (ang. paired box protein 3) migrują do pęcherzyka usznego, który jest zawiązkiem ucha wewnętrznego. Tym samym dają początek melanocytom i komórkom glejowym w rozwijającym się ślimaku. Mutacje białka Pax3 prowadzą do dysfunkcji w rozwoju narządu słuchu. U osób z mutacją białka Pax3 melanocyty rozwijają się nieprawidłowo, co objawia się heterochromią i głęboką utratą słuchu pomimo całkowicie prawidłowych struktur ucha wewnętrznego. [27]
W badaniach na zwierzętach wykazano, że niedobór Pax3 prowadzi do skrócenia ślimaka, nieprawidłowości w aparacie przedsionkowym oraz wad cewy nerwowej. Prawdopodobnie wynika to z zaburzonego rozmieszczenia komórek grzebienia nerwowego. Ponadto pochodne Pax3+ przyczyniają się do powstawania melanocytów pośrednich (S100+, Kir4.1+ i Dct+) w rozwijającym się prążku naczyniowym, a wszystkie te populacje komórek są znacznie zredukowane u zwierząt z mutacją. [27]
8. Rola melanocytów w patofizjologii chorób oczu
W ludzkim oku wyróżnia się dwie kategorie komórek barwnikowych: melanocyty błony naczyniowej oraz upigmentowane komórki zewnętrznej blaszki siatkówki (ang. retinal pigment epithelium, RPE). Rozwijają się one bezpośrednio z zewnętrznej części dwuwarstwowego kubka ocznego, powstałego z neuroektodermy przodomózgowia. Melanocyty produkują kilka typów melaniny. Ich funkcje biologiczne i właściwości fizykochemiczne są zdeterminowane przez eumelaninę i feomelaninę. Kaskada reakcji biochemicznych prowadzących do powstania melaniny polega na stopniowej hydroksylacji pierścienia aromatycznego tyrozyny i polimeryzacji powstających związków chininowych do pigmentu. Feomelanina o barwie od czerwonej do żółtej powstaje, gdy w procesie bierze udział cysteina i/lub glutation. Brak tych substancji sprawia, że następuje synteza brunatnej lub czarnej eumelaniny. Jakość, rodzaj i ilość barwnika w melanocytach naczyniówkowych różnią się w zależności od rasy oraz koloru tęczówki. Wykazano, że melanocyty osób o ciemnym kolorze tęczówki, zawierające więcej eumelaniny, są mniej podatne na rozwój chorób związanych ze stresem oksydacyjnym, takich jak zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD). [36]
Melanocyty pełnią funkcję fotoochronną dla narządu wzroku. Absorbują bowiem spektrum światła, które nie zostało pochłonięte przez komórki fotoreceptorowe. Melanina zawarta w melanocytach naczyniówki oka działa jako zmiatacz wolnych rodników, chroniąc tkanki przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniami wywołanymi promieniowaniem ultrafioletowym. Czerniak naczyniówki jest najczęstszym nowotworem oka, wywodzącym się właśnie z tych komórek. Mimo że do melanocytów naczyniówki dociera minimalna ilość promieniowania UV, wykazano, że stres oksydacyjny w tym obszarze, spowodowany działaniem aktywnych form tlenu, może przyczyniać się do rozwoju nowotworów. Melanina w ciele rzęskowym i w naczyniówce pełni funkcję antyoksydacyjną, chroniąc melanocyty przed stanem zapalnym, co może zmniejszać prawdopodobieństwo ich transformacji. Działanie to wynika stąd, że promieniowanie UV jest naturalnym bodźcem do syntezy witaminy D, która hamuje wzrost i indukuje apoptozę komórek nowotworowych. [36]
9. Rola melanocytów w patofizjologii neurofibromatozy
Neurofibromatoza typu 1 (NF1), nazywana również zespołem von Recklinghausena, to najczęściej występująca forma neurofibromatozy. Obejmuje zarówno zaburzenia skórne, jak i nowotwory wywodzące się z komórek nerwowych, w tym komórek Schwanna. W patogenezie NF1 kluczową rolę odgrywa mutacja w genie NF1, prowadząca do niekontrolowanej proliferacji komórek. Białko kodowane przez ten gen, neurofibromina, działa jako inhibitor szlaku Ras, kontrolując wzrost komórek poprzez regulację kinaz protoonkogennych. Mutacja prowadzi do powstawania guzów nowotworowych. [37]
Melanocyty odgrywają istotną rolę w powstawaniu neurofibromatozy typu 1. Nie tylko odpowiadają za charakterystyczne zmiany pigmentacyjne skóry, ale również są zaangażowane w procesy nowotworzenia, prowadzące do rozwoju guzów. Podobnie jak komórki Schwanna wywodzą się z grzebienia nerwowego i są kluczowe dla rozwoju nowotworów związanych z NF1. Mutacje w genie NF1 powodują zwiększenie liczby melanocytów oraz upośledzenie ich funkcjonowania, co prowadzi do nadprodukcji melaniny w skórze. Przebarwienia koloru kawy z mlekiem są cechą charakterystyczną dla neurofibromatozy typu 1. Zwiększona ilość melanocytów oraz ich transformacja mogą również prowadzić do powstawania nowotworów, takich jak nerwiakowłókniaki. Nerwiakowłókniaki, będące nowotworami łagodnymi, często pojawiają się w przebiegu NF1, a w niektórych przypadkach mogą przekształcić się w złośliwe nowotwory, takie jak złośliwy nowotwór z osłonek nerwów obwodowych (MPNST). Transformacja ta może być spowodowana utratą heterozygotyczności w genie NF1, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek Schwanna, a także melanocytów, które są zaangażowane w ich rozwój. [37]
10. Rola melanocytów w patofizjologii chorób płuc
Melanocyty odgrywają istotną rolę w patofizjologii chorób płuc. Uwalniana przez nie melanina sprzyja infekcjom. [30] Dotyczy to zwłaszcza infekcji grzybiczych, takich jak zakażenie wywołane przez Cryptococcus neoformans. Melanina nie tylko chroni strzępki grzyba przed atakami ze strony układu odpornościowego gospodarza, ale również wpływa na przebieg odpowiedzi zapalnej w płucach. Melanina odkłada się w ścianach komórkowych grzyba i przyczynia się do zwiększenia wirulencji. Jej zwiększona synteza wiąże się z namnażaniem grzyba, co zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach. Jednocześnie melanina blokuje działanie enzymów proteolitycznych gospodarza, a także ogranicza działanie wolnych rodników i oksydantów wytwarzanych przez makrofagi i neutrofile. Zakażenia płuc wywołane przez grzyby mogą prowadzić do poważnych chorób, zwłaszcza u osób z osłabionym układem odpornościowym. [46,47]
W badaniach nad myszami zakażonymi Cryptococcus neoformans stwierdzono, że komórki grzyba, które uległy melanizacji, były mniej podatne na fagocytozę przez komórki odpornościowe. Ułatwiało to namnażanie się grzyba w płucach. Melanina wykazywała również silne właściwości immunomodulujące, zmniejszając wydzielanie prozapalnych cytokin, takich jak TNF-α, oraz indukując reakcje zapalne zależne od Th2, co utrudniało skuteczną eliminację patogenu. W płucach myszy zakażonych melanizowanymi komórkami Cryptococcus neoformans zaobserwowano zwiększoną produkcję interleukiny 4 oraz białka chemotaktycznego MCP-1, co prowadziło do silniejszej infiltracji leukocytów i nasilonego stanu zapalnego. [46,47]