Mastocyty

Mastocyty, zwane także komórkami tucznymi, to komórki tkanki łącznej oraz błon śluzowych. Produkowane są w szpiku kostnym. Mastocyty są odpowiedzialne za syntetyzowanie, a także gromadzenie i przechowywanie w swoich ziarnistościach związków biologicznie czynnych, które uwalniają w odpowiedzi na różne bodźce. Są elementem układu immunologicznego i biorą udział w obronie organizmu przed zakażeniami. Ich główną rolą jest wywoływanie miejscowego stanu zapalnego w reakcji na czynniki pochodzące ze środowiska. Za zaburzenia powstawania i funkcjonowania mastocytów odpowiedzialne są głównie inwazje pasożytnicze, m.in. helmintozy.

1. Historia odkrycia mastocytów

Mastocyty zostały odkryte przez niemieckiego lekarza Heinricha Jacoba von Recklinghausena w 1963 roku. Jednak dopiero czternaście lat później zdołano je opisać. Dokonał tego Paul Ehrlich, który scharakteryzował ich morfologię i lokalizację w tkankach oraz zauważył, że komórki te zawierają ziarnistości, które ulegają barwieniu. Nazwał je mastocytami od greckiego słowa mastos, które oznacza „pierś”. Uważał on bowiem, że licznie nagromadzone granule stanowią zapas pożywienia dla innych komórek. [1-3]

Rozkwit badań nad mastocytami miał miejsce w latach 50. XX wieku. Liczne eksperymenty potwierdziły rolę komórek tucznych w rozwoju reakcji IgE-zależnych i patogenezie takich chorób, jak astma, atopowe zapalenie skóry czy anafilaksja. W kolejnych latach naukowcom udało się poznać i opisać substancje uwalniane przez mastocyty i ich funkcje w tkankach oraz zidentyfikować receptory, za pośrednictwem których komórki te kontaktują się ze środowiskiem. Odkryto także mechanizmy ich aktywacji, co pozwoliło na lepsze zrozumienie funkcji mastocytów w organizmie człowieka. [3]

2. Budowa mastocytów

Mastocyty to duże komórki o średnicy 10-13 µm (wg niektórych źródeł 8-20 µm). Mają owalny lub kulisty kształt, rzadziej występują jako komórki podłużne lub wrzecionowate. Jądro komórkowe mastocytów jest niewielkie, chromatyna silnie skondensowana, a aparat Golgiego dobrze rozbudowany. Pozostałe organella są słabo rozwinięte. Błona komórkowa tworzy liczne mikrokosmki. W cytoplazmie mastocytów zawieszone są liczne ziarnistości, które łatwo się odbarwiają. [1,3,8] Ich wielkość to zazwyczaj 50 nm. Ziarna pod względem występujących w nich składników można podzielić na preformowane, czyli stale obecne w dojrzałym mastocycie oraz na syntetyzowane de novo pod wpływem aktywatora. [15] Wśród cząsteczek obecnych w ziarnistościach wyróżnia się histaminę, serotoninę, glikozaminoglikany, peroksydazę, dysmutazę ponadtlenkową, czynniki chemotaktyczne dla eozynofilów (ang. eosinophil chemotactic factor, ECF) i neutrofilów (ang. neutrophil chemotactic factor, NCF), tryptazę, chymazę, heparynę oraz liczne cytokiny. Wśród tych ostatnich można wyróżnić interleukiny (IL−3, IL−4, IL−5, IL−6, IL−8, IL−9, IL−10, IL−13, IL−16, IL−18 IL−25), granulocytarnomakrofagowy czynnik pobudzający wzrost kolonii (ang. granulocyte macrophage colony−stimulating factor, GM−CSF), a także czynnik martwicy nowotworów alfa (ang. tumor necrosis factor alpha, TNF-α). [7]

Immunofenotyp mastocytów nie jest stały w czasie i wykazuje cechy plastyczności. Może się bowiem zmieniać w zależności od aktualnych potrzeb organizmu i lokalizacji komórek. [15] Mastocyty mają na swojej powierzchni bardzo dużą ilość receptorów. Należą do nich m.in.:

• receptory dla immunoglobulin G i składowych dopełniacza
• receptory dla neuropeptydów wytwarzanych przez tkankę mózgową i zakończenia nerwowe
• receptory β2-adrenergiczne
• receptory dla glikokortykosteroidów
• receptory witaminy D3
• receptory hormonów płciowych (estrogenów, progesteronu i testosteronu)
• receptory węglowodorów aromatycznych
• receptory chemokin, cytokin i czynników wzrostu
• receptory mediatorów lipidowych (m.in. czynnika aktywującego płytki, prostaglandyn, leukotrienów, sfingozyny)
• receptory reniny
• receptory endoteliny. [3]

3. Występowanie mastocytów

Mastocyty występują w całym organizmie. Umiejscawiają się głównie w bliskiej okolicy naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz w sąsiedztwie komórek dendrytycznych, warunkując tym samym szybką odpowiedź immunologiczną. Ich duże ilości występują m.in. w skórze właściwej, w błonie śluzowej przewodu pokarmowego, w oponach mózgowo-rdzeniowych oraz w drogach oddechowych. [5]

4. Cykl życiowy mastocytów

Mastocyty powstają w szpiku kostnym z multipotencjalnych komórek macierzystych o fenotypie CD 34+. Niedojrzałe mastocyty krążą w postaci komórek progenitorowych. Następnie migrują one do tkanek obwodowych, gdzie dojrzewają. Transport mastocytów do narządów wewnętrznych odbywa się w obecności chemokin. Natomiast za transport komórek progenitorowych do skóry i błon śluzowych odpowiada czynnik wzrostu komórek pnia (ang. stem cell factor, SCF), który jest wydzielany przez komórki podścieliska tkankowego, m.in. przez fibroblasty. Komórki progenitorowe mastocytów gromadzą się w pobliżu komórek śródbłonka, ulegając tam powolnemu różnicowaniu się w dojrzałe komórki tuczne. Głównym czynnikiem wpływającym na dojrzewanie i fenotypowe różnicowanie mastocytów jest SCF, w mniejszym stopniu proces ten zależy również od obecności innych cytokin, chemokin i czynników wzrostu. [3,12,13] W ostatnich latach zidentyfikowano także pozaszpikowe źródła pochodzenia mastocytów, którymi są m.in. zarodkowy region aortalno-gonado-śródnerczowy oraz pozazarodkowy pęcherzyk żółtkowy. [3]

Na końcowym etapie dojrzewania komórek dochodzi do powstawania ziaren mastocytów. Proces ten zachodzi na skutek fuzji tzw. wczesnych jednostek ziaren, pączkujących z aparatu Golgiego. Wędrują one do cytoplazmy i w procesie kondensacji tworzą ziarna ostateczne. W powstawaniu ziaren uczestniczą GTP-azy, białko Rab5 oraz białko VAMP-8 (ang. vesicular associated membrane protein 8), które determinuje wielkość ziaren. Ich dojrzewanie jest procesem długotrwałym i może trwać przez kilka miesięcy. W kształtowaniu się ziarnistości dużą rolę odgrywają proteoglikany, które stymulują gromadzenie się składników w ich wnętrzu. [15]

Dojrzałe komórki tuczne ulegają aktywacji. Proces ten zachodzi głównie na drodze immunologicznej. Komórki te mają na swojej błonie receptory dla przeciwciał klasy IgE. Przyłączenie przeciwciała do receptora błonowego mastocyta w obecności alergenu powoduje degranulację komórki. Aktywacja komórek tucznych może również zachodzić na drodze nieimmunologicznej. Pod wpływem czynników chemicznych (np. toksyn) lub fizycznych (urazów mechanicznych czy działania wysokiej temperatury) dochodzi do degranulacji komórek tucznych i uwolnienia zawartości ich ziarnistości. Proces ten zachodzi głównie na drodze egzocytozy przy udziale kompleksu białek SNARE lub pęcherzyków zwanych egzosomami. Degranulacja mastocytów może być również następstwem działania proteaz uwalnianych w niektórych stanach patologicznych. Mastocyty w zależności od stopnia uszkodzenia albo obumierają i są fagocytowane przez fibroblasty lub makrofagi, albo się regenerują. [1,7] Komórki tuczne żyją bardzo długo, od kilku miesięcy do nawet kilku lat. [14]

5. Rodzaje mastocytów

Populacja mastocytów nie jest jednorodna. U ludzi wyróżnia się dwa rodzaje tych komórek. Kryterium podziału stanowi zawartość ziarnistości. Mastocyty dzieli się więc na komórki zawierające tylko tryptazę (MCT) oraz mające obie proteazy, tj. tryptazę i chymazę (MCTC). Komórki MCT zlokalizowane są głównie w błonie śluzowej i występują obficie w ścianie pęcherzyków płucnych, natomiast MCTC znajdują się w skórze, w naczyniach krwionośnych i w warstwie podśluzowej jelit. [3,15]

6. Podstawowe funkcje mastocytów

Mastocyty współuczestniczą w przebiegu wielu procesów patologicznych, przede wszystkim w procesach uwarunkowanych mechanizmami reakcji nadwrażliwości typu I. Pełnią także ważną rolę w mechanizmach fizjologicznych i w utrzymywaniu homeostazy organizmu. Mają one zdolność syntezy i sekrecji wielu substancji biologicznie czynnych. Uwalniane przez nie związki są wykorzystywane przez inne komórki do pełnienia ważnych funkcji, a nawet do przeżycia. Korzystają z nich m.in. fibroblasty, komórki epitelialne, komórki mięśni gładkich czy fagocytujące leukocyty. Mastocyty biorą także udział w początkowej odpowiedzi tkanki łącznej na uszkodzenia. [2,36]

Komórki tuczne w odpowiedzi na stres oksydacyjny bądź bodźce uszkadzające uwalniają cytokiny i czynniki chemotaktyczne w trzech etapach. W ciągu pięciu minut po ich aktywacji dochodzi do sekrecji amin biogennych, proteoglikanów, enzymów i cytokin. Po trzydziestu minutach uwalniane są mediatory wtórne, syntetyzowane w przemianach fosfolipidów błonowych. Należą do nich leukotrieny, prostaglandyny i czynniki aktywujące płytki (PAF). Natomiast w ciągu sześciu godzin od pobudzenia mastocyty uwalniają syntetyzowane de novo cytokiny i chemokiny. Dzięki temu komórki tuczne mają działanie plejotropowe, którego efekty docierają nawet do odległych tkanek. [35]

Mastocyty są elementem odporności zarówno wrodzonej, jak i nabytej. Uczestniczą w powstawaniu reakcji alergicznych, odgrywają także istotną rolę w procesach zapalnych. Komórki te uwalniają histaminę, która rozszerza naczynia krwionośne i zwiększa ich przepuszczalność dla innych komórek układu odpornościowego. Ułatwia to migrację tych ostatnich do miejsc zakażenia. Ponadto mastocyty mają zdolność wykrywania zagrożenia, np. w postaci patogenów. W przypadku zakażenia uwalniają kompleks mediatorów zdolnych do eliminacji drobnoustrojów. Za proces ten odpowiedzialne są zarówno komórki zdegranulowane, jak i niedojrzałe. [15]

Kluczową rolę w aktywności mastocytów jako komórek odporności wrodzonej odgrywają receptory toll-podobne (ang. toll-like receptors, TLR) odpowiedzialne za wiązanie licznych peptydów bakteryjnych. Zwązanie patogenu z receptorem powoduje degranulację mastocyta oraz uwolnienie cytokin prozapalnych i chemokin. Te z kolei rekrutują inne komórki układu odpornościowego do walki z drobnoustrojami. Mastocyty reagują też na toksyny bakteryjne, m.in. na hemolizynę Escherichia coli, odpowiadajac na ich obecność sekrecją histaminy i cytokin prozapalnych. W celu zahamowania dalszego rozwoju procesu zapalnego komórki tuczne uwalniają IL-10 i czynnik TGF-b, które obniżają aktywność makrofagów i komórek dendrytycznych. [15]

Komórki tuczne mają zdolność fagocytozy bakterii. W mechanizmie tym biorą udział składowe C3 dopełniacza, integryny i lektyny. Ułatwiają i wzmacniają one przyleganie bakterii do komórek tucznych. Związane z błoną komórkową bakterie ulegają otoczeniu przez pseudopodia, a następnie są zamykane w fagosomach. Fagosomy są transportowane do wnętrza komórki, gdzie łączą się ze sobą lub z ziarnistościami cytoplazmatycznymi. Sfagocytowane bakterie pozostają uwięzione wewnątrz komórki w obrębie wakuoli. W ten sposób mastocyty wzmacniają mechanizmy obronne działające w miejscu wniknięcia patogenu. [35]

7. Rola mastocytów w patomechanizmie wybranych chorób

7.1. Mastocytoza

Mastocytoza jest rzadkim nowotworem układu krwiotwórczego (mieloproliferacyjnym). Cechuje się nadmierną proliferacją mastocytów. Nadmiernie namnożone komórki gromadzą się w obrębie jednego lub kilku narządów, są to najczęściej skóra, szpik kostny, przewód pokarmowy, węzły chłonne, wątroba czy śledziona. Istotną rolę w patogenezie choroby odgrywają mutacje protoonkogenu KIT, prowadzące do aktywacji receptora KIT. Skutkuje to niekontrolowanym rozrostem mastocytów o nieprawidłowym immunofenotypie. Najczęściej występującą mutacją jest mutacja punktowa D816V genu KIT. Powoduje ona uwalnianie mediatorów zapalnych z ziarnistości pobudzonych komórek tucznych oraz naciekanie tkanek przez mastocyty, w efekcie czego dochodzi do upośledzenia pracy poszczególnych narządów. [4,6]

Głównym objawem mastocytozy są charakterystyczne zmiany skórne. Pacjenci skarżą się na świąd i zaczerwienienie skóry. Jednocześnie może dochodzić do niewydolności błon śluzowych. Objawy różnią się w zależności od miejsca nagromadzenia się mastocytów. W przypadku przewodu pokarmowego może pojawić się zgaga, nudności, wymioty czy biegunki. Natomiast jeśli komórki tuczne proliferują w obrębie układu krążenia, dochodzi do hipotensji, tachykardii, zaburzeń rytmu serca, a nawet bólów głowy czy omdleń. Typowe dla mastocytozy są również duszności i bóle kości. Z uwagi na zaburzenia odpowiedzi odpornościowej pacjenci z tą chorobą są bardziej narażeni na rozwój reakcji anafilaktycznych niż osoby zdrowe. [4,6]

Leczenie mastocytozy jest objawowe. W farmakoterapii stosuje się najczęściej pochodne kladrybiny czy interferon alfa (IFN-α). Ważna jest także edukacja chorego. Zaleca się bowiem unikanie czynników mogących prowadzić do degranulacji mastocytów. Istotnym czynnikiem utrudniającym leczenie jest wysokie ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości po zastosowaniu niektórych leków. [4]

7.2. Miażdżyca

Miażdżyca to przewlekła choroba zapalna tętnic. W miejscu nią objętym dochodzi do powstania nacieku zapalnego, w skład którego wchodzą trzy rodzaje komórek zapalnych: makrofagi, komórki T i mastocyty. Komórki tuczne mogą zarówno aktywować proces zapalny, jak i w nim pośredniczyć. Ich pobudzenie zachodzi pod wpływem lipoprotein o małej gęstości (LDL), skutkiem czego jest uwolnienie zawartości ich ziarnistości cytoplazmatycznych do płynu pozakomórkowego. Obecne w nich heparyna i proteazy powodują wiązanie cząsteczki LDL i jej proteolityczną modyfikację. Następnie makrofagi i komórki mięśni gładkich znajdujące się w pobliżu pobudzonych komórek tucznych fagocytują ziarnistości związane z cząsteczkami LDL. Jednocześnie nagromadzenie cholesterolu w komórkach powoduje przekształcenie ich w komórki piankowate. W ten sposób mastocyty uczestniczą we wczesnych stadiach powstawania blaszki miażdżycowej. [9]

W bardziej zaawansowanych zmianach miażdżycowych pobudzone komórki tuczne blokują szlaki sygnałowe przeżywalności miocytów mięśni gładkich i komórek śródbłonka. Apoptoza komórek mięśni gładkich zmniejsza wytwarzanie macierzy pozakomórkowej i osłabia blaszkę. Natomiast śmierć komórek śródbłonka powoduje erozję blaszki i inicjuje wzrost miejscowej mikroskrzepliny. W efekcie dochodzi do bezpośredniej lub pośredniej degradacji elementów składowych macierzy pozakomórkowej. Również pochodzące z komórek tucznych obojętne proteazy mogą przyczyniać się do osłabienia blaszek miażdżycowych i zwiększenia ich podatności na uszkodzenia. [10,11]

7.3. Łuszczyca

Łuszczyca jest chorobą autoimmunologiczną, w której powstawaniu biorą udział limfocyty T. Cechuje się hiperplazją naskórka, któremu towarzyszy przewlekły stan zapalny. W zmianach łuszczycowych obecne są mastocyty typu MCTC, których aktywacja zwiększa nasilenie objawów. Komórki tuczne stymulują poszczególne podtypy limfocytów T, doprowadzając m.in. do ich proliferacji. [20]

Proteazy uwalniane przez komórki tuczne aktywują komórki śródbłonka do wydzielania białka chemotaktycznego monocytów (ang. monocyte chemoattractant protein-1, MCP1), IL-8 i chemokin, które powodują migrację neutrofilów do miejsca zapalenia. Tryptaza pobudza monocyty znajdujące się we krwi obwodowej do sekrecji TNF-α, IL-6, IL1-β oraz neutrofile do wydzielania IL-6. W ten sposób aktywuje metaloproteinazy i oddziałuje na błonę podstawną, keratynocyty oraz wpływa na degradację fibronektyny. Natomiast chymaza stymuluje chemotaksję komórek układu odpornościowego oraz nasila działanie cytokin, głównie IL-1. Pośrednio zwiększa także ilość SCF. W przebiegu łuszczycy w skórze wzrasta liczba włókien nerwowych, zwiększa się aktywność substancji P oraz wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. vasoactive intestinal peptide, VIP), które wchodzą w interakcje z mastocytami. Efektem jest nasilenie stanu zapalnego i wzrost objawów choroby. [20]

7.4. Atopowe zapalenie skóry

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą chorobą zapalną skóry o złożonej etiologii. U większości chorych obserwuje się podwyższone stężenie przeciwciał IgE w surowicy krwi, które koreluje z ciężkością choroby. Wolne IgE łączą się z receptorami FcεRI obecnymi na powierzchni mastocytów, na skutek czego powstaje ostra reakcja zapalna. Stymulacja mastocytów powoduje uwalnianie mediatorów zapalnych i jeszcze silniejszą syntezę IgE. W zaostrzeniu choroby biorą także udział elementy odpowiedzi humoralnej Th2. Dochodzi do zwiększenia wydzielania IL-4, IL-5 i IL-13, zahamowania uwalniania IL-12 przez komórki dendrytyczne oraz do wzrostu poziomu katecholamin. W przebiegu AZS dochodzi także do pobudzenia limfocytów B i wzrostu liczby eozynofilów. Aktywują one receptory włókien nerwowych, keratynocytów, komórek Merkla i melanocytów do wydzielania neuropeptydów, przyczyniając się do rozwoju neurogennego stanu zapalnego skóry. Dochodzi do zwiększenia liczby włókien nerwowych, co przyczynia się do indukowania świądu. Skóra jest bardziej narażona na podrażnienia i uszkodzenia. [21,22]

W fazie przewlekłej mastocyty stymulują różnicowanie limfocytów do Th1 z udziałem IL-12 i IL-18. Modulują także różnicowanie, aktywację oraz migrację naiwnych limfocytów T wskutek działania czynników chemotaktycznych. Komórki tuczne mogą również wpływać na przebieg choroby poprzez sekrecję IL-6. Mastocyty wydzielają zarówno tę interleukinę, jak i chymazę mającą zdolność do jej degradacji. U chorych na AZS w zmienionej chorobowo skórze występują komórki tuczne ze zmniejszonym poziomem chymazy, natomiast w zdrowej skórze mastocyty wykazują znaczną ekspresję IL-6. [23,24]

7.5. Nowotwory

Mastocyty wraz z innymi komórkami układu odpornościowego migrują do miejsca objętego procesem nowotworzenia. Rekrutacja mastocytów do mikrośrodowiska nowotworu zachodzi bardzo szybko – zwykle są one pierwszymi komórkami, które tam docierają. Komórki tuczne gromadzą się na granicy pomiędzy zdrową tkanką a tkanką nowotworową, zazwyczaj blisko naczyń krwionośnych. Czynnikami je rekrutującymi są głównie chemokiny wydzielane przez komórki nowotworowe (np. CXCL12 czy CCL5) oraz leukotrieny i interleukiny uwalniane przez komórki tuczne obecne w środowisku nowotworu. Jest to przejaw tzw. autokrynnej rekrutacji mastocytów. [16]

Mastocyty modulują odpowiedź immunologiczną układu odpornościowego na rozwijający się nowotwór. Mogą działać zarówno pronowotworowo, jak i zapobiegać rozwojowi raka. Działanie pronowotworowe tych komórek polega na ich udziale w stymulacji angiogenezy i degradacji substancji pozakomórkowej ułatwiającej migrację komórek nowotworowych. Mastocyty uczestniczą także w reakcjach immunosupresji poprzez wydzielanie cytokin lub bezpośredni kontakt z komórkami o właściwościach immunosupresyjnych. [16,17]

Natomiast przeciwnowotworowe działanie mastocytów przejawia się poprzez bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe (wytwarzanie TNF-α) oraz poprzez działanie pośrednie (wydzielanie chemokin CCL5, CXCL8 i CXCL10). Chemokiny aktywują antynowotworowe komórki cytotoksyczne, m.in. komórki NK (ang. natural killers). W środowisku nowotworu działanie mastocytów pobudzają też wydzielane przez komórki nowotworowe alarminy. Są to związki pełniące rolę wczesnego sygnału aktywacji komórek układu odpornościowego. [16,17]

Mastocyty biorą udział w pobudzaniu angiogenezy. Dzieję się to na skutek wydzielania czynników proangiogennych (m.in. czynnika wzrostu śródbłonka, ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) wywołujących proliferację i migrację komórek śródbłonka oraz formowanie naczyń krwionośnych. Aktywacja receptora c-Kit na powierzchni mastocyta przez przyłączenie czynnika SCF uwolnionego przez komórkę nowotworową powoduje uwolnienie tzw. nieklasycznego mediatora proangiogennego, czyli tryptazę. Tryptaza, zwana także proteazą serynową, ma możliwość stymulowania komórek śródbłonka do proliferacji. Aktywuje także metaloproteinazy (ang. matrix metalloproteinases, MMP), które odpowiadają za degradację substancji pozakomórkowej i uwalniają związany z nią czynnik proangiogenny VEGF. [18] Jednocześnie degradacja substancji pozakomórkowej ułatwia migrację komórek nowotworowych do innych narządów, gdzie tworzą one nacieki. [16] Angiogenezę zależną od mastocytów zaobserwowano m.in. w przerzutach nowotworu żołądka do kości. [19]

7.6. Choroby autoimmunologiczne

W ostatnich latach wykazano, że mastocyty są zaangażowane w odpowiedź odpornościową, która prowadzi do zaostrzenia objawów chorób autoimmunologicznych. Komórki tuczne biorą udział w rozwoju stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów i pemfigoidu pęcherzowego. Podstawowym mechanizmem ich działania jest rekrutacja neutrofilów do miejsc zapalenia. W fizjologicznych warunkach podczas zakażenia neutrofile pełnią funkcję ochronną. Natomiast w sytuacji nadmiernego pobudzenia układu odpornościowego zwiększają przepuszczalność naczyń i ułatwiają wnikanie komórek zapalnych do tkanki. Prowadzi to do jej uszkodzenia i nasilenia procesów autoagresywnych. [25]

7.6.1. Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy to przewlekła choroba autoimmunologiczna tkanki łącznej. Ma charakter wielonarządowy o skomplikowanym przebiegu. [32] Choroba ta najczęściej atakuje takie narządy jak płuca, mózg, serce, nerki czy skóra. Jej charakterystyczną cechą jest nadmiar przeciwciał IgE, anty-IgE, FcεRI i anty-FcεRI, które aktywują mastocyty i nasilają ich migrację do miejsca zajętego przez stan zapalny. [33]

Wzrost ilości przeciwciał jest wynikiem autoimmunizacji organizmu. Mogą one tworzyć kompleksy immunologiczne, wiązać się z powierzchnią komórki, pobudzać bazofile we krwi obwodowej i powodować stan zapalny. Pod wpływem zapalenia dochodzi do aktywacji komórek tucznych, co nasila uszkodzenie tkanek. W surowicy krwi pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy największą aktywność wykazują przeciwciała FcεRI. Jest to spowodowane nadmierną transkrypcją DNA kodującego FcεRIα i zachodzi podczas aktywacji komórek tucznych. Proces ten indukowany jest przez sieciowanie FcεRI na powierzchni mastocytów. [33]

7.6.2. Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane to postępująca choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego. Charakteryzuje się obecnością rozległych zmian zapalnych w mózgu i w rdzeniu kręgowym. W jej przebiegu dochodzi także do przerwania dróg mielinowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Objawy obejmują zaburzenia widzenia, wiotkość mięśni gładkich, a także dysfunkcje sensoryczne i motoryczne. Częste są również deficyty poznawcze, w tym utrata pamięci, upośledzona uwaga i spowolnione przetwarzanie informacji. Cechą charakterystyczną tego schorzenia jest zwiększenie liczby komórek tucznych w mózgu i rdzeniu kręgowym, w obszarach objętych patologiczną demielinizacją. [25]

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym bariera krew-mózg ulega uszkodzeniu, w związku z czym komórki zapalne łatwiej przenikają do tkanki mózgowej. Powodują one niszczenie mieliny i oligodendrocytów. W rezultacie dochodzi do demielinizacji aksonów, a często także do ich przecięcia. Może pojawić się obrzęk i postępujący paraliż. W chorobę zaangażowane są limfocyty pomocnicze Th1 wydzielające interferon γ, limfocyty Th17 wytwarzające IL-17 i limfocyty Th9 wytwarzające IL-9. Przepuszczalność bariery krew-mózg jest dodatkowo zwiększona na skutek obecności neutrofilów rekrutowanych przez mastocyty. [25]

7.6.3. Reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekła choroba zapalna, która powoduje uszkodzenie stawów. W jej przebiegu dochodzi do nadmiernej aktywności limfocytów T i B, a także mastocytów, monocytów, neutrofilów i komórek śródbłonka. Komórki tuczne umiejscawiają się głównie w przedziałach błony maziowej. Ich ilość zwiększa się znacznie u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. [26,40]

Na rozwój stanu zapalnego mają wpływ cytokiny i proteazy wytwarzane przez mastocyty, m.in. TNF, IL-1β, IL-17 i tryptazy. Komórki tuczne są głównym źródłem IL-17 w błonie maziowej objętej chorobą. Produkują również TNF, który z kolei indukuje IL-1β. Tryptaza pochodząca z mastocytów i uwolniona do błony maziowej może tworzyć kompleksy z heparyną w celu zwiększenia ekspresji czynników chemotaktycznych neutrofilów. Ponadto pobudzenie receptora aktywowanego proteazą 2 (PAR-2) za pośrednictwem tryptazy na komórkach błony maziowej prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń i do stanu zapalnego w stawie. Mastocyty przyczyniającą się do hiperplazji fibroblastów i uszkodzenia stawów. [25]

7.6.4. Pemfigoid pęcherzowy

Pemfigoid pęcherzowy to przewlekła choroba autoimmunologiczna skóry objawiająca się występowaniem na jej powierzchni pęcherzy wypełnionych treścią surowiczą. [27] We krwi pacjentów zmagających się z tym schorzeniem obserwuje się wysoki poziom autoprzeciwciał przeciwko dwóm antygenom hemidesmosomalnym, BP230 i BP180. [28] W skórze osób z pemfigoidem pęcherzowym występują duże ilości zdegranulowanych komórek tucznych. Umiejscawiają się one głównie w skórze brodawkowatej przylegającej do połączenia skórno-naskórkowego i wykazują unikalną, ogniskową, nieregularną utratę zawartości ziarnistości. Natomiast w płynie pęcherzowym obecne są znacznie podwyższone poziomy histaminy, tryptazy i chemoatraktantów uwalniane przez mastocyty. Odgrywają one ważną rolę w procesie zapalnym podczas tworzenia się pęcherzy. W badaniach na myszach wykazano, że degranulacja komórek tucznych w skórze zachodzi pod wpływem przeciwciał IgG skierowanych wobec antygenu BP180. [25,31]

Białka BP180 to transbłonowe glikoproteiny typu II z kulistą domeną cytoplazmatyczną i dużym obszarem zewnątrzkomórkowym zawierającym 15 domen kolagenowych i 16 domen niekolagenowych. Szesnasta domena niekolagenowa (NC16A) jest obszarem immunodominującym w dermatozach pęcherzowych. Autoprzeciwciała IgG anty-NC16A są wykrywane u ponad 90% pacjentów z tym schorzeniem. Ponadto w badaniach na zwierzętach wykazano, że działają patogennie na skórę. Natomiast białka BP230 to wewnątrzkomórkowe składniki blaszki hemidesmosomalnej. Autoprzeciwciała anty-BP230 wykrywa się u niemal 60% pacjentów z pemfigoidem pęcherzowym. [31]

7.6.5. Cukrzyca typu 1

Cukrzyca typu 1 to przewlekła choroba autoimmunologiczna, w której dochodzi do ataku przeciwciał na produkujące insulinę komórki beta w wysepkach Langerhansa trzustki. W efekcie zaburzona zostaje homeostaza glukozy. Prowadzi to do uszkodzeń naczyń krwionośnych i nerwów. W przebiegu cukrzycy typu 1 dochodzi do poważnych dysfunkcji równowagi immunologicznej, co powoduje ekspansję autoreaktywnych limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz produkujących autoprzeciwciała limfocytów B. Nasila się także pobudzenie komórek związanych z odpornością wrodzoną, które działają zbiorowo, aby zniszczyć produkujące insulinę komórki beta. [29]

U osób z cukrzycą typu 1 obserwuje się większą liczbę komórek tucznych niż u osób zdrowych i chorych na cukrzycę typu 2. Migracja mastocytów do wysepek trzustkowych jest związana z patogenezą uszkodzeń komórek beta. Ich gromadzeniu na wyspach trzustkowych sprzyja obecność miejscowego stanu zapalnego. Zapalenie trzustki jest zaś jednym z czynników patogenezy cukrzycy typu 1. [30]

Mastocyty gromadzą się w węzłach chłonnych trzustki. Prawdopodobnie do ich aktywacji dochodzi znacznie wcześniej, niż pojawiają się pierwsze objawy choroby. Komórki tuczne promują zapalenie wysp trzustkowych, doprowadzając do rozwoju choroby. [25] Uwalniana przez mastocyty histamina przyczynia się do śmierci komórek beta poprzez szlak niezależny od kaspazy. Szlak ten charakteryzuje się dysfunkcją mitochondriów i uwalnianiem białek mitochondrialnych, które mogą bezpośrednio fragmentować komórkowe DNA. Zahamowanie aktywacji i degranulacji komórek tucznych może chronić komórki beta przed dalszymi uszkodzeniami. [30]

8. Niedobór mastocytów

Jak dotąd nie opisano wrodzonych zespołów niedoboru mastocytów. Jednakże w warunkach laboratoryjnych u myszy pozbawionych dojrzałych komórek tucznych zaobserwowano rozwój anemii makrocytarnej, bezpłodności i bielactwa. [3] Zbyt mała ilość komórek tucznych powoduje dysfunkcje kolagenów, a co za tym idzie nieprawidłowe tworzenie blizn. Dochodzi także do zaburzeń gospodarki lipidowej. Deficyt mastocytów predysponuje do schorzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego. Powoduje m.in. zawały. [2] Konieczne są jednak dalsze badania w celu poznania skutków niedoboru tych komórek. [3]

9. Wpływ mastocytów na układ nerwowy

Mastocyty występują zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), jak i w obwodowym układzie nerwowym (ANS). Komórki te umiejscawiają się blisko zakończeń nerwowych. Ponad 96% mastocytów znajduje się wewnątrz bariery krew-mózg, a 90% z nich styka się ze ścianą naczynia krwionośnego lub jego macierzą zewnątrzkomórkową. Komórki te odgrywają ważną funkcję w kontroli krążenia w tkance nerwowej. Wchodzą w bezpośrednie interakcje z neuronami lub działają pośrednio poprzez uwalnianie odpowiednich mediatorów. Mastocyty mogą również pobierać z przestrzeni pozakomórkowej, a następnie przechowywać i uwalniać neurohormony, takie jak dopamina, adrenalina, noradrenalina i serotonina. [34,37,38]

Komórki te występują również w wielu gruczołach dokrewnych, w tym podwzgórzu, w szyszynce i w przysadce mózgowej. Dzięki temu biorą udział w regulacji homeostazy organizmu. Ponadto uczestniczą w powstawaniu zaburzeń neurozapalnych i są zaangażowanie w patofizjologię niektórych schorzeń wewnątrznarządowych zależnych od ANS. Zaburzenia działania tych komórek w OUN zachodzą m.in. pod wpływem stresu psychologicznego. Mastocyty uczestniczą m.in. w powstawaniu reakcji na ostry stres. Ich aktywacja pośredniczona jest przez hormon uwalniający kortykotropinę. W procesie tym wykazują działanie prozapalne. [34,37,38]

Udział mastocytów w neurozapaleniu promowany jest przez bliskie sąsiedztwo włókien nerwowych na obwodzie oraz opon mózgowych, rdzenia kręgowego i mózgu. Aktywacja komórek tucznych ma bezpośredni wpływ na układ nerwowy, jak również na interakcje nerwowo-naczyniowe. Nadmiar mediatorów uwalnianych przez mastocyty może powodować wzrost przepuszczalności bariery krew-mózg oraz zwiększone przenikanie toksyn, markerów prozapalnych i substancji antyodżywczych do tkanki mózgowej. Do zmian w interakcjach mastocytów z komórkami śródbłonka przyczyniają się także reaktywne formy tlenu (ang. reactive oxygen species, ROS). Wpływają one negatywnie na integralność bariery krew-mózg i uczestniczą w przerywaniu połączeń pomiędzy komórkami. Nasila to procesy neurozapalenia i dysfunkcji mózgu. [37]

W badaniach na myszach aktywacja mastocytów zlokalizowanych w okolicy opon mózgowo-rdzeniowych zwiększała efekty uboczne przebytego udaru. Pobudzenie komórek tucznych na obwodzie wpływa zaś na zmianę aktywności i funkcji neuronów bezpośrednio i/lub za pośrednictwem interakcji nerwowo-naczyniowych. Zmiana mikrośrodowiska naczyniowego i nadmierna stymulacja mastocytów może też prowadzić do nadwrażliwości układu nerwowego. Nadwrażliwość wywołana przez komórki tuczne przyczynia się do zaburzeń OUN i powstawania bólu. [37]

Jednym z czynników aktywujących mastocyty są neuropeptydy, takie jak substancja P czy związana z nią hemokinina-1 (HK-1). Mają one właściwości prozapalne. Powodują uwalnianie przez komórki tuczne mediatorów, nasilając tym samym zapalenie. W regulacji działania mastocytów w układzie nerwowym biorą udział także hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), czynnik wzrostu nerwów, neurotensyny i somatostatyny. Aktywują one receptory o wysokim powinowactwie. Mastocyty mogą być również stymulowane przez cząsteczki kationowe i niektóre leki. Proces ten zachodzi poprzez pobudzenie receptora powierzchniowego o niskim powinowactwie, np. receptora sprzężonego z białkiem G. [34]

Mastocyty mają zdolność aktywacji komórek mikrogleju. Nadmierne pobudzenie komórek glejowych może przyczyniać się do zapalenia tkanki nerwowej i predysponować do chorób neurodegeneracyjnych. Komórki mikrogleju są stymulowane m.in. przez histaminę i tryptazę. Natomiast proteazy aktywują astrocyty i komórki glejowe w celu uwolnienia IL-33. Alergia pokarmowa zależna od aktywacji mastocytów powoduje zwiększenie całkowitej liczby komórek mikrogleju, a także nasila sekrecję TNF w hipokampie, co wiąże się z zaburzeniami zachowania i uczenia się. [34]

Komórki tuczne i nerwy pozostają w stałym kontakcie ze sobą, niezależnie od stanu zdrowia organizmu i warunków środowiskowych. Tworzą one jednostkę funkcjonalną, która reaguje na stymulację poprzez degranulację wstępnie uformowanych mediatorów, z których wiele jest wytwarzanych przez oba typy komórek. [39]

Wzmocniona interakcja między komórkami tucznymi a nerwami może prowadzić do zapalenia neurogennego. Badania na myszach wykazały, że znaczny wzrost liczby komórek tucznych powodował zwiększone uwalnianie mediatorów zapalnych podczas ich degranulacji. Mediatory zapalne mastocytów mogą modulować nerwy czuciowe poprzez aktywację receptorów na zakończeniach nerwowych. [39]