Insulinooporność jest stanem zmniejszonej odpowiedzi biologicznej na insulinę mimo prawidłowego lub podwyższonego stężenia hormonu w surowicy krwi. Stan ten często współwystępuje z innymi chorobami. Nieleczona insunlinooporność może prowadzić do rozwoju zespołu metabolicznego, a w konsekwencji do cukrzycy typu 2, miażdżycy i powikłań sercowo-naczyniowych.
1. Insulina
Insulina jest anabolicznym hormonem peptydowym wytwarzanym przez komórki beta wysp Langerhansa części wewnątrzwydzielniczej trzustki. Reguluje stężenie glukozy we krwi, uczestnicząc w metabolizmie węglowodanów, białek i tłuszczów. Insulina oddziałuje na komórki docelowe za pośrednictwem swoistych receptorów insulinowych znajdujących się w wielu różnych komórkach wychwytujących glukozę. Najwięcej z nich znajduje się w wątrobie, mięśniach i komórkach tłuszczowych. [1]
Receptor insulinowy ma strukturę tetrameru składającego się z dwóch podjednostek alfa i dwóch beta połączonych mostkami disiarczkowymi. Podjednostki alfa znajdują się na zewnątrz błony komórkowej i są miejscem wiązania insuliny. Podjednostki beta wnikają w głąb błony komórkowej i sięgają do cytoplazmy. Po połączeniu jednostki alfa z insuliną dochodzi do autofosforylacji w zakresie tyrozyny podjednostki beta. Proces ten przekształca receptor w kinazę tyrozynową, która fosforyluje inne białka w komórkach docelowych. Kompleks insulina-receptor zostaje wciągnięty przez błonę do cytoplazmy i w ten sposób insulina podlega tzw. internalizacji. Wraz z kompleksem przez błonę przedostaje się także proteaza insulinowa, czyli enzym znajdujący się w błonie komórkowej. Po wywołaniu reakcji biologicznej zinternalizowana insulina ostatecznie zostaje rozłożona w endosomach. [2]
2. Mechanizmy powstawania insulinooporności
Insulinooporność może powstawać w mechanizmie przedreceptorowym, receptorowym i zareceptorowym. Oporność przedreceptorowa może być związana z nieprawidłową budową cząsteczek insuliny (tak zwanym zespołem zmutowanej insuliny), obecnością we krwi przeciwciał wiążących cząsteczki prawidłowej insuliny czy ze zwiększoną degradacją hormonu. Do jej rozwoju może predysponować obecność we krwi substancji lub hormonów o działaniu antagonistycznym wobec insuliny, takich jak kortyzol, glukagon, hormon wzrostu, hormony tarczycy czy androgeny. [3] Oporność receptorowa powstaje w przypadku zmniejszenia liczby receptorów insulinowych lub ich powinowactwa do insuliny. Pojawia się ona idiopatycznie lub w wyniku mutacji genetycznych. Z kolei oporność postreceptorowa jest związana z zaburzeniami w procesach sygnalizujących przyłączenie insuliny do receptora insulinowego (zaburzenia w wewnątrzkomórkowej transmisji sygnału) czy nieprawidłowościami w budowie i działaniu transporterów glukozy. Częstym powodem jest również nasilona lipoliza, w której dochodzi do oksygenacji zwiększonej ilości kwasów tłuszczowych, co hamuje glikolizę. [4]
3. Skutki insulinooporności
Zaburzenia wydzielania insuliny prowadzą do nieprawidłowego stężenia glukozy we krwi. W przypadku niedoboru insuliny spowodowanego uszkodzeniem komórek beta wysp trzustkowych dochodzi do zmniejszenia wychwytu glukozy przez tkanki insulinowrażliwe. Zmniejsza się glikogenogeneza, a nasila glikogenoliza, glukoneogeneza, proteoliza i lipoliza. W konsekwencji dochodzi do wzrostu glikemii, kwasicy i do rozwoju cukrzycy. [5] Natomiast w insulinooporności związanej z defektem transporterów glukozy prawidłowa reakcja biologiczna na działanie insuliny jest zaburzona. Obserwuje się to głównie w mięśniach poprzecznie prążkowanych, hepatocytach i adipocytach. Do utrzymania prawidłowej glikemii potrzebna jest coraz wyższa sekrecja insuliny. Mimo utrzymującej się hiperinsulinemii w wątrobie ciągle zachodzi glukoneogeneza. Jeśli mechanizmy kompensacyjne są wydolne, stężenie glukozy pozostaje prawidłowe. Z czasem dochodzi jednak do ich wyczerpania oraz do rozwoju hiperglikemii i cukrzycy. Występowanie insulinooporności nie jest zatem równoznaczne ze stanem przedcukrzycowym, ale nieleczona insulinooporność nieuchronnie do niego doprowadzi. [6]
4. Objawy insulinooporności
Insulinooporność nie daje charakterystycznych objawów i może przebiegać w sposób utajony. Do częstych dolegliwości należą nadmierna senność po posiłkach, zwłaszcza tych bogatych w cukry, obniżenie nastroju, problemy z pamięcią i koncentracją czy rozdrażnienie. Często pojawia się nadmierna ochota na słodycze i napady głodu występujące 2-3 godziny po posiłku. Ponadto w przebiegu insulinooporności mogą pojawiać się różne zmiany skórne, takie jak rogowacenie ciemne czy trądzik. [7] Insulinooporność często współwystępuje z innymi chorobami przewlekłymi i nasila ich przebieg. Należą do nich zaburzenia endokrynologiczne takie jak zespół Cushinga, akromegalia, niedoczynność i nadczynność tarczycy oraz zespół policystycznych jajników. Towarzyszy również otyłości, zespołowi metabolicznemu, nadciśnieniu tętniczemu oraz hiperlipidemii. [8]
5. Diagnostyka
Metody diagnostyczne insulinooporności można podzielić na bezpośrednie i pośrednie. Do bezpośrednich należą: metoda klamry metabolicznej, test tolerancji insuliny, test supresji insuliny endogennej. Metody pośrednie to np. wyznaczenie współczynnika insulinemia/glikemia w warunkach podstawowych oraz podczas doustnego testu tolerancji glukozy, test szybkiego dożylnego obciążenia glukozą z określeniem współczynnika asymilacji tkankowej glukozy oraz metoda Bergmana. [4]
5.1. Metody bezpośrednie
Metoda klamry metabolicznej uważana jest za złoty standard oznaczania insulinooporności. Polega na zmierzeniu ilości glukozy, jaka musi być podana pacjentowi, aby utrzymać stałą wartość glikemii w trakcie 120-minutowego wlewu insuliny. Inną metodą jest test tolerancji insuliny, w którym pacjentowi podaje się insulinę oraz ocenia jego reakcję. Zwiększona wrażliwość może wystąpić w przypadku zaburzeń wydzielania hormonów o działaniu antagonistycznym w stosunku do insuliny oraz u osób z cukrzycą powikłaną neuropatią obwodową. Test ten wiąże się z ryzykiem hipoglikemii, dlatego należy przeprowadzić go po wstępnej ocenie insulinowrażliwości. Z kolei w teście supresji endogennej insuliny blokuje się wydzielanie insuliny poprzez podanie adrenaliny i propranololu. U osób z prawidłową insulinowrażliwością uzyskane stężenie glukozy mieści się w normie, natomiast u osób z insulinoopornością glikemia osiąga wyższe wartości. Podczas testu u osób predysponowanych mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca. [4,7]
5.2. Metody pośrednie
Jedną z metod pośrednich jest współczynnik insulinemia/glikemia, który oblicza się jako iloraz stężenia insuliny (mj./l) i glukozy we krwi (mg/dl). Wartość większa niż 0,3 wskazuje na insulinooporność. Wskaźnik ten można stosować zarówno w warunkach podstawowych (na czczo), jak i podczas doustnego testu tolerancji glukozy. Ograniczeniem stosowania tej metody jest zaburzenie wydzielania insuliny endogennej. [3]
Inną powszechną metodą jest oznaczenie wskaźnika HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment). Oblicza się go według wzoru: (insulinemia w µIU/ml × glikemia w mmol/l)/22,5 lub (insulinemia w µIU/ml × glikemia w mg/dl)/405. Podwyższony wskaźnik wskazuje na zbyt dużą ilość insuliny, która wydzieliła się w odpowiedzi na dane stężenie glukozy. Za kryterium rozpoznania insulinooporności uważa się wartości HOMA-IR > 2,5. [6]
Innym możliwym sposobem wykrywania insulinooporności jest zastosowanie wzoru do wyliczenia QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index), obliczanego jako 1/(log stężenie insuliny na czczo w µIU/ml × log stężenie glukozy na czczo w mg/dl). Im niższa jest wartość tego wskaźnika, tym silniejsza IR. Punktem odcięcia umożliwiającym rozpoznanie IR jest wartość < 0,34. [9]
Kolejną metodą jest dożylny test tolerancji glukozy, w którym wyznacza się współczynnik tkankowej asymilacji glukozy K, wyrażający odsetek glukozy, która w ciągu 1 minuty zniknie z przestrzeni pozakomórkowej. Test przeprowadza się, podając glukozę w dawce 0,33 g/kg w szybkim wlewie oraz mierząc stężenie glukozy: przed rozpoczęciem testu oraz co 10 minut w pierwszej godzinie testu. Wartość K u osób z prawidłową tolerancją glukozy wynosi 1,5–2,5. Wartość poniżej 1,5 przy jednoczesnym podwyższonym lub prawidłowym stężeniu insuliny w osoczu przemawia za insulinoopornością. [4]
Z kolei w metodzie Bergmana pacjent otrzymuje dożylnie glukozę dawce 0,3g/ kg mc. Następnie po upływie 20 minut podaje się dożylnie tolbutamid, czyli lek pobudzający wydzielanie insuliny endogennej. Dawkę tolbutamidu dostosowuje się do wskaźnika masy ciała. W ciągu 3 godzin testu dokonuje się 26 oznaczeń insulinemii i glikemii we krwi żylnej. Na podstawie otrzymanych wyników oraz modelu matematycznego zaproponowanego przez Bergmana wyznacza się współczynnik wrażliwości tkanek na insulinę. [4, 10]
6. Leczenie
Podstawą leczenia insulinooporności są metody niefarmakologiczne polegające na utrzymywaniu zdrowego stylu życia, przede wszystkim na odpowiedniej diecie oraz wysiłku fizycznym. Farmakoterapia stanowi jedynie metodę wspomagającą w przypadku nieskuteczności powyższych metod.
6.1. Metody niefarmakologiczne
Duży odsetek pacjentów z insulinoopornością to osoby otyłe. Redukcja masy ciała może przyczynić się do poprawy wrażliwości na insulinę. Wskazane jest stosowanie diety lekkostrawnej i niskokalorycznej, składającej się z produktów o niskim indeksie glikemicznym (IG < 55). Węglowodany powinny stanowić ok. 45% całkowitej ilości energii w diecie. Jeśli jednak pochodzą produktów o niskim IG i dużej zawartości błonnika, ich udział w ogólnej kaloryczności diety może wzrosnąć nawet do 60%. Białka powinny stanowić 25–40% wartości energetycznej diety, a tłuszcze nasycone maksymalnie ok. 10% [6]. Równie istotne jest utrzymywanie w diecie odpowiedniej ilości białka, które zwiększa uczucie sytości i ułatwia redukcję masy ciała. Wyjątkiem są osoby z przewlekłą chorobą nerek, które powinny utrzymywać podaż białka na poziomie 0,8–1 g/kg m.c./dobę. [5]. Kolejnym niezbędnym elementem leczenia insulinooporności jest umiarkowana aktywność fizyczna, wynosząca około 150 minut tygodniowo. Szczególnie korzystny jest wysiłek aerobowy, taki jak szybki marsz, bieganie czy pływanie. Udowodniono, że ten rodzaj aktywności sprzyja redukcji masy ciała, poprawia wrażliwość mięśni na insulinę oraz utrzymuje prawidłowy poziom glikemii i profilu lipidowego. [11]
6.2. Farmakoterapia
W farmakoterapii insulinooporności stosuje się głównie metforminę, która stanowi złoty standard leczenia cukrzycy typu 2. Metformina jest przedstawicielem pochodnych biguanidu, a mechanizm jej działania jest złożony. Metformina stymuluje szlak przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego insuliny poprzez zmniejszenie syntezy adenozyno-5’trifosforanu (ATP), co prowadzi do zmniejszenia stosunku ATP do adnozyno-5’difosforanu (ADP) i do aktywacji AMP-kinazy. [11]. Prowadzi to do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy. Oprócz tego pobudza zależny od insuliny wychwyt glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej, hamuje lipolizę w adipocytach, pobudza proces beta oksydacji kwasów tłuszczowych oraz zmniejsza wchłanianie jelitowe glukozy. Ponadto ułatwia redukcję masy ciała, poprawia profil lipidowy oraz działa kardioprotekcyjnie. Do działań niepożądanych leku należą dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, biegunki, nudności, metaliczny smak w ustach) oraz niedobór kwasu foliowego i witaminy B12 (lek zmniejsza wchłanianie tych substancji). Najcięższym powikłaniem, spotykanym rzadko, jest kwasica mleczanowa. Występuje ona najczęściej u osób nadużywających alkoholu oraz przy niewydolności oddechowej i sercowej. Terapia metforminą zawsze jest wprowadzana w połączeniu z modyfikacją trybu życia – zmianą diety oraz zwiększeniem aktywności fizycznej. [5,6]