1. Co to jest kwas glutaminowy?
Kwas glutaminowy (Glu) to pięciowęglowy, dikarboksylowy aminokwas endogenny o charakterze kwasowym. W warunkach fizjologicznych występuje on w przewadze w formie anionu – glutaminianu, stąd te dwa terminy są stosowane zamiennie. Jest to główny neuroprzekaźnik pobudzający, który stanowi najobszerniejszy system neurotransmisyjny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Wykorzystuje go aż od 35% do 40% synaps. Gdy jego stężenie jest zrównoważone z ilością hamującego kwasu γ-aminomasłowego (GABA), zapewnia to homeostazę i prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego. Glu odpowiada za pamięć i zdolność do uczenia się.
Kwas glutaminowy jest obecny zarówno w organizmie człowieka, jak i w żywności. Glutaminian powstały endogennie w ustroju po enzymatycznym przekształceniu glutaminy (Gln), jest magazynowany w pęcherzykach synaptycznych części presynaptycznej neuronów GABA-ergicznych, dzięki pęcherzykowemu transporterowi VGAT. Komórki nerwowe, których transporterem informacji jest Glu są znacznie rozpowszechnione w układzie nerwowym – blisko połowa wszystkich synaps zawiera ten aminokwas. Z uwagi na fakt, iż jest to związek endogenny, dostarczanie go wraz z pożywieniem nie jest niezbędne. Ponadto dowiedziono, że aminokwasy kwasowe z ładunkiem ujemnym (w tym Glu) z trudnością pokonują selektywną barierę krew-mózg (BBB, ang. blood–brain barrier), przez co ich dostęp do mózgu jest utrudniony. W związku z tym podaż żywności zawierającej znaczne pokłady naturalnie występującego w niej glutaminianu nie stanowi o wzroście jego stężenia w OUN. Istnieją jednak przypuszczenia, iż spożywana sól sodowa kwasu glutaminowego (MSG, ang. monosodium-glutamate), występująca powszechnie w żywności przetworzonej jako wzmacniacz smaku i zapachu, pokonuje BBB i wpływa na wzrost stężenia kwasu glutaminowego w mózgu.
2. Receptory kwasu glutaminowego
Z właściwym działaniem kwasu glutaminowego związane są dwa rodzaje receptorów oznaczanych odpowiednio: iGluR (jonotropowe) oraz mGluR (metabotropowe). Receptory jonotropowe to kanały jonowe, które biorą udział w przepuszczaniu określonych kationów i anionów do wnętrza komórki (lub odwrotnie), zmieniając potencjał błonowy. Przepływ jonów jest zależny od stymulowania glutaminianem, który warunkuje otwieranie się kanału jonowego. Wyróżnia się trzy rodzaje receptorów jonotropowych dla glutaminianu: kainianowy (KA), receptor AMPA, jak również najważniejszy receptor NMDA, który występuje w największej ilości w hipokampie. Poprzez receptor AMPA i receptory kainianowe kwas glutaminowy bierze udział w intensywnej pobudzającej neurotransmisji w OUN, natomiast przez receptor NMDA pośredniczy w powolnej odpowiedzi pobudzającej, która odgrywa istotną rolę w długotrwałym wzmocnieniu synaptycznym i neuroplastyczności. Nazwa ostatniego receptora wywodzi się od jego wybiórczego agonisty, którym jest kwas N-metyl-D-asparaginowy. Receptor NMDA składa się z czterech podjednostek tworzących heterodimery. W stanie spoczynku blokują go jony magnezowe, usuwające jony sodu, umożliwiając tym samym napływ wapnia do wnętrza neuronu, co prowadzi do uwolnienia glutaminianu. Ponadto receptor NMDA ma wiele miejsc regulatorowych, w tym np. obszar wiązania glicyny, którą określa się mianem współtransmitera.
Natomiast receptory metabotropowe są związane z białkami G. Ich strukturę tworzy łańcuch polipeptydowy przechodzący przez błonę komórkową. Od strony wnętrza komórki można wyróżnić koniec karboksylowy, wiążący się z białkami G, a na zewnątrz znajduje się koniec aminowy, który odpowiada za wiązanie ligandu. W wyniku przyłączenia Glu do receptora ma miejsce jego aktywacja, zmiana konformacji, pobudzenie białek G i finalnie neurotransmisja.
3. Niedobór oraz nadmiar glutaminianu w organizmie
Niedobór glutaminianu może zwiększać ryzyko rozwoju chorób związanych z funkcjami poznawczymi np. choroby Alzheimera. Nadmierne uwalnianie lub aktywność Glu również jest zjawiskiem niepożądanym i może powodować występowanie uszkodzeń oraz obrzęków w obrębie neuronów.
Kwas glutaminowy występuje w stanie fizjologicznym w równowadze z GABA. Zwykle zaburzenie homeostazy jest spowodowane nadmierną aktywnością Glu i taka sytuacja jest podstawą rozwoju większości chorób o podłożu neurofizjologicznym. Inaczej jest w przypadku choroby Alzheimera. Za powstawanie i nasilenie tego schorzenia może odpowiadać zbyt niski poziom glutaminianu w organizmie. Objawia się ono dysfunkcją pamięci i wynika z zaniku neuronów glutaminergicznych kory mózgu, ale także z uszkodzenia systemów transmisyjnych warunkujących przekazywanie projekcji do hipokampa i kory.
Nadmiar glutaminianu w organizmie występuje u osób cierpiących na epilepsję. Dowiedziono zawartość wyższego stężenia tego aminokwasu w tkankach zarówno przed, jak i w trakcie napadu drgawkowego, szczególnie w ognisku padaczkowym. Przyczyną nadmiernej aktywności kwasu glutaminowego u epileptyków są zmiany funkcjonowania receptorów NMDA i AMPA. U niektórych chorych odnotowano intensyfikację wiązania Glu przez receptory NMDA, natomiast u innych redukcję tego wiązania przy jednoczesnym silnym powinowactwie glutaminianu do receptorów AMPA. Powyższe zjawiska, po związaniu kwasu glutaminowego, prowadzą do napływu jonów wapniowych i sodowych do wnętrza neuronu, przy jednocześnie dalszej zbyt intensywnej aktywności neuroprzekaźnika, przez co nadmierne pobudzenie może się rozprzestrzeniać.
Zbyt wysoka zawartość glutaminianu w organizmie towarzyszy także osobom cierpiącym na fenyloketonurię. W tym przypadku przyczyną jest zbyt niskie stężenie enzymu odpowiedzialnego za rozkład Glu (dehydrogenazy glutaminianowej) w mózgowiu chorego, co prowadzi do niebezpiecznej akumulacji tego aminokwasu w płynach zewnątrzkomórkowych. Zbyt wysokie stężenie glutaminianu nadmiernie stymuluje komórki nerwowe, czego konsekwencją jest apoptoza neuronów.
Ponadto dowiedziono, że niepożądane objawy związane ze spożyciem soli sodowej kwasu glutaminowego nie są zależne od dawki w przypadku przeciętnej podaży z żywnością. Jednak nadmierne spożycie glutaminianu monosodowego (w ilości od 25 – 125 mg) może spowodować natychmiastowe uczucie pieczenia w klatce piersiowej bez lub z promieniowaniem na szyję, ramiona, brzuch i uda.
4. Metabolizm
Glutaminian to główny neurotransmiter pobudzający w korze czołowej i hipokampie. Aminokwas ten powstaje w organizmie jako produkt reakcji redukcyjnego aminowania α-oksoglutaranu (jest to pośredni związek powstały w cyklu Krebsa ze szczawiobursztynianiu). Cząsteczka Glu pod wpływem enzymu dekarboksylazy glutaminianowej (GAD) oraz kofaktorów (którymi są: aktywna forma witaminy B6 – fosforan pirydoksalu, pyritinol, żelazo i lit) ulega dekarboksylacji do kwasu γ-aminomasłowego. W ten sposób z pierwotnie pobudzającego neuroprzekaźnika Glu powstaje hamujący GABA. Zrównoważone stężenie obydwu z nich zapewnia homeostazę i prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego. Ponadto glutaminian stanowi substrat w reakcji powstawania glutationu, czyli tripeptydu przeciwdziałającemu stresowi oksydacyjnemu.
Powstały na drodze redukcyjnego aminowania α-oksoglutaranu kwas glutaminowy ulega zagęszczeniu w pęcherzykach synaptycznych za pomocą transportera BPN1 oraz dzięki cząsteczce ATP. Glu może także ulec syntezie w komórkach glejowych z glutaminy, przy udziale enzymu mitochondrialnego glutaminazy. Tak wytworzony aminokwas także trafia do pęcherzyków synaptycznych, ale tym razem dzięki transporterowi glutaminianu (vGluT). Podczas depolaryzacji komórki nerwowej wolny Glu dostaje się do przestrzeni synaptycznej aktywując receptory. Wydzielanie kwasu glutaminowego z zakończeń synaptycznych następuje w sposób zależny od jonów wapnia (wyrzut pęcherzykowy) lub niezależny od tych kationów (wydzielanie Glu z cytoplazmy).
Uwolniony glutaminian ulega wychwytowi do sąsiednich komórek gleju dzięki transporterowi aminokwasów pobudzających (EAAT, ang. excitatory amino acid transporter). Kwas glutaminowy zostaje wyłapany ze szczeliny synaptycznej przez astrocyty i zmetabolizowany do formy innego aminokwasu – glutaminy. Powstaje ona na drodze reakcji katalizowanej przez enzym syntetazę glutaminową, występującą wyłącznie w komórkach gleju. Następnie Gln jest przenoszona z astrocytów do komórek nerwowych. Ponadto glutaminian wychwycony przez komórki glejowe ulega transaminacji z wytworzeniem kolejnego neuroprzekaźnika pobudzającego – asparaginianu (Asp) oraz α-oksoglutaranu. Reakcja ta odbywa się przy udziale enzymu dehydrogenazy glutaminianowej, a w jej wyniku uwolniony zostaje amoniak. Produktami rozkładu α-oksoglutaranu są woda i dwutlenek węgla. Istnieje też możliwość transportu tego prekursora glutaminianu bezpośrednio do zakończeń nerwowych.
5. Funkcje kwasu glutaminowego
5.1. Homeostaza
Kwas glutaminowy kontroluje pracę dominującej części wszystkich neuronów. Prawidłowo funkcjonujący ośrodkowy układ nerwowy posiada system sprzężeń zwrotnych regulujących pracę komórek nerwowych zawierających Glu. Taki mechanizm zapewnia homeostazę OUN. Praca komórek glutaminergicznych jest ściśle kontrolowana przez hamujący neuroprzekaźnik aminokwasowy GABA. Obydwa neurotransmitery pozostają ze sobą w równowadze fizjologicznej warunkując prawidłową pracę mózgu. Jest to możliwe dzięki specyficznemu mechanizmowi sprzężenia, które odbywa się w następujący sposób: Glu, działając na receptory NMDA w neuronach zawierających GABA, intensyfikuje wytwarzanie i wydzielanie kwasu γ-aminomasłowego. Aminokwas ten hamuje aktywność pozostałych glutaminianergicznych komórek nerwowych lub innych neuronów (w tym peptydowych i monoaminergicznych). Glutaminian zwiększa pobudliwość komórki nerwowej a GABA hamuje to pobudzenie. Natomiast w przypadku dysfunkcji receptorów NMDA, układ glutaminergiczny znajduje się w stanie nadmiernej aktywności, co objawia się zbyt małym pobudzeniem neuronów GABA-ergicznych. Układ ten może działać nieprawidłowo także w wyniku nadmiernego uwalniania GABA bądź też dysfunkcji receptorów NMDA na innych neuronach lub synapsach.
5.2. Neuroprzekaźnictwo
Glutaminian jest neurotransmiterem pobudzającym, występującym naturalnie w ośrodkowym układzie nerwowym. Tworzy on trwałe połączenia z receptorami metabotropowymi oraz jonotropowymi, dzięki czemu informacja wzrokowa, czuciowa i słuchowa dociera z obwodu do kory poprzez drogi glutaminergiczne. Impuls nerwowy jest transmitowany dzięki Glu z komórki presynaptycznej. W neuronie postsynaptycznym znajdują się receptory, których aktywacja jest możliwa po związaniu glutaminianu.
5.3. Pamięć
Kwas glutaminowy jest zaangażowany w funkcje poznawcze, łącząc obwody mózgowe związane z pamięcią, uczeniem się i percepcją. Zdolność ta jest zależna od wpływu glutaminianu na plastyczność synaptyczną poprzez receptory wiążące Glu, które indukują długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP, ang. Long-term potentiation). Plastyczność synaps glutaminergicznych objawia się w zmianach ich struktury oraz funkcjonalności. Pierwsze z nich dotyczą wytwarzania nowych synaps oraz modyfikacji ich kształtu, wielkości i liczebności. Ponadto różnice w funkcjonalności synaps wynikają zarówno z wzmocnienia lub osłabienia uwalniania neurotransmitera z części presynaptycznej, jak również ze zmiany w liczebności i funkcjonowaniu receptorów w części postsynaptycznej. Zmiany funkcjonalne mogą dotyczyć także modyfikacji pracy astrocytów. Komórki te są odpowiedzialne za utrzymanie na odpowiednio niskim poziomie pozakomórkowego stężenia kwasu glutaminowego.
LTP zachodzi, gdy para neuronów pobudzana jest wielokrotnie przez silne impulsy. Uwalniany wówczas glutaminian oddziaływuje na receptory neuronu postsynaptycznego. Gdy stężenie tego neuroprzekaźnika w synapsie jest wysokie (co świadczy o wielokrotnym silnym pobudzeniu neuronu presynaptycznego), stężenie jego receptorów wzrasta. Dzięki temu drugi neuron z pary jest pobudzany silniej i szybciej przesyła impuls nerwowy do następnych komórek. Jeśli jedna z synaps jest silnie pobudzana, tworzą się obok niej kolejne. Dzięki temu impuls nerwowy jest dodatkowo wzmacniany i może być przesyłany dalej jeszcze szybciej i sprawniej. W ten sposób dany ślad pamięciowy staje się bardzo wyraźny i nie potrzeba wielkiego wysiłku, aby przywołać tę informację z pamięci.
6. Wpływ suplementów na aktywność kwasu glutaminowego
SUPLEMENT | Synteza i uwalnianie | Oddziaływanie na receptory | Usuwanie z synapsy | Uwagi |
Aniracetam | + | modulator receptorów AMPA | ||
Nefiracetam | + lub – | kontrola sygnalizacji glutaminianu przy jego nadmiarze oraz uwalnianie go przy niedoborze | ||
Fasoracetam | + | modulator receptorów AMPA | ||
Sunifiram | + | agonista receptorów AMPA i NMDA | ||
Coluracetam | + | modulator receptorów AMPA | ||
Oksyracetam | + | modulator receptorów AMPA | ||
Fenylopiracetam | + | modulator receptorów AMPA | ||
IDRA-21 | + | modulator receptorów AMPA | ||
Noopept | + | agonista receptorów AMPA | ||
Glutamina | + | prekursor | ||
L-teanina | – | – | stymulowanie wytwarzania antagonisty receptora NMDA, blokowanie transportu Glu | |
Kofeina | + | zwiększanie uwalniania Glu w jądrze półleżącym | ||
Memantyna | – | antagonista receptorów NMDA | ||
Miłorząb / Gingko biloba | + | stymulowanie wydzielania Glu w części presynaptycznej |
(+) – zwiększenie aktywności kwasu glutaminowego
(-) – zmniejszenie aktywności kwasu glutaminowego