Kopeptyna to polipeptyd będący C-końcowym fragmentem wazopresyny. Podstawową funkcją kopeptyny jest udział w procesie syntezy wazopresyny. Białko to odgrywa także rolę chaperonu, czyli uczestniczy w nadawaniu właściwej struktury przestrzennej pojedynczym polipeptydom lub kompleksom białek. Chroni również nowo zsyntetyzowane łańcuchy peptydowe przed ich agregacją. Kopeptyna jest niezwykle czułym markerem stanu zapalnego. Jej podwyższone stężenie obserwuje się w ciężkich schorzeniach klinicznych. Postuluje się, że jest bardziej czułym markerem niż kortyzol czy białko C-reaktywne.
1. Historia odkrycia kopeptyny
Po raz pierwszy kopeptyna została opisana w 1972 roku przez D. A. Holwerda. Prowadził on badania nad przysadką mózgową u świń. Zaobserwował, że wyizolowana przez niego substancja jest bardziej stabilna od wazopresyny (AVP), choć nie wykazuje żadnej ze znanych aktywności fizjologicznych hormonów przysadki mózgowej, z wyjątkiem niewielkiej aktywności lipolitycznej. [1] W 1981 roku N. G. Seidah opisał skład aminokwasowy ludzkiej kopeptyny. [2] Przez następne 20 lat niewielu naukowców decydowało się na izolowanie tego białka. Dopiero w 2005 roku J. Struck wraz z zespołem opublikowali charakterystykę biochemiczną kopeptyny. Zwrócili oni uwagę na jej budowę strukturalną i opisali pełnione przez nią funkcje. Postawili hipotezę, że skoro kopeptyna pochodzi z tego samego peptydu prekursorowego co wazopresyna, to jej stężenie powinno odzwierciedlać ilość AVP. Okazało się jednak, że w przebiegu dużego stanu zapalnego stężenie kopeptyny wzrasta bardziej i dłużej utrzymuje się na podwyższonym poziomie niż stężenie wazopresyny. Jednocześnie badanie stężenia kopeptyny nie było obciążone błędami pomiaru, co miało miejsce w przypadku analizy ilości wazopresyny. [3] Rok później N. G. Morgenthaler stworzył metodę oznaczania kopeptyny, którą nazwał sandwich ELISA. Opiera się ona na zastosowaniu dwóch poliklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko sekwencji aminokwasów 132-164 na C-końcowym regionie preprowazopresyny. Test ten służy do określania stężenia białka w badanej próbce. Od tego czasu wzrosło znaczenie kopeptyny w diagnostyce różnicowej wielu chorób. [4]
2. Właściwości kopeptyny
Kopeptyna to glikopeptyd zbudowany z 39 aminokwasów o masie cząsteczkowej 4-5 kDa. Cechuje się bogatą w leucynę częścią rdzeniową. Jej okres półtrwania wynosi około 86 minut. Jest białkiem niezwykle stabilnym – po pobraniu z krwi może być przechowywana do 14 dni w temperaturze pokojowej. Do tej pory nie zidentyfikowano specyficznych dla niej receptorów. [1-7]
Kopeptyna pochodzi z tego samego prekursora co wazopresyna, ale jest znacznie trwalsza. Dlatego to ją się oznacza.
3. Synteza i uwalnianie kopeptyny
Kopeptyna powstaje w przysadce mózgowej z białka prekursorowego preprowazopresyny. Preprowazopresyna jest syntetyzowana w neuronach wielkokomórkowych jądra nadoczodołowego (SON) i jądra przykomorowego (PVN) podwzgórza. Ich aksony tworzą szlak podwzgórzowo-przysadkowy, który dochodzi do tylnego płata przysadki. Podczas transportu preprowazopresyny wzdłuż szlaku, pod wpływem enzymów proteolitycznych, ulega ona degradacji do wazopresyny, neurofizyny II i kopeptyny. Te są następnie magazynowane w tylnym płacie przysadki. Cały proces syntezy, transportu i magazynowania trwa od 1 do 2 godzin. [5]
Uwalnianie kopeptyny jest regulowane przez zmiany ciśnienia osmotycznego. Jego wzrost, np. na skutek zmiany objętości krążących płynów, powoduje stymulację osmoreceptorów w podwzgórzu i skutkuje uwalnianiem AVP i kopeptyny do pobliskich naczyń włosowatych. Wydzielanie kopeptyny jest również regulowane przez mechanizmy neuroendokrynne, np. na skutek stanu zapalnego w organizmie czy stresu. Neurony jądra przykomorowego podwzgórza mogą wytwarzać białko prekursorowe, które jest następnie transportowane do przedniego płata przysadki mózgowej. Kopeptyna oddziałuje z hormonem uwalniającym kortykotropinę (CRH) i stymuluje sekrecję hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Podejrzewa się także, że może aktywować wydzielanie prolaktyny. Odzwierciedla w ten sposób poziom stanu zapalnego w organizmie. [5] Uwalnianie kopeptyny hamują kortykosteroidy. [10] Do tej pory nie zbadano, w jaki sposób białko to jest usuwane z organizmu. Zakłada się, że jest częściowo wydalane przez nerki i usuwane z moczem. [9]
Stężenie rośnie zarówno przy bodźcu osmotycznym, jak i przy silnym stresie. Jest wskaźnikiem pobudzenia, nie jednej przyczyny.
4. Stężenie kopeptyny w ludzkim osoczu krwi
Stężenie kopeptyny silnie wzrasta w momencie porodu, zarówno u matki jak i u dziecka. Duże ilości tego białka występują zwłaszcza w krwi pochodzącej z tętnicy pępowinowej. Tuż po urodzeniu poziom kopeptyny w krwi obwodowej noworodka szybko się obniża, by po trzech dniach, kiedy ustępuje stres okołoporodowy, osiągnąć stosunkowo stabilny poziom. Nie bez znaczenia pozostaje jednak sposób porodu. Gdy odbywa się on siłami natury, stężenie kopeptyny we krwi pępowinowej jest wielokrotnie wyższe, niż gdy noworodek przychodzi na świat przez cesarskie cięcie. [8]
Przedwczesny poród może wpływać na stężenie kopeptyny w surowicy krwi u noworodków. U wcześniaków ze względnie dobrym stanem klinicznym sekrecja tego białka utrzymuje się na normatywnym poziomie i nie wykazuje korelacji z wybranymi zmiennymi klinicznymi i biochemicznymi. Stężenie kopeptyny u noworodka może się jednak zmieniać ze względu na podaż płynów u matki i na skutek zastosowania interwencji medycznych u dziecka po porodzie. [9] Natomiast u wcześniaków niestabilnych oddechowo stężenie kopeptyny jest podwyższone o ok. 50% i utrzymuje się dłużej niż u pozostałych dzieci. [8]
U zdrowych osób dorosłych stężenie kopeptyny w osoczu jest niskie i zwykle nie przekracza 13 pmol/l. U mężczyzn ilość tego białka w osoczu krwi jest istotnie wyższa niż u kobiet. U płci żeńskiej faza cyklu miesięcznego nie wpływa na pomiar. Poziom kopeptyny w organizmie nie jest zależny od wieku, ani nie podlega zmianom rytmu dobowego, co czyni ją niezwykle czułym markerem diagnostycznym. Stężenie kopeptyny zwiększa się pod wpływem intensywnego wysiłku fizycznego, ale szybko wraca do normy. Do innych czynników wpływających na stężenie kopeptyny należą: stres, niedotlenienie, sepsa czy niewydolność krążenia. Pomiar kopeptyny ma również znaczenie prognostyczne u chorych z udarem mózgu, zawałem mięśnia sercowego, mechanicznymi urazami mózgu, zapaleniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POCHP), a także z niewydolnością nerek. W chorobach tych stężenie kopeptyny wydaje się odzwierciedlać nie tylko stopień uszkodzenia narządów, ale również nasilenie stanu zapalnego w całym organizmie. [8]
Oznaczenie służy różnicowaniu przyczyn wielomoczu oraz ocenie rokowania w stanach ostrych.
5. Kopeptyna jako marker diagnostyczny wybranych chorób
5.1. Schorzenia kardiologiczne
Kopeptyna jest markerem diagnostycznym w niewydolności serca, w zawale mięśnia sercowego i w chorobie niedokrwiennej serca. Jej najwyższe stężenie występuje u pacjentów z widocznymi w zapisie EKG cechami uszkodzenia mięśnia sercowego. W przewlekłej zastoinowej niewydolności serca kopeptyna bierze udział w progresji dysfunkcji lewej komory. Stymuluje jej przerost i przebudowę mięśnia sercowego. Wzrost jej poziomu świadczy o zaawansowaniu choroby oraz predysponuje do powikłań. W przypadku zawału