...

Limfocyty T regulatorowe (Treg)

Limfocyty T regulatorowe mają zdolność do supresji innych komórek immunokompetentnych. Wydzielają cytokiny o właściwościach supresorowych oraz bezpośrednio oddziałują na komórki docelowe. Odgrywają kluczową rolę w powstawaniu i utrzymywaniu tolerancji immunologicznej. Zaburzenia w ich funkcjonowaniu mogą przyczyniać się do rozwoju alergii, nowotworów i chorób autoimmunologicznych.

Spis treści:

Limfocyty T regulatorowe (Treg) to subpopulacja limfocytów T mająca zdolność do supresji innych komórek immunokompetentnych. Odgrywają kluczową rolę w powstawaniu i utrzymywaniu tolerancji immunologicznej. Działają poprzez wydzielanie cytokin o właściwościach supresorowych lub bezpośrednie oddziaływanie na komórki docelowe. Zaburzenia w ilości bądź funkcjonowaniu limfocytów T regulatorowych mogą być przyczyną rozwoju chorób autoimmunologicznych, alergicznych i nowotworowych.

1. Historia odkrycia limfocytów Treg

Limfocyty Treg zostały odkryte na przełomie lat 60. i 70. XX wieku. W drugiej połowie lat 60. XX wieku zespół badawczy pod kierownictwem Y. Nishizuka i T. Sakakura prowadził eksperymenty na myszach. Naukowcy wykazali, że usunięcie grasicy (tzw. tymektomia) powoduje uogólnioną reakcję autoimmunologiczną w organizmie zwierzęcia, natomiast dożylne podanie limfocytów T hamuje procesy autoagresji. Na podstawie wyników wysunięto hipotezę, że wśród limfocytów T istnieje subpopulacja komórek o właściwościach supresorowych i zdolności hamowania odpowiedzi autoimmunologicznej. [1] W 1970 roku R. K. Gershon i K. Kondo opisali tę subpopulację limfocytów. [2] Na efekty dalszych badań trzeba było jednak czekać blisko 20 lat.

W 1995 roku S. Sakaguchi zaobserwował, że limfocyty Treg mają na powierzchni receptor dla interleukiny 2 (IL-2) (CD25). [3] Sześć lat później, dzięki odkryciu czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (ang. forkhead box P3), udało się dokładniej opisać tę grupę komórek. Wykazano bowiem, że mutacja genu Foxp3 powoduje ciężkie uszkodzenia tkanek u myszy. Mutacje te obserwowano również u ludzi z ciężkimi zaburzeniami immunologicznymi. [4] Obecnie wiadomo, że czynnik Foxp3 jest kluczowy dla rozwoju limfocytów Treg i nabywania przez nie aktywności supresorowej. [5] Cały czas trwają badania nad wykorzystaniem właściwości limfocytów regulatorowych w medycynie.

2. Fenotyp limfocytów Treg

Limfocyty Treg charakteryzują się silną ekspresją koreceptora komórek T CD4, jak i CD25, który jest składnikiem receptora IL-2. [32] Komórki te występują w formach dziewiczych (CD45RA+) i w formie komórek pamięci (CD45RA-CD45RO+). Prawie 95% limfocytów Treg wykazuje ekspresję CD45RO. [12] Komórki Treg nie ujawniają jednak ekspresji cząsteczek CD127. Fenotyp limfocytów T regulatorowych wygląda następująco: CD3+ CD4+ CD25high CD127low. [33]

3. Powstawanie i dojrzewanie limfocytów Treg

Powstawanie limfocytów T regulatorowych rozpoczyna się w momencie migracji ich komórek prekursorowych ze szpiku kostnego do grasicy. Proces ten odbywa się przy udziale komórek endotelialnych części rdzeniowej grasicy i aktywnych swoistych autoantygenów. [6,8] W grasicy tymocyty ulegają selekcji. Mechanizm ten zachodzi pod wpływem oddziaływania receptorów limfocytów T (ang. T-cell receptor, TCR) na antygeny prezentowane przez układ zgodności tkankowej klasy II (MHC-II). W efekcie dochodzi do zmiany ekspresji i konfiguracji receptorów obecnych na powierzchni limfocytów T. Następuje dojrzewanie komórek T i ich różnicowanie w kierunku Treg z jednoczesnym hamowaniem procesów apoptozy. [13] Limfocyty Treg zaczynają być aktywne w momencie prezentacji antygenów. Zaburzenia w prezentacji antygenów podczas rozwoju grasicznego skutkują zmniejszoną funkcją limfocytów Treg. [29] W momencie przyjęcia postaci komórek immunokompetentnych komórki Treg opuszczają grasicę i są transportowane do innych tkanek. [6,7]

Wytwarzanie komórek regulatorowych może także zachodzić w obwodowych narządach limfatycznych. Limfocyty Treg powstają na skutek przemian limfocytów T pamięci w obecności specyficznych antygenów lub w procesie prezentowania im antygenu przez komórki APC (ang. antigen-presenting cell, APC). [7,13]

Przeżycie limfocytów Treg jest możliwe tylko dzięki obecności interleukiny 2 (IL-2). Limfocyty te nie są jednak w stanie samodzielnie jej syntetyzować, konkurują więc o IL-2 z komórkami efektorowymi. Niedobór IL-2 powoduje załamanie homeostazy limfocytów T regulatorowych i stanowi czynnik ryzyka chorób autoimmunologicznych. [13]

4. Podział limfocytów Treg

Wyróżnia się kilka subpopulacji komórek regulatorowych, wśród których najważniejsze są:

  • limfocyty CD4+CD25+
  • limfocyty regulatorowe (Tr1 i Th3)
  • komórki NK [11]

4.1. Limfocyty CD4+CD25+

Limfocyty T regulatorowe o fenotypie CD4+CD25+ stanowią 5-10% wszystkich obwodowych komórek Treg. Komórki te dzieli się na limfocyty wykazujące ekspresję antygenu CD45RO i limfocyty nie wykazujące tej cechy. [13]

Na powierzchni limfocytów CD4+CD25+ znajduje się wiele cząsteczek i receptorów. Należą do nich m.in. indukowane glukokortykoidami receptory czynnika martwicy nowotworu (ang. glucocorticoid induced tumour necrosis factor receptor, TNF-GITR). Ponadto limfocyty te charakteryzują się wyraźną aktywnością podjednostek alfa receptorów CD25 i silną ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3. Obecność Foxp3 jest konieczna dla prawidłowego różnicowania tej subpopulacji limfocytów. [12,13]

Limfocyty CD4+CD25+ mają ograniczoną zdolność do proliferacji. Jest to prawdopodobnie wynik zatrzymania ich rozwoju w fazie G1/G0 cyklu komórkowego. Dodatkowo limfocyty te cechują się krótkimi telomerami, co również może utrudniać im proliferację. Kolejną cechą komórek CD4+CD25+ jest brak zdolności do wydzielania interleukiny 2 (IL-2). [13]

Limfocyty CD4+CD25+ odpowiadają za kontrolowanie i hamowanie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej. Hamują proliferację i wydzielanie cytokin przez komórki efektorowe, jak również ograniczają aktywność pozostałych subpopulacji limfocytów oraz monocytów, komórek NK czy komórek dendrytycznych. Mechanizm ich działania polega na bezpośrednim oddziaływaniu na komórkę docelową. Zaburzenia ich ilości i działania są przyczyną rozwoju chorób autoimmunologicznych. [12-14]

4.2. Limfocyty regulatorowe indukowane

Limfocyty regulatorowe indukowane, w skład których wchodzą limfocyty Tr1 i limfocyty Th3, są wytwarzane w momencie odpowiedzi odpornościowej na zakażenie. Limfocyty Tr1 stanowią 10–15% subpopulacji limfocytów CD4+. Ze względu na wielkość dzieli się je na dwie dodatkowe typy: mniejsze i większe. Subpopulacja mniejsza Tr1 cechuje się ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3. Komórki te wydzielają interleukinę 5 (IL-5) i interleukinę 10 (IL-10) oraz transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β). Natomiast subpopulacja większa Tr1 uwalnia interleukinę 2 (IL-2) i nie wykazuje ekspresji czynnika Foxp3. Limfocyty Tr1 nasilają syntezę czynnika martwicy nowotworów (TNF) i hamują produkcję przeciwciał. [12]

Limfocyty Th3 wytwarzają TGF-β i nie wykazują ekspresji czynnika Foxp3. [15] Pełnią ważną funkcję w rozwoju tolerancji immunologicznej wobec antygenów po­kar­mowych. Ich działanie immunosupresyjne polega głównie na wydzielaniu TGF-β i aktywacji syntezy IL-10. Dodatkowo limfocyty Th3 wpływają na ekspresję Foxp3, zwiększając tym samym ogólną liczbę limfocytów T regulatorowych. [12]

4.3. Komórki NK

Komórki NK (ang. natural killers) to subpopulacja limfocytów Treg o właściwościach cytotoksycznych. Zaliczane są do grupy nieswoistych komórek limfoidalnych. Mogą stanowić nawet 15% ogólnej puli limfocytów. Komórki NK są jednym z elementów odporności nieswoistej. Cechują się uwalnianiem cytokin, takich jak TNF, IL-4 czy IL-13. Chronią organizm przed infekcjami i procesami nowotworzenia. [16,17] Są zdolne do zabijania komórek nowotworowych i komórek zakażonych wirusami. Cytotoksyczność komórek NK podlega ścisłej regulacji. Polega na pobudzeniu w odpowiedni sposób receptorów hamujących typu KIR oraz receptorów aktywujących, obecnych na ich powierzchni. Jednocześnie komórki NK pobudzają inne komórki układu odpornościowego do działania. [18]

5. Rola limfocytów Treg w patomechanizmie wybranych chorób

5.1. Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane to choroba zapalna tkanki nerwowej prowadząca do uszkodzenia wielu obszarów istoty białej mózgu. [9] Limfocyty Treg zapobiegają powstawaniu i zmniejszają nasilenie przewlekłego stanu zapalnego w mózgu. [10] W stwardnieniu rozsianym, podobnie jak w miastenii, obserwuje się zaburzenia funkcji komórek CD4+CD25+ przy zachowaniu ich prawidłowej ilości. [12] Istotne znaczenie w rozwoju tej choroby ma także zmniejszenie ekspresji cytokin o właściwościach supresorowych (m.in. TGF i IL-10). Zmniejszenie całkowitego stężenia tych cytokin koreluje ze stopniem zaawansowania choroby. [19] Limfocyty T regulatorowe mogą być wykorzystywane w terapii stwardnienia rozsianego i innych chorób o podobnej patogenezie. [10]

5.2. Pęcherzyca

Pęcherzyca to przewlekła choroba autoimmunologiczna cechująca się obecnością śródnaskórkowych pęcherzy. W rozwoju tego schorzenia dochodzi do nadprodukcji autoprzeciwciał (głównie klasy IgG, rzadziej IgA) skierowanych przeciwko powierzchniowym antygenom keratynocytów. W wyniku połączenia przeciwciała z antygenami keratynocyty tracą zdolności adhezyjne, co w konsekwencji prowadzi do utraty łączności między komórkami warstwy kolczystej naskórka i do powstawania pęcherzy. [20,21]

U osób chorych na pęcherzycę zauważa się dziesięciokrotnie mniejszą ilość limfocytów CD4+CD25+ niż u osób zdrowych. Ponadto w tej grupie pacjentów dochodzi do redukcji ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 i molekuły po­wierzchniowej CTLA-4. [22] Utrata aktywności Foxp3 sprzyja funkcjonalnej konwersji limfocytów Tr1 do Th2, co hamuje funkcje supresorowe. Ponadto brak równowagi pomiędzy komórkami Tr1 a Th2 jest przyczyną utraty tolerancji wobec własnych antygenów. [23] Limfocyty Tr1 pełnią bowiem rolę ochronną, a wskutek przewagi komórek Th2 dochodzi do zablokowania ich funkcji i do nadprodukcji przeciwciał. [24] Z drugiej strony nadmiar limfocytów Tr1 nasila uwalnianie IL-10. Występuje silna dodatnia korelacja pomiędzy poziomem IL-10 a zaawansowaniem objawów choroby. [25]

5.3. Pemfigoid pęcherzowy

Pemfigoid pęcherzowy to dermatoza z grupy chorób pęcherzowych charakteryzująca się tworzeniem pęcherzy pod naskórkiem. Przyczyną powstawania pęcherzy jest powstawanie złogów immunoglobulin i składowych dopełniacza wzdłuż błony podstawnej naskórka. W efekcie pod keratynocytami warstwy podstawnej skóry dochodzi do uwalniania enzymów proteolitycznych i do rozwarstwiania naskórka. U pacjentów obserwuje się wzrost poziomu przeciwciał klasy IgG, które skierowane są przeciwko składnikom błony pod­stawnej. [12]

Nie zauważa się istotnej różnicy w poziomie limfocytów CD4+CD25+ u osób chorych na pemfigoid pęcherzowy w porównaniu do osób zdrowych. Natomiast u pacjentów zmagających się z tym schorzeniem występuje obniżona proliferacja limfocytów efektorowych. [26] Badania prowadzone przez dwa niezależne zespoły pod kierownictwem Anne Rensing-Ehl i Dennisa Torchia wykazały, że w zmianach skórnych spowodowanych tą dermatozą, dochodzi do gromadzenia się komórek CD4+CD25+ o wysokiej ekspresji czynnika Foxp3. Dotychczas nie udało się jednak określić, czy pełnią one funkcje supresorowe czy nie. [26,27]

5.4. Astma

Astma jest przewlekłą chorobą układu oddechowego. Jednym z czynników prawidłowej odpowiedzi immunologicznej jest zachowanie właściwej proporcji ilościowej pomiędzy subpopulacjami limfocytów Tr1 i Th2. Nadmierna odpowiedź immunologiczna może wynikać z zaburzenia równowagi pomiędzy tymi subpopulacjami limfocytów. [28]

U pacjentów chorych na zaawansowaną astmę zauważa się znacznie obniżony poziom limfocytów Tr1 i silny wzrost poziomu komórek Th2 w porównaniu do osób z umiarkowanym bądź łagodnym typem astmy i ludzi zdrowych. Zmniejszenie subpopulacji limfocytów regulatorowych Tr1 ogranicza tolerancję i kontrolę odpowiedzi immunologicznej na stan zapalny w drogach oddechowych. Komórki Tr1 działają głównie poprzez produkcję IL-10, która jest niezbędna do ich indukcji. Wzrost poziomu przeciwciał blokujących IL-10 powoduje ograniczenie zdolności supresyjnych limfocytów Treg. Dodatkowo IL-10 hamuje aktywację i produkcję cytokin przez komórki tuczne oraz eozynofile. Działa supresyjnie na funkcje komórek prezentujących antygen i hamuje aktywację subpopulacji limfocytów cytotoksycznych Th2, co ma ogromne znaczenie w patomechanizmie astmy. Limfocyty regulatorowe Tr1, ze względu na swoje właściwości, stanowią obiecujący czynnik w przywracaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej i być może w przyszłości zostaną wykorzystane w terapii ciężkich postaci astmy. [28]

5.5. Choroby alergiczne

Limfocyty Treg odgrywają znaczącą rolę w patomechanizmie alergii. U chorych zauważa się zmniejszenie liczby komórek Tr1. Te z kolei regulują poziom limfocytów Th2, hamując tym samym odpowiedź immunologiczną w obrębie dróg oddechowych i ograniczając nadreaktywność oskrzeli. U chorych poddanych leczeniu immunoterapią swoistą dochodzi do szybkiego wzrostu limfocytów Tr1 i poprawy stanu zdrowia. Natomiast u osób chorujących na astmę o podłożu alergicznym zauważa się obniżoną syntezę IL-10 w komórkach Treg. Niski poziom IL-10 koreluje ze słabą odpowiedzią na leczenie glikokortykosteroidami. Ponadto u osób zmagających się z alergiami dochodzi do obniżenia poziomu limfocytów CD4+CD25+ w porównaniu do osób zdrowych. Komórki te blokują syntezę IL-4, przez co hamują dojrzewanie limfocytów Th2 i działają na nie supresyjnie w obrębie dróg oddechowych. Ograniczają także napływ eozynofilii do miejsca zapalenia. Wyczerpanie puli komórek CD4+CD25+ skutkuje wzmożoną proliferacją i aktywacją limfocytów Th2 w odpowiedzi na pojawienie się alergenów. [30]

5.6. Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną tkanki łącznej. Wielonarządowe uszkodzenia są spowodowane m.in. nadreaktywnością autoprzeciwciał i dysregulacją procesów apoptozy. Dochodzi do wytwarzania limfocytów autoreaktywnych i prezentacji własnych antygenów przez komórki APC. W przebiegu choroby obserwuje się również zaburzenia w aktywacji limfocytów T i B oraz w wydzielaniu cytokin. W efekcie pojawiają się problemy z usuwaniem kompleksów immunologicznych, co skutkuje uszkodzeniem tkanek. Uwalnianie patogennych autoprzeciwciał zachodzi na skutek zaburzenia homeostazy limfocytów T oraz współdziałania autoreaktywnych limfocytów B i T. Nadaktywacja komórek T może być spowodowana uwarunkowaniami genetycznymi. Pod ich wpływem dochodzi do dysfunkcji w procesach przekazywania sygnałów i problemów w wytwarzaniu tolerancji na własne komórki. [31]

U pacjentów zmagających się z toczniem układowym zauważa się obniżoną liczbę limfocytów CD4+CD25+ w porównaniu do osób zdrowych. W przebiegu choroby komórki te stają się bowiem bardziej podatne na apoptozę. Wykazano, że im mniejszy poziom komórek CD4+CD25+, tym cięższy przebieg choroby. Jednocześnie w zaawansowanym stadium tocznia układowego dochodzi do wzrostu ekspresji mRNA czynnika Foxp3. Prawdopodobnie jest to próba ochrony organizmu przed różnicowaniem się limfocytów T dziewiczych w kierunku prozapalnych komórek efektorowych Th17. Równowaga pomiędzy prozapalnymi komórkami T i przeciwzapalnymi limfocytami Treg ma bowiem kluczowe znaczenie w utrzymaniu tolerancji immunologicznej i zapobiega dalszemu rozwojowi choroby. [31]

Dodatkowo u osób chorych często występuje upośledzenie funkcji supresorowych limfocytów Treg. Prawdopodobnie związane jest to z obecnością prozapalnych cytokin i autologicznych komórek efektorowych, które tłumią odpowiedź immunologiczną na stan zapalny. [31]

5.7. Przewlekła białaczka limfatyczna

Przewlekła białaczka limfocytowa to nowotwór układu hematologicznego o bardzo złym rokowaniu. Choroba ta stanowi około 30% wszystkich białaczek u osób dorosłych. W jej przebiegu dochodzi do gromadzenia się i ekspansji komórek złośliwych we krwi, w szpiku kostnym, w limfie, w węzłach chłonnych, w wątrobie i śledzionie. Chorobie towarzyszą ilościowe i jakościowe zaburzenia limfocytów T i B oraz zahamowanie procesów apoptozy. [34]

Liczba komórek T regulatorowych znacząco wzrasta wraz ze stopniem zaawansowania choroby i jest wyższa niż u osób zdrowych. Jednocześnie dochodzi do podwyższenia poziomu TNF-α, cytokin prozapalnych, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), β-2-mikroglobuliny i nasilonej ekspresji glikoproteiny CD38. U pacjentów w remisji poziom limfocytów Treg ulega zaś obniżeniu. Nawrót choroby wiąże się natomiast z gwałtownym ponownym wzrostem stężenia tych komórek. Ocena ilościowa limfocytów Treg ma wartość diagnostyczną zarówno w analizie postępów leczenia, jak i w prognozowaniu przebiegu białaczki. Konieczne są jednak dalsze badania nad wyjaśnieniem dokładnych mechanizmów działania komórek Treg w kontekście chorób nowotworowych układu białokrwinkowego. [34]

5.8. Nowotwory układu chłonnego

Nowotwory układu chłonnego to grupa nowotworów złośliwych, charakteryzująca się tym, że komórki rakowe umiejscawiają się w narządach limfatycznych. Do najbardziej znanych nowotworów układu chłonnego należą chłoniak Hodgkina i chłoniaki nie-Hodgkina. [36]

W chłoniaku Hodgkina komórki nowotworowe wydzielają czynniki chemotaktyczne (CCL17, CCL22), których receptory są obecne na powierzchni limfocytów Treg. Liczba komórek T regulatorowych jest wyższa w porównaniu do osób zdrowych i pacjentów chorujących na chłoniaka nie-Hodgkina. Limfocyty Treg są również głównym składnikiem nacieków limfatycznych na węzłach chłonnych. Im więcej komórek T regulatorowych tym gorsze prognozy przeżycia. W przypadku chłoniaka nie-Hodgkina również dochodzi do wzrostu poziomu limfocytów Treg w tkankach objętych chorobą i we krwi obwodowej w stosunku do osób zdrowych. Zwiększenie ilości komórek T regulatorowych wiąże się ze zmianą ich fenotypu, a co za tym idzie – pełnionych przez nie funkcji. [36]

Rozwój nowotworu układu chłonnego stwarza mikrośrodowisko sprzyjające utrzymaniu i ekspansji komórek Treg. Dochodzi bowiem do zwiększenia poziomu IL-10, TGF-β oraz niedojrzałych komórek dendrytycznych. W niektórych typach chłoniaków może dodatkowo zachodzić konwersja limfocytów B objętych procesem nowotworzenia w limfocyty Treg. Z drugiej strony limfocyty Treg mają właściwości ograniczające aktywność czy też nadmierną proliferację limfocytów B, z których to powstają komórki chłoniakowe. Tym samym komórki Treg mogą ograniczać progresję choroby. Rozbieżności w wynikach uzyskiwanych przez różne zespoły badawcze sugerują, by podchodzić do nich z ostrożnością. Niezbędne są dalsze analizy w celu weryfikacji, jaką rolę odgrywają limfocyty Treg w rozwoju chłoniaków. [36]

5.9. Nadczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy to choroba charakteryzująca się nadmierną produkcją hormonów tarczycowych. Blisko 60% wszystkich przypadków nadczynności tarczycy wiąże się z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy i rozwojem choroby Gravesa-Basedowa. Limfocyty T regulatorowe biorą udział w zapobieganiu rozwojowi tego schorzenia. Hamują reakcje autoimmunologiczne skierowane przeciwko antygenom tarczycy oraz utrzymują homeostazę komórek T regulatorowych i efektorowych. Mutacje genów głównego układu zgodności tkankowej powodują nadmierną aktywację limfocytów T i upośledzenie właściwości supresorowych komórek Treg. W następstwie niewydolności limfocytów T regulatorowych dochodzi do indukcji limfocytów B i przekształcenia ich w komórki plazmatyczne produkujące przeciwciała. Następuje uruchomienie odpowiedzi humoralnej i aktywacja limfocytów cytotoksycznych przeciw antygenom tarczycowym. [37]

U osób chorych na nadczynność tarczycy następuje znaczny spadek liczby komórek Treg we krwi obwodowej w porównaniu do osób zdrowych. Obniżenie ilości limfocytów T regulatorowych sprzyja rozwojowi choroby i nasileniu objawów stanu zapalnego tarczycy. Prawdopodobnie zwiększenie populacji i stymulacja działania limfocytów T regulatorowych u chorych z nadczynnością tarczycy może w istotny sposób wpłynąć na poprawę wyników leczenia. Konieczne są jednak dalsze badania w celu zrozumienia dokładnych mechanizmów działania tych komórek. [37]

6. Rola limfocytów Treg w ciąży

Limfocyty Treg pełnią istotną funkcję w rozwoju tolerancji immunologicznej w czasie ciąży. Zapobiegają tym samym odrzuceniu płodu przez organizm matki. Limfocyty Treg są aktywowane pod wpływem kontaktu z antygenami zawartymi w spermie. Regulują odpowiedź immunologiczną przy współudziale hormonów i poprzez wytwarzanie przeciwzapalnych cytokin. W prawidłowo przebiegającej ciąży poziom limfocytów Treg w błonie śluzowej macicy i we krwi matki wzrasta proporcjonalnie do jej zaawansowania. Jednocześnie dochodzi do zwiększenia ilości TGF-β typu 1 i regulacji funkcji komórek NK, w efekcie czego tworzy się środowisko przyjazne dziecku. Zmniejszona liczba limfocytów Treg sprzyja poronieniom i grozi przedwczesnym porodem. [35]

Wyniki eksperymentów na gryzoniach wskazują, że mobilizacja organizmu do wytwarzania limfocytów T regulatorowych bądź podanie ich dopochwowo pozytywnie wpływa na płodność i utrzymanie ciąży oraz zapobiega poronieniom. Immunizacja organizmu matki antygenami ojca prowadzi do wzrostu poziomu komórek Treg i ogranicza utratę ciąży. Wciąż trwają badania nad możliwością wykorzystania limfocytów Treg w leczeniu niepłodności u ludzi. [35]

Bibliografia

  1. Nishizuka Y., Sakakura T. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice. Sci. 1969.
  2. Gershon R. K., Kondo K. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes. Immunol. 1970.
  3. Sakaguchi S. et al. Immunologic tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25): breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol. 1995.
  4. Brunkow M. E. et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat. Genet. 2001.
  5. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Sci. 2003.
  6. Anderson A. C., Kuchroo V. K. Expression of self-antigen in the thymus: a little goes a long way. J. Exp. Med. 2003.
  7. Mahnke K., Bedke T., Enk A. H. Regulatory conversation between antigen presenting cells and regulatory T cells enhance immune suppression. Cell. Immunol. 2007.
  8. Fontenot J. D., Rudensky A. Y. Molecular aspects of regulatory T cell development. Semin. Immunol. 2004.
  9. Losy J., Wawrzyniak S. Objawy kliniczne i przebieg choroby. [w:] Losy J. (red.) Stwardnienie rozsiane. Wyd. Czelej. 2013.
  10. Karolak M., Głąbiński A. Rola limfocytów regulatorowych (Treg) w doświadczalnym autoimmunizacyjnym zapaleniu OUN. Aktualn. Neurol. 2008.
  11. Jagła M., Cichocka-Jarosz E. Limfocyty regulatorowe. Alerg. Astm. Immunol. 2007.
  12. Jałocha-Kaczka A., Żebrowska A., Waszczykowska E. Rola limfocytów T regulatorowych w patogenezie wybranych chorób pęcherzowych. Przegl. Dermatol. 2011.
  13. Ryba M., Myśliwska J. Biologia naturalnych limfocytów regulatorowych CD4+CD25+. Post. Biol. Kom. 2006.
  14. Lewkowicz P., Lewkowicz N., Tchórzewski H. Limfocyty T regulatorowe CD4+CD25+: fizjologia i rola tych komórek w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej. Post. Hig. Med. Dośw. 2005.
  15. Thornton A. M. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic-derived from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells. J. Immunol. 2013.
  16. Marcassa S., Feleszko W., Terraciano L. Ilustrowany atlas immunologii. Wyd. ITEM Publishing. 2015.
  17. Spits H. et al. Innate lymphoid cells – a proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 2013.
  18. Siernicka M., Firczuk M., Winiarska M. Komórki NK („naturalni zabójcy”) – zastosowanie w immunoonkologii. Immunoonkol. 2017.
  19. Caserta T. M. et al. Genotypic analysis of the TGF-beta 509 allele in patients with systemic lupus erythematosus and Sjo­gren’s syndrome. Ann. Genet. 2004.
  20. Jabłońska S., Majewski S. Choroby skóry. Wyd. PZWL. 2006.
  21. Amagai M. Adhesion molecules. I: keratinocyte-keratinocyte interactions; cadherins and pemphigus. J. Invest. Dermatol. 1995.
  22. Sugiyama H. et al. CD4+CD25 high regulatory T cells are markedly decreased in blood of patients with pemphigus vulgaris. Dermatol. 2007.
  23. Vieldman C. et al. Inhibition of the transcription factor Foxp3 converts desmoglein-3-specyfic type 1 regulatory T cells into Th2-like cells. J. Immunol. 2006.
  24. Veldman C. et al. Type 1 regulatory T cells specific for desmoglein 3 are more frequently detected in healthy individuals than in patients with pemphigus vulgaris. J. Immunol. 2004.
  25. Bhol K. C. et al. Presence of interleukin 10 in the serum and blister fluid of patients with pemphigus vulgaris and pemphigoid. Cytokine. 2000.
  26. Rensing-Ehl A. et al. Frequency, function and CLA expression of CD4+CD25+FOXP3 regulatory T cells in bullous pemphigoid. Exp. Dermatol. 2007.
  27. Torchia D. et al. Naturally occuring regulatory T cells in mucous membrane pemphigoid lesions. Act. Dermatovenerol. Alp. Panon. Adriat. 2009.
  28. Kraszula Ł. et al. Ocena limfocytów regulatorowych T, subpopulacji Tr1 u chorych na astmę, po stymulacji in vitro, przy użyciu wielokolorowej cytometrii przepływowej. Alerg. Astma. Immunol. 2015.
  29. Szurek E. Rola czynnika transkrypcyjnego Aire w różnicowaniu autoreaktywnych i regulatorowych limfocytów T CD4+. Rozpr. Dokt. Inst. Immunol. Ter. Dośw. im. L. Hirszfelda. PAN.
  30. Polkowska E., Stasiak-Barmuta A. Komórki T regulatorowe i ich udział w patogenezie wybranych chorób. Alergoprof. 2010.
  31. Żabińska M., Krajewska M., Kościelska-Kasprzak K. Rola limfocytów T-regulatorowych i Th17 w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego. Nefrol. Dial. Pol. 2017.
  32. https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/cells/regulatory-t-cells-tregs (dostęp: 26.06.2024)
  33. Shevyrev D., Tereshchenko V. Treg Heterogeneity, Function, and Homeostasis. Front. Immunol. 2020.
  34. Surowiec A., Świderska-Kołacz G., Zmorzyński S. Chronic lymphocytic leukemia – clinical course, prognostic parameters, prognostic markers. Ann. Un. Paed. Cracov. 2016.
  35. Kwiatek M., Kwaśniewska A. Rola komórek T regulatorowych w ciąży. Post. Biol. Kom. 2011.
  36. Głowala-Kosińska M., Giebel S. Charakterystyka oraz znaczenie prognostyczne regulatorowych limfocytów T w nowotworach układu chłonnego. Hematol. 2014.
  37. Klatka M., Szewczyk L., Grywalska E. Rola komórek T regulatorowych i dendrytycznych w nadczynności tarczycy. Endokrynol. Pediatr. 2012.
Wesprzyj nas, jeśli uważasz, że robimy dobrą robotę!

Nieustannie pracujemy nad tym, żeby dostępne u nas treści były jak najlepszej jakości. Nasi czytelnicy mają w pełni darmowy dostęp do ponad 300 artykułów encyklopedycznych oraz ponad 700 tekstów blogowych. Przygotowanie tych materiałów wymaga jednak od nas dużo zaangażowania oraz pracy. Dlatego też jesteśmy wdzięczni za każde wsparcie członków naszej społeczności, ponieważ to dzięki Wam możemy się rozwijać i upowszechniać rzetelne informacje.

Przekaż wsparcie dla NeuroExpert.