Immunoglobuliny, zwane także przeciwciałami, to białka wytwarzane przez limfocyty B w przebiegu odpowiedzi odpornościowej typu humoralnego. Ich główną funkcją jest wiązanie antygenów. Odgrywają istotną rolę w obronie organizmu przed zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi i pasożytniczymi. Wyróżnia się pięć klas immunoglobulin, z których każda pełni inną funkcję w mechanizmach odpornościowych. Zaburzenia ich wytwarzania (zarówno niedobór jak i nadmiar) prowadzą do osłabienia odporności i zwiększają ryzyko chorób.
1. Historia odkrycia immunoglobulin
Historia odkrycia immunoglobulin sięga XIX wieku. Nastąpił wtedy silny rozwój alergologii. W 1890 roku Emil Behring i Kitasato Shibasaburo pobrali surowicę od osób po przebytym krztuścu i podali ją chorym pacjentom. Okazało się, że stan chorych poprawił się. W ten sposób powstała immunologia. [1]
Pierwszym immunoglobulinopodobnym polipeptydem było tzw. białko Bence’a Jonesa. Zostało ono wyizolowane w 1945 roku. [6] Kilka lat później Astrid Fagraeus wykazała, że immunoglobuliny są produkowane przez limfocyty B. [2] Natomiast w 1955 roku Niels Jerne stworzył teorię selekcji naturalnej w formowaniu przeciwciał. Opisał znaczenie immunoglobulin w rozwoju odporności, a także wyjaśnił w jaki sposób powstają ich różne warianty. [1]
W drugiej połowie lat 60. XX wieku Teruko i Kimchi Ishizaki pracujący na uniwersytecie w Denver prowadzili badania nad reaginami. W toku swoich prac odkryli, że reaginy cechują się unikalnymi właściwościami, różnymi od dotychczas znanych klas immunoglobulin. Nazwali je immunoglobulinami E. [3]
W 2018 roku amerykański profesor James P. Allison i japoński naukowiec Tasuku Honjo otrzymali Nagrodę Nobla za odkrycie terapii przeciwnowotworowej, w której dochodzi do hamowania negatywnej regulacji immunologicznej. [4]
Pięć klas immunoglobulin różni się budową i miejscem działania: krwią, błonami śluzowymi i powierzchniami komórek.
2. Budowa immunoglobulin
Wszystkie immunoglobuliny mają podobną strukturę. Każda immunoglobulina zbudowana jest z dwóch łańcuchów lekkich (ang. light, L) o masie około 24 kDa i dwóch łańcuchów ciężkich (ang. heavy, H), których masa cząsteczkowa wynosi 55-70 kDa. Łańcuchy te połączone są między sobą mostkami dwusiarczkowymi. Dzięki charakterystycznemu pofałdowaniu tworzą trójwymiarowe kuliste struktury, zwane domenami. Każda domena zawiera od 120 do 130 reszt aminokwasowych i siedem pętli o strukturze beta harmonijki. W łańcuchach lekkich występują dwie domeny, zaś w ciężkich – cztery lub pięć. Struktura przestrzenna każdej domeny stabilizowana jest przez wiązanie dwusiarczkowe wewnątrzłańcuchowe. Poszczególne domeny oddzielone są od siebie słabo pofałdowanymi odcinkami łańcucha polipeptydowego. [5]
Immunoglobuliny różnią się od siebie strukturą domen zawierających wolne grupy aminowe. Są to obszary o zmiennej sekwencji aminokwasów. Warunkują one funkcje i swoistość reakcji przeciwciał z określonymi antygenami. Niejako nakierowują cząsteczkę przeciwciała na określone determinanty antygenowe. Natomiast obszary o stałej sekwencji aminokwasów są odpowiedzialne za aktywność biologiczną przeciwciał i modulują ich reakcje z receptorami komórkowymi lub czynnikami humoralnymi. Warunkują również właściwości serologiczne przeciwciał w reakcjach z antygenami wewnątrzustrojowymi lub infekcyjnymi. [5]
Różnorodność powstaje z rekombinacji segmentów genowych. Z niewielkiej liczby elementów powstaje ogromna liczba kombinacji.
3. Powstawanie i degradacja immunoglobulin
Immunoglobuliny są produkowane przez aktywowane limfocyty B (komórki plazmatyczne), a następnie wydzielane do krwi i płynów ustrojowych. Powstają w odpowiedzi na wnikające do organizmu antygeny infekcyjne (bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty zwierzęce) lub nieinfekcyjne (obce erytrocyty lub surowice, białka zawarte w pokarmie bądź składniki leków). [5]
Degradacja immunoglobulin zachodzi pod wpływem enzymów, głównie papainy, w związku z czym powstają dwa fragmenty wiążące antygen (ang. fragment, antigen-binding, Fab) oraz jeden fragment skrystalizowany (ang. crystallizable fragment, Fc). Miejsce cięcia łańcucha znajduje się powyżej regionu zawiasowego. [7]
Przeciwciała wytwarzają komórki plazmatyczne, a ich czas półtrwania przedłuża receptor odzyskujący je z krążenia.
4. Rodzaje immunoglobulin
U człowieka wyodrębniono pięć klas immunoglobulin. Są to:
- immunoglobulina A (IgA)
- immunoglobulina D (IgD)
- immunoglobulina E (IgE)
- immunoglobulina G (IgG)
- immunoglobulina M (IgM) [5]
4.1. Immunoglobulina A
Immunoglobulina A w organizmie człowieka występuje zarówno w postaci dimerów, jak i monomerów. Okres półtrwania IgA w surowicy krwi jest krótki i wynosi około 4-7 dni. Jej największe ilości znajdują się w surowicy krwi i w wydzielinach śluzowo-surowiczych na powierzchni błon śluzowych (takich jak siara, ślina, łzy, wydzieliny nosa i gardła, oskrzeli, jelit, dróg moczowo-płciowych). Immunoglobulina A stanowi pierwszą linię obrony organizmu przed niekorzystnym wpływem czynników zewnętrznych. Utrudnia wnikanie patogenów do wnętrza organizmu i eliminuje ich działanie. [8]
Głównym zaburzeniem wytwarzania immunoglobuliny A jest selektywny niedobór IgA (IgAD). Jest to najczęściej występująca pierwotna utrata odporności. Stanowi około 12% wszystkich niedoborów przeciwciał. Dysfunkcje syntezy IgA spowodowane są zaburzeniami różnicowania limfocytów B IgA+ do plazmocytów. Najczęściej IgAD mają łagodny przebieg. Do widocznych objawów należą m.in. nawracające wirusowe zakażenia dróg oddechowych i dróg moczowych, zapalenie uszu, błony śluzowej nosa, gardła i spojówek oraz zapalenie oskrzeli i płuc. Immunoglobulina A bierze udział w patomechanizmie alergii i chorób autoimmunologicznych. Dodatkowo niedobór IgA zwiększa ryzyko i nasila przebieg zakażeń rotawirusowych. [8]
4.2. Immunoglobulina D
Immunoglobuliny D to przeciwciała o masie cząsteczkowej 185 kDa i monomerycznej budowie. Stanowią mniej niż 1% immunoglobulin zawartych we krwi. Występują na dziewiczych limfocytach B oraz w mniejszych ilościach w osoczu. Są najsłabiej poznanymi immunoglobulinami. [7] Immunoglobuliny D wiążą antygen