Kwas L-glutaminowy (Glutaminian)

Kwas L-glutaminowy to organiczny związek chemiczny. Jest aminokwasem endogennym, będącym głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W środowisku fizjologicznym występuje w formie zjonizowanej, jako glutamianian. Układ glutaminianergiczny jest rozproszony w całym mózgu i stanowi ważny system neurotransmisyjny w OUN. Neuroprzekaźnik ten oddziałuje na glutaminianergiczne receptory jonotropowe i metabotropowe. Receptory te zlokalizowane są także w tkankach obwodowych. Glutaminian reguluje więc pracę całego organizmu. Bierze udział w procesach uczenia się i zapamiętywania, a także poruszania się i koordynacji ruchowej. Jego zaburzony metabolizm może prowadzić do rozwoju chorób psychicznych i neurologicznych. 

1. Historia odkrycia kwasu L-glutaminowego

Historia odkrycia kwasu L-glutaminowego rozpoczęła się w XIX wieku. Kako aminokwas został on po raz pierwszy wyodrębniony i opisany w 1866 roku przez niemieckiego chemika Thomasa Curtiusa. Odkrył on, że związek ten występuje naturalnie w pewnych produktach spożywczych, takich jak ziarna i pieczywo.

Jednak dopiero w latach 50. i 60. XX wieku naukowcy zaczęli zwracać szczególną uwagę na rolę glutaminianu jako neuroprzekaźnika w układzie nerwowym. Badania przeprowadzone przez japońskiego naukowca Kotaro Nakanishi i amerykańskiego biochemika Daniela Wanga pozwoliły na zrozumienie mechanizmu działania tego związku w mózgu. Wykazano, że glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w centralnym układzie nerwowym, co przyczyniło się do dalszych badań nad jego funkcją i wpływem na procesy poznawcze.

W 1969 roku Felix Fonollo Cortes wprowadził pojęcie “receptora NMDA” (od nazwy N-metylo-D-asparaginianu). Receptor ten został później zidentyfikowany jako jedna z kluczowych struktur biorących udział w przekazywaniu sygnałów w układzie nerwowym. Badania nad receptorami glutaminergicznymi i ich wpływem na funkcjonowanie układu nerwowego są kontynuowane do dnia dzisiejszego i stanowią kluczowy obszar badań nad neurobiologią i neurofarmakologią.

2. Metabolizm kwasu L-glutaminowego

Synteza kwasu L-glutaminowego odbywa się w komórkach glejowych na drodze trzech reakcji biochemicznych. Pierwsza z nich zachodzi przy współudziale alfa-ketoglutaranu – będącego substratem cyklu Krebsa – i jonu amonowego. Proces zachodzi w obecności zredukowanej formy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH + H+). Katalizuje go enzym dehydrogenaza glutaminianowa. Druga z reakcji polega na transaminacji, czyli przeniesieniu grupy aminowej z dowolnego L-aminokwasu na alfa-ketoglutaran w obecności enzymu aminotransferazy glutaminianowej. Trzeci z procesów to hydroliza glutaminy zachodząca pod wpływem działania glutaminazy. Kofaktorem reakcji syntezy glutaminianu jest cynk. 

Glutaminian jest następnie transportowany przez pęcherzykowy transporter glutaminianu (vGluT) do pęcherzyków synaptycznych, gdzie jest magazynowany. Do jego uwolnienia do przestrzeni synaptycznej dochodzi na skutek depolaryzacji neuronu. Uwolniony glutaminian oddziałuje na specyficzne dla siebie receptory. Jego nadmiar jest wychwytywany przez transporter aminokwasów pobudzających (EEAT) do części presynaptycznej. Tam zostaje  ponownie zmagazynowany w pęcherzykach synaptycznych. Enzym syntetaza glutaminowa katalizuje reakcję przekształcenia glutaminianu z powrotem w glutaminę. Glutaminian może być też przekształcony do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Proces ten zachodzi w obecności żelaza i witaminy B6.

3. Receptory kwasu L-glutaminowego

3.1. Receptory jonotropowe dla glutaminianu

Wyróżnia się trzy rodzaje glutaminianergicznych receptorów jonotropowych:

• receptor N-metylo-D-asparaginowy (NMDA)
• receptor kainianowy (KAR)
• receptor kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA)

3.1.1. Receptor NMDA

Receptor NMDA zbudowany jest z czterech podjednostek tworzących heterodimery. Występuje w dużych ilościach w hipokampie. Aktywowany jest przez kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA) w obecności glicyny lub seryny oraz jonów magnezu i cynku. Glutaminian, w przeciwieństwie do NMDA, nie musi być wspomagany przez te związki, aby aktywować receptor. 

Kwas N-metylo-D-asparaginowy bierze udział w transporcie kationów wapnia i sodu do wnętrza komórki, a kationów potasu na zewnątrz błony komórkowej. Łącząc się z receptorem NMDA kwas L-glutaminowy pośredniczy w powolnej odpowiedzi pobudzającej Reguluje w ten sposób procesy długotrwałego wzmocnienia synaptycznego i neuroplastyczności.

Do antagonistów receptora NMDA należą m.in. ketamina i memantyna. Pierwsza z nich jest stosowana w medycynie w sedacji pacjentów. Memantyna zaś jest wykorzystywana w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych u osób chorych na Alzheimera.

3.1.2. Receptor KAR

Receptor kainianowy jest najmniej poznanym ze wszystkich receptorów jonotropowych dla glutaminianu. Występuje w dużych ilościach na włóknach aferentnych C rdzenia kręgowego, neuronach pola CA3 hipokampa oraz w korze mózgowej i przegrodzie mózgu. Jego pobudzenie powoduje otwarcie kanałów jonowych dla kationów sodu i potasu oraz szybką, krótkotrwałą depolaryzację błony komórkowej. Związki będące antagonistami receptora kainianowego nie są dokłanie poznane. Wiadomo jedynie, że substancje o działaniu przeciwdrgawkowym i przeciwbólowym hamują jego aktywność.

3.1.3. Receptor AMPA

Receptor AMPA jest głównym receptorem regulującym neurotransmisję w synapsach pobudzających. Jest on sprzężony z kanałami jonowymi dla sodu i potasu. Na jego podjednostkach znajdują się miejsca wiązania glicyny, cynku i magnezu. Receptor ten umiejscowiony jest w wielu regionach mózgu. Najliczniej występuje w korze mózgowej, hipokampie i prążkowiu, najczęściej w towarzystwie receptorów NMDA. Pośredniczy w przekazywaniu szybkiego pobudzającego potencjału synaptycznego. Jego agonistami są AMPA, kwas kainianowy i kwiskwalowy; natomiast jego antagonistami – chinoksaliny. 

Aktywatory receptora AMPA mają działanie poprawiające funkcjonowanie poznawcze, w tym pamięć. Wpływają także na wyciszenie stanów psychotycznych. Wykorzystywane jest to w leczeniu choroby Alzheimera i schizofrenii. Zaburzenia funkcjonowania receptora AMPA mają ogromne znaczenie w rozwoju stanów padaczkowych. Zablokowanie jego aktywności przyczynia się do ograniczenia ataków drgawek.

3.2. Receptory metabotropowe dla glutaminianu

Receptory metabotropowe to receptory związane z białkami G. Pośredniczą w tzw. wolnej transmisji synaptycznej. Są umiejscowione w prawie wszystkich strukturach mózgu i na większości neuronów. W związku z tym wykazują ogromny potencjał terapeutyczny. Wśród receptorów metabotropowych dla glutaminianu wyróżnia się 8 podtypów (mGlu1 – mGlu8). Są one podzielone na trzy grupy w zależności od budowy, wykazywanych właściwości i rodzaju szlaku przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego.

3.2.1. Receptory grupy I

Grupa I receptorów metabotropowych dla glutaminianu to receptory mGlu1 i mGlu5. Do ich funkcji należy pobudzanie fosfolipazy C oraz modulacja syntezy inozytolu-1,4,5-trifosforanu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). Związek IP3, współdziałając z własnymi receptorami, uwalnia jony wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych, podczas gdy DAG aktywuje kinazę białkową C (PKC). Receptory grupy I biorą udział w rozwoju neurotoksyczności wywołanej nadmiernym stężeniem glutaminianu oraz mają wpływ na odczuwanie bólu.

3.2.2. Receptory grupy II i III

Do grupy II receptorów metabotropowych dla glutaminianu należą receptory mGlu2 i mGlu3.  Natomiast w grupie III wyróżnia się receptory mGlu4, mGlu6, mGlu7 i mGlu8. Aktywacja receptorów hamuje aktywność cyklazy adenylanowej w układach ekspresji rekombinowanej, a w mózgu działają modulująco na wiązanie białka G. Ograniczają uwalnianie kwasu L-glutaminowego. Związki będące agonistami tych receptorów wykorzystywane są w medycynie do hamowania cytotoksyczności wywołanej nadmiernym stężeniem glutaminianu oraz w leczeniu stanów lękowych, choroby Parkinsona, schizofrenii i uzależnień.

4. Funkcje kwasu L-glutaminowego

4.1. Wpływ kwasu L-glutaminowego na układ nerwowy

Odpowiednie stężenie kwasu L-glutaminowego pozwala na zachowanie homeostazy układu nerwowego. Układ glutaminergiczny będący w fizjologicznej równowadze warunkuje prawidłową pracę mózgu. Odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu neuronów w czasie rozwoju OUN, pełni ważne funkcje w procesach uczenia się, pamięci i zachowania, a także odpowiada za przewodzenie czucia bólu w rdzeniu kręgowym i mózgu.

4.1.1. Wpływ na funkcje poznawcze

Glutaminian jest kluczowym elementem regulacji funkcji poznawczych. Wpływa przede wszystkim na procesy uczenia się i konsolidacji pamięci. Odgrywa istotną rolę w plastyczności układu nerwowego i tworzenia nowych połączeń synaptycznych, dzięki czemu bierze udział w nabywaniu nowych umiejętności, uczeniu się i dostosowywaniu się do zmieniającego się otoczenia. Odpowiednie stężenie kwasu L-glutaminowego pozwala na tworzenie wspomnień i nadawanie im emocjonalnego znaczenia. Jest także kluczowe dla ochrony neuronów i usuwania złogów amyloidowych. Związek ten znajduje zastosowanie w leczeniu zaburzeń pamięci czy też stanów wyczerpania nerwowego. 

Układ glutaminergiczny odgrywa także istotną rolę w regulacji osi stresu. Zmiany w jego stężeniu modulują odpowiedź na sytuacje trudne i zagrażające. Może on działać zarówno w sposób adaptacyjny, jak i potencjalnie szkodliwy. Pod wpływem stresu kwas L-glutaminowy wydzielany jest w większych ilościach, co pomaga w efektywniejszym zapamiętaniu stresujących wydarzeń i przypisywaniu im kontekstu sytuacyjnego. Jego nadmierna aktywacja natomiast prowadzi do przestymulowania układu nerwowego i może być przyczyną zaburzeń lękowych.

4.1.2. Wpływ na procesy afektywne

Kwas L-glutaminowy jest jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za zachowanie zdrowia psychicznego. Bierze udział w regulacji nastroju i emocji poprzez wpływ na aktywność układu limbicznego. Optymalny poziom tego neuroprzekaźnika pomaga w zachowaniu równowagi chemicznej mózgu. W związku z tym pozytywnie wpływa na samopoczucie psychiczne. Odpowiada za stabilność emocjonalną i afektywną. 

Glutaminian odgrywa także rolę w regulacji układu nagrody w mózgu. Wpływa na motywację i zachowania związane z dążeniem do celu. Ułatwia rozpoczynanie nowych zadań i kontynuowanie już podjętych działań. 

4.2. Wpływ kwasu L-glutaminowego na tkanki obwodowe

Receptory glutaminianergiczne zlokalizowane są na komórkach nerwowych układu współczulnego oraz na komórkach narządów obwodowych unerwianych przez pozazwojowe włókna przywspółczulne. Ich obecność wykazano w przewodzie pokarmowym (m.in. w żołądku i wątrobie), gruczołach wydzielania wewnętrznego, nerkach oraz układach: oddechowym, sercowo-naczyniowym i kostno-stawowym. Ponadto występują one w skórze, mięśniach szkieletowych oraz na komórkach układu krwiotwórczego i immunologicznego (megakariocytach, płytkach krwi, limfocytach i tymocytach). Ich obecność wykazano także w męskich i żeńskich narządach płciowych.

Rola kwasu L-glutaminowego poza OUN nie jest do końca poznana. Wiadomo, że bierze on udział w regulacji kurczliwości mięśni gładkich przewodu pokarmowego i naczyń krwionośnych, sekrecji kwasu solnego w żołądku, kontroli rytmu serca i ciśnienia tętniczego krwi, uwalnianiu reniny w nerkach, a także regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej. Aktywacja receptorów glutaminianergicznych zlokalizowanych w komórkach Leydiga wpływa na prawidłowy rozwój jąder i przebieg spermatogenezy. Ich pobudzenie zwiększa także ruchliwość plemników. Receptory występujące w żeńskim układzie rozrodczym regulują owulację, a po zapłodnieniu ułatwiają implantację zarodka oraz modulują kurczliwość błony mięśniowej macicy. Kwas L-glutaminowy zapobiega degradacji osteoblastów i osteoklastów, uczestniczy także w procesie kościotworzenia. Antagoniści receptorów NMDA wywierają hamujący wpływ na proces różnicowania komórek kościogubnych.

5. Rola kwasu L-glutaminowego w patogenezie chorób

5.1. Schizofrenia

Kwas L-glutaminowy odgrywa znaczącą rolę w powstawaniu schizofrenii. Blokada receptorów NMDA nasila objawy choroby i może prowadzić do stanów psychozy. Z drugiej strony nadmierne pobudzenie receptorów glutaminergicznych może być również czynnikiem zwiększającym objawy psychotyczne. Kombinacja ketaminy z lekami normotymicznymi prowadzi do krótkotrwałej remisji choroby i jest skuteczna także w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej. U pacjentów poddanych terapii zauważono zmniejszenie ilości oraz intensywności zachowań samobójczych. Nie jest znany dokładny mechanizm działania tych związków. Niezbędne są dalsze badania nad mechanizmami działania glutaminianu oraz jego wpływem na schizofrenię.

5.2. Zaburzenia afektywne

Kwas L-glutaminowy ma wpływ na rozwój zaburzeń afektywnych, takich jak depresja czy choroba afektywna dwubiegunowa. W przypadku nadmiaru tego neuroprzekaźnika stosuje się lek Riluzol, który hamuje uwalnianie kwasu glutaminowego, prowadząc do spadku aktywności układu glutaminergicznego. Jednocześnie prowadzi on do zwiększenia ilości N-acetyloasparaginianu w przedniej części zakrętu obręczy, który reguluje działanie kory czołowej. Ta zaś jest odpowiedzialna za zachowanie, planowanie i podejmowanie działań.

5.3. Choroby neurodegeneracyjne

Nadmiar glutaminianu i wzrost pobudzenia receptorów glutaminergicznych może prowadzić do obrzęku komórek nerwowych i ich uszkodzeń. Mechanizm ten nazywany jest ekscytotoksycznością glutaminianu. Wysokie stężenie tego neuroprzekaźnika wykazuje cytotoksyczny wpływ na neurony, co prowadzi do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, padaczka, stwardnienie rozsiane czy choroba Parkinsona. 

Pod wpływem agonistów NMDA dochodzi do powiększenia ciał komórek nerwowych, nasilenia rozwoju wakuoli w cytoplazmie (tzw. wakuolizacja), zaburzeń pracy mitochondriów i zagęszczenia chromatyny. Agoniści AMPA powodują natomiast wzrost gęstości cytoplazmy. W efekcie dochodzi do obrzęku zakończeń dendrytycznych i mikrowakuolizacji ciał komórkowych. Ostatecznie oba procesy prowadzą do dezintegracji struktur wewnątrzkomórkowych i rozpadu neuronów. W celu łagodzenia objawów chorób neurodegeneracyjnych stosuje się m.in. memantynę. Ma ona na celu zahamowanie negatywnego wpływu nadmiaru glutaminianu na układ nerwowy. 

5.4. Schorzenia reumatyczne

Kwas L-glutaminowy odgrywa znaczącą rolę w funkcjonowaniu tkanek obwodowych. Receptory glutaminianergiczne zlokalizowane są na komórkach nerwowych układu współczulnego oraz na komórkach narządów obwodowych unerwionych przez pozazwojowe włókna przywspółczulne. Ich obecność stwierdzono przede wszystkim w układzie kostno-stawowym, m.in. chrząstce stawowej i fibroblastach błony maziowej. W stawach zmienionych zapalnie obserwuje się istotny wzrost liczby włókien nerwowych zawierających kwas L-glutaminowy. Stężenie glutaminianu jest znacznie podwyższone u pacjentów chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS), dnę moczanową, łuszczycowe i infekcyjne zapalenie stawów czy toczeń rumieniowaty układowy. Nasilone odczuwanie bólu towarzyszące zapaleniu stawów jest wynikiem jego zwiększonego uwalniania. Pobudzenie receptorów glutaminianergicznych w stawach zmienionych zapalnie prowadzi do zwiększonego wydzielania prometaloproteinazy-2 (proMMP-2) oraz interleukiny 6 (IL-6). Odpowiada tym samym za progresję procesu reumatoidalnego i destrukcję stawów. Jednocześnie w wyniku pobudzenia receptorów NMDA wzrasta stężenie histaminy pochodzącej z komórek tucznych. Źródłem glutaminianu w miejscu stanu zapalnego mogą być także komórki nabłonkowe, makrofagi, fibroblasty i komórki Schwanna.

5.5. Choroby nowotworowe

Istnieje bezpośredni związek pomiędzy wysokim stężeniem kwasu L-glutaminowego w organizmie a intensywnością proliferacji komórek wielu rodzajów nowotworów. Zależność tą zauważa się szczególnie w rozwoju glejaka. Glutaminian jest źródłem energii dla komórek nowotworowych i prekursorem związków uczestniczących w ich rozwoju. Intensywny metabolizm tego aminokwasu w komórkach rakowych zachodzi między innymi dzięki jego wzmożonemu transportowi przez błonę komórkową. 

W warunkach fizjologicznych po uwolnieniu z neuronów presynaptycznych glutaminian jest usuwany przez astrocyty. Proces ten zachodzi przy udziale transporterów sodozależnych i zapobiega nadmiernej aktywacji receptorów NMDA. W efekcie chroni neurony przed śmiercią. Zmienione nowotworowo astrocyty nie są w stanie chronić komórek nerwowych przed działaniem glutaminianu gromadzącego się w dużym stężeniu w przestrzeni międzykomórkowej. Uwalniany w dużych ilościach neuroprzekaźnik ma ogromne znaczenie dla wzrostu guza i migracji patologicznych komórek. Przede wszystkim bierze udział w destrukcji zdrowej tkanki, co zapewnia więcej miejsca intensywnie rosnącym zmianom nowotworowym.

5.6. Przewlekłe stany bólowe

Układ glutaminianergiczny odgrywa istotną rolę w przewodzeniu bodźców bólowych. Wiąże się to z obecnością glutaminianu w korzeniach grzbietowych i aksonach nerwów obwodowych. Glutaminian jest uwalniany przez włókna nerwowe do rogów tylnych rdzenia kręgowego, co powoduje pobudzenie wstępujących rdzeniowo-wzgórzowych dróg czuciowych. Zlokalizowane na neuronach czuciowych, tworzących zwoje rdzeniowe na przebiegu korzeni grzbietowych receptory glutaminianergiczne zwiększają wrażliwość neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego. Odpowiada to za odczuwanie nasilonego, przewlekłego bólu. Obecność receptorów NMDA, AMPA i KAR wykazano m.in. na nie zmielinizowanych aksonach naskórka i skóry właściwej oraz na pozazwojowych współczulnych włóknach eferentnych. 

Układ glutaminianergiczny odgrywa istotną rolę w odczuwaniu bólu powstałego na skutek reakcji zapalnej. Pobudzenie receptorów glutaminianergicznych zwiększa aktywność układu współczulnego, a także nasila działanie substancji P. W efekcie dochodzi do intensyfikacji doznań bólowych. W zwalczaniu bólu najczęściej używa się antagonistów receptora NMDA, takich jak ketamina i dekstrometorfan. Wpływają one na zmniejszenie doznań bólowych, zwłaszcza u pacjentów z fibromialgią.

6. Wpływ suplementów na aktywność kwasu glutaminowego

(+) – zwiększenie aktywności kwasu glutaminowego

(-) – zmniejszenie aktywności kwasu glutaminowego

7. Podsumowanie