Hormon adrenokortykotropowy (ACTH)

Hormon adrenokortykotropowy (ACTH), zwany także kortykotropiną, to białko zaliczane do hormonów tropowych. Syntetyzowany jest przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej, a oddziałuje głównie na korę nadnerczy. Wpływa m.in. na uwalnianie kortykosteroidów, mineralokortykoidów i androgenów. Hormon ten uczestniczy także w regulacji gospodarki białkowej, węglowodanowej i mineralnej organizmu. Ponadto ACTH ma działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne. Jego synteza wzrasta m.in. w odpowiedzi na stres. Receptory ACTH (ACTHR) należą do nadrodziny receptorów melanokortynowych (MCR) i rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Hormon adrenokortykotropowy jest również rozpoznawany przez pozostałe cztery receptory melanokortyny (MC1R, MC3R, MC4R i MC5R). Zaburzenia wydzielania i działania ACTH prowadzą do wielu patologii w organizmie.

1. Historia odkrycia ACTH

Hormon adrenokortykotropowy został odkryty w 1933 roku przez Evelyn M. Anderson, Jamesa B. Collipa i Davida L. Thomsona. W opublikowanym przez nich artykule znalazł się opis właściwości i podstawowych funkcji tego hormonu. [1] Następnie w 1954 roku ustalono sekwencję aminokwasów ACTH. Określono także strukturę i działanie receptorów ACTH oraz opisano kodujące je geny. [2] Natomiast w 1960 roku Klaus Hofmann z Uniwersytetu w Pittsburghu stworzył pierwszą syntetyczną formę hormonu adrenokortykotropowego. Związek ten zbudowany był z 23 aminokwasów i miał działanie podobne do naturalnego ACTH. Był to przełomowy moment w rozwoju medycyny, dzięki któremu możliwe okazało się leczenie chorób nadnerczy i schorzeń metabolicznych. [3] W 1992 Kevin G. Mountjoy odkrył zaś receptory zdolne do wiązania ACTH. Opisał on ich strukturę oraz pełnione przez nie funkcje, a także sekwencję kodujących je genów. [2]

2. Budowa ACTH

Hormon adrenokortykotropowy zbudowany jest z 39 aminokwasów, a jego masa cząsteczkowa wynosi około 4,54 kDa. Sekwencja jego łańcucha polipeptydowego jest wysoce konserwatywna. Aktywność biologiczna cząsteczki ACTH zależy od jej 24 aminokwasów końcowych. Wśród nich znajduje się 13-aminokwasowy peptyd, który odpowiada za działanie hormonu stymulującego melanocyty (MSH). Fragment od 25. do 39. aminokwasu jest ważny dla stabilności cząsteczki, zwiększa bowiem jej okres półtrwania. Skracanie łańcucha ACTH od C-końca stopniowo zmniejsza jego aktywność. Gdy ACTH zostanie podzielony na fragmenty krótsze niż 20 aminokwasów, to traci on swoją funkcjonalność i przestaje pełnić swoją rolę w organizmie. Również usunięcie czterech reszt zasadowych (Lys-Lys-Arg-Arg) w pozycjach 15-18 łańcucha całkowicie inaktywuje hormon adrenokortykotropowy. [9,19,20]

Hormon adrenokortykotropowy, jako jedyna melanokortyna, zawiera motyw KKRRP. Jest to niewielki peptyd umiejscowiony w pozycji 15-19 łańcucha aminokwasowego ACTH, niezbędny dla jego wiązania z MC2R. Obecność motywu KKRRP zwiększa selektywność cząsteczki i zapobiega defektom wtórnym spowodowanym przez nieprawidłowo funkcjonujące MCR. [45]

3. Powstawanie ACTH

ACTH powstaje jako produkt rozszczepienia proopiomelanokortyny (POMC), która jest syntetyzowana w komórkach kortykotropowych przedniego płata przysadki mózgowej. Jej modyfikacja potranslacyjna i wydzielanie ACTH są kontrolowane przez hormon uwalniający kortykotropinę, a w mniejszym stopniu także przez wazopresynę argininową (AVP). Oba te hormony są syntetyzowane w komórkach jądra przykomorowego podwzgórza (PVN) i znajdują się pod kontrolą krążących glikokortykoidów. [20]

Białko POMC ulega degradacji na skutek działania prokonwertazy 1. W efekcie dochodzi do utworzenia hormonu adrenokortykotropowego, fragmentu N-końcowego i β-lipotropiny (β-LPH). Dalsza konwersja ACTH zachodzi pod wpływem prokonwertazy 2, na skutek czego powstaje tzw. pośredni peptyd podobny do kortykotropiny (CLIP) i α-MSH. Natomiast rozszczepienie fragmentu N-końcowego i β-LPH przez prokonwertazę 2 daje odpowiednio γ-MSH oraz γ-LPH i β-endorfinę. Ta ostatnia jest aktywna w receptorach opioidowych w skórze. Ekspresja i przetwarzanie POMC są indukowane zarówno w keratynocytach, jak i w melanocytach po narażeniu na promieniowanie UV. Prowadzi to do jednoczesnego wydzielania ligandów MC1R – α-MSH i ACTH. Ich sekrecja zachodzi w sposób zależny od p53 i od aktywności konwertazy neuroendokrynnej 2 (PC2). [9,20]

Synteza i sekrecja ACTH podlega rytmowi dobowemu. Hormon adrenokortykotropowy jest uwalniany pod wpływem aktywacji szlaku siatkówkowo-podwzgórzowego w gałce ocznej. Ten z kolei pobudzany jest przez dostające się do oka światło. Pod wpływem światła jądro nadskrzyżowaniowe (SCN) wysyła bodźce oscylacyjne do PVN, wpływając na wydzielanie CRH i AVP oraz generując dobową sekrecję ACTH. [23] Jednocześnie dochodzi do synchronizacji uwalniania hormonu adrenokortykotropowego z pracą nadnerczy. Ścieżki neurohormonalne aktywowane są za pośrednictwem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), układu nerwowego autonomicznego i lokalnej dobowej sekrecji ACTH. Centralne uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego kontrolowane jest także przez wrażliwość kory nadnerczy na wzrost jego stężenia. Tkanka nadnerczy wykazuje wewnętrzną rytmiczność wydzielania glikokortykosteroidów niezależnie od działania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. [24]

4. Działanie ACTH

Gotowa cząsteczka ACTH przedostaje się do krążenia obwodowego i wiąże się z wysoce specyficznymi receptorami zlokalizowanymi na powierzchni komórek kory nadnerczy. Kora nadnerczy dorosłych ssaków składa się z trzech warstw. Najbardziej zewnętrzna część odpowiada za produkcję aldosteronu, środkowa syntetyzuje kortyzol, natomiast najbardziej wewnętrzna uwalnia androgeny nadnerczowe. Hormon adrenokortykotropowy jest głównym bodźcem stymulującym wydzielanie glikokortykoidów. Większość receptorów dla ACTH zlokalizowana jest w warstwie środkowej kory nadnerczy. [25]

Mechanizm działania ACTH jest zgodny z klasycznymi zasadami funkcjonowania hormonów peptydowych. Cząsteczka ACTH wiąże się z receptorem aktywując białko Gs, co powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Ten z kolei przekazuje sygnały zależne od ACTH poprzez aktywację kinazy serynowo-treoninowej, kinazy białkowej A (PKA) lub poprzez białka współdziałające z cAMP (EPAC 1 i 2). Pobudzenie cAMP, PKA i EPAC powoduje uruchomienie kaskady sygnałowej i zmianę konformacyjną białka. [26]

Hormon ACTH stymuluje syntezę i wydzielanie kortyzolu poprzez regulację procesów steroidogenezy. Wszystkie hormony steroidowe są wytwarzane z tego samego prekursora – cholesterolu – na skutek działania hydroksylazy steroidowej cytochromu P450 oraz dehydrogenazy steroidowej β-3 (3βHSD). Enzymy te ulegają różnej ekspresji w poszczególnych warstwach kory nadnerczy, co powoduje produkcję hormonów specyficzną dla danej części. U ludzi głównym źródłem cholesterolu do produkcji hormonów steroidowych jest cholesterol LDL (80%), który jest transportowany z krwioobiegu do przestrzeni międzykomórkowych i wiąże się z receptorem LDL (LDLR). Hormon adrenokortykotropowy zwiększa liczbę LDLR, co powoduje zwiększenie wychwytu estrów cholesterolu. Gdy te dostaną się do komórki, lipaza wrażliwa na hormony (HSL) przekształca je w wolny cholesterol. Następnie wolny cholesterol jest transportowany do wewnętrznej części błony mitochondrialnej poprzez działanie tzw. ostrego białka regulującego steroidogenezę (StAR) i białek wiążących cholesterol. Prekursory cholesterolu w procesach steroidogenezy pochodzą z różnych źródeł. Mogą powstawać de novo podczas syntezy cholesterolu komórkowego, mobilizacji estrów cholesterolu przechowywanych w kroplach lipidowych czy wychwytu komórkowego cholesterolu HDL za pośrednictwem receptora zbierającego klasy B typu 1 (SR-B1). Hormon ACTH moduluje funkcję SR-B1, co powoduje zmiany w zdolności SR-B1 do pośredniczenia w wychwycie cholesterolu i jego wykorzystaniu do produkcji steroidów. Ponadto ACTH reguluje powstawanie kanałów mikrokosmków w błonach plazmatycznych, które zatrzymują cząsteczki HDL i zawierają dużą liczbę wiążących je receptorów. [25,27]

Hormon adrenokortykotropowy wpływa na rozszczepienie łańcucha bocznego cholesterolu, przekształcając go w pregnenolon i reguluje powstawanie kortyzolu. Gen CYP11A1, który koduje rozszczepienie łańcucha bocznego cholesterolu, jest regulowany przez ACTH i czynnik steroidogenny 1 (SF-1). Co więcej ACTH uczestniczy w procesie hydroksylacji pregnenolonu w pozycji 17-OH, który następnie jest przekształcany w 11-deoksykortyzol. Ten z kolei wraca do mitochondriów, gdzie hydroksylacja w pozycji 21. powoduje powstanie kortyzolu, który jest następnie szybko wydzielany do krążenia ogólnego. [28] Aktywacja receptora MC2R przez ACTH w nadnerczach powoduje również produkcję czynników wpływających na ich wzrost i przepływ krwi przez nie. Hormon adrenokortykotropowy stymuluje także produkcję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i kwasów epoksy-eikoza-trienowych (EET) rozkurczających naczynia krwionośne wewnątrz nadnerczy. [29,30]

5. Receptory wiążące ACTH

5.1. Receptory adrenokortykotropowe

Receptory ACTHR umiejscowione są na błonie cytoplazmatycznej komórek warstwy siateczkowatej i pasmowatej kory nadnerczy. W mniejszej ilości ACTHR występują także w skórze, w endometrium i w tkance tłuszczowej oraz na powierzchni erytroblastów i osteoblastów. Wykazują wyłączne powinowactwo do ACTH, tj. nie wiążą żadnych innych ligandów. Zbudowane są z 297 aminokwasów, a ich masa cząsteczkowa wynosi 33 kDa. Składają się z dwóch głównych elementów. Pierwszy to niewielki receptor sprzężony z białkiem G o siedmiu domenach transbłonowych, zwanegy receptorem melanokortyny 2 (MC2R). Drugi to małe białkaoo pojedynczej domenie transbłonowej. Przyjmuje ono homodimeryczną formę i jest znane jako białko pomocnicze receptora melanokortyny 2 (MRAP). Fragment N receptora umiejscowiony jest na zewnątrz komórki. Ma on dwa potencjalne miejsca glikozylacji. Pod wpływem tego procesu powstaje związek o masie cząsteczkowej 43 kDa. [2,5,7]

Białko MRAP bierze udział w transporcie MC2R w kierunku błony komórkowej i jest niezbędne do wiązania się receptora z ACTH oraz do dalszego przekazywania sygnału. Bez MRAP, MC2R gromadzi się w siateczce śródplazmatycznej i nie pojawia się na powierzchni komórki. Jednocześnie adrenokortykotropina stymuluje aktywność ACTHR oraz reguluje procesy transkrypcji mRNA MC2R i MRAP. [7]

Związanie się ACTHR z hormonem adrenokortykotropowym powoduje zmianę konformacyjną białka G. W efekcie dochodzi do zmiany GDP na GTP i dysocjacji heterotrimerycznego białka G na podjednostkę α i dimer βγ. Skutkiem jest wzrost poziomu cyklicznego AMP i aktywacja kinazy białkowej A, a także nasilenie transkrypcji genów białek zaangażowanych w steroidogenezę. Z kolei zwiększenie ilości cAMP powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. [5]

Aby receptor ACTHR mógł pełnić swoją funkcję, konieczna jest jego dimeryzacja. Powstawanie aktywnego receptora hormonu adrenokortykotropowego rozpoczyna się od połączenia dwóch cząsteczek ACTHR. Następnie do tak utworzonego związku dołączają się cztery cząsteczki pomocniczego białka MRAP. Kompleks ten jest transportowany do aparatu Golgiego, gdzie powstaje funkcjonalny heksameryczny ACTHR. Tylko białka o strukturze heteroheksameru są zdolne do pełnej aktywności. [6] Ekspresja receptora ACTHR jest stymulowana przez szereg bodźców zewnętrznych, m.in. bliską obecność samego hormonu. [7] Mutacje receptorów ACTHR skutkują dysfunkcją cAMP, utratą wrażliwości na stymulację ACTH i upośledzeniem wiązania ligandu. [5]

5.2. Receptory melanokortynowe typu 1

Receptory melanokortynowe typu 1 (MC1R) umiejscowione są w melanocytach, w keratynocytach i w leukocytach. [2,8,9] Odpowiadają za wiązanie ACTH, lipokaliny 2 oraz β-defensyn 1 i 3. [8,16] Receptory MC1R zbudowane są z 317 aminokwasów. Składają się z siedmiu transbłonowych domen o strukturze α-helisy (TM). Fragment N-końcowy położony jest na zewnątrz komórki i zawiera jedno miejsce glikozylacji. Na przecięciu N-końca i pierwszej domeny umiejscowiona jest reszta cysteiny kluczowa dla funkcji receptora. Cały obszar zewnątrzkomórkowy odpowiada za wiązanie ligandów. [8]

Natomiast koniec C leży wewnątrz komórki. Składa się z obszaru podlegającego procesowi palmitylacji i motywu DRY. Ten z kolei połączony jest z krawędzią trzeciej domeny TM. Fragment C bierze udział w interakcjach receptora z białkiem G na błonie komórkowej, a także w transporcie białka z siateczki śródplazmatycznej na powierzchnię. Ponadto C-koniec wpływa na desensytyzację, internalizację i lokalizację receptora w błonie plazmatycznej oraz reguluje procesy przesyłania sygnałów za pośrednictwem cyklazy adenylowej. [8]

Domeny transbłonowe receptora MC1R pełnią zaś funkcję pośredniczącą. Tworzą one charakterystyczne pętle zdolne do wiązania się z innymi receptorami. Są bogate w prolinę i cysteinę, zawierają także liczne miejsca fosforylacji. Wpływają na modulację sygnału, internalizację i cykl życiowy receptora. Ich mutacje wpływają negatywnie na wiązanie się MC1R z ligandem. Cząsteczki MC1R biorą udział w procesach odpornościowych i w pigmentacji skóry. Dysfunkcje receptorów melanokortynowych typu 1 związane są m.in. z powstawaniem nowotworów skóry (głównie czerniaka). [8,9,17]

5.3. Receptory melanokortynowe typu 3

Receptory melanokortynowe typu 3 (MC3R) mają strukturę trzeciorzędową. Zawierają osiemnaście reszt cysteiny. Sześć z nich znajduje się w pętlach zewnętrznych, kolejne dziewięć leży w domenach transbłonowych, jedna umiejscowiona jest w trzeciej pętli wewnątrzkomórkowej, a dwie ostatnie ulokowane są na C-końcu. Połączone są one ze sobą wiązaniami disiarczkowymi. Reszty cysteiny zawarte w receptorach MC3R są kluczowe dla ich ekspresji, wiązania ligandów i sygnalizacji komórkowej. [12] Ich agonistami są m.in. ACTH, lipokalina 2 i melanotropiny (MSH) α, β i γ. [16]

Receptory MC3R znajdują się w podwzgórzu, w układzie limbicznym, w łożysku i w przewodzie pokarmowym. [2] Ich aktywność jest szczególnie silna na neuronach dopaminergicznych brzusznej części nakrywki i na komórkach proopiomelanokortynergicznych (POMC) w jądrze łukowatym podwzgórza. Projekcja neuronów dopaminergicznych z POMC do bocznego obszaru nakrywki, przy udziale szlaków sygnałowych MC3R, zwiększa motywację do poszukiwania smacznego jedzenia. [10] Receptory te wpływają na zachowanie homeostazy energetycznej. Regulują także autofagię hepatocytów i uczestniczą w procesach dojrzewania. Niedobór MC3R prowadzi do akumulacji trójglicerydów w wątrobie i do rozwoju otyłości. [11,12]

5.4. Receptory melanokortynowe typu 4

Największą aktywność receptorów malenokortynowych typu 4 (MC4R) obserwuje się w podwzgórzu, we wzgórzu, w hipokampie, w zakręcie zębatym, w korze mózgowej, w jądrze pasma samotnego i w ciele migdałowatym, a także w pniu mózgu. Ekspresję MC4R wykazują zarówno neurony jak i astrocyty. Receptor ten występuje również w ludzkich melanocytach naskórka. [2,15]

Receptory MC4R zbudowane są z siedmiu domen o strukturze α-helisy. Koniec N położony jest na zewnątrz, a fragment C w środku komórki. Poszczególne elementy połączone są ze sobą licznymi pętlami zewnątrz- i wewnątrzkomórkowymi. Pętle te są krótkie, co sprawia, że MC4R są jednymi z najkrótszych białek z rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Jedną z pętli tworzą dwie konserwatywne reszty cysteiny umiejscowione na C-końcu. Ułatwiają one przyleganie receptora do błony plazmatycznej i biorą udział w procesach palmitylacji. Ponadto receptory MC4R zawierają cztery potencjalne miejsca glikozylacji. [15] Do ich najważniejszych ligandów należą ACTH, lipokalina 2, MSH-α, β i γ, β-defensyny 1 i 3, peptydomimetyki, farmakoprony oraz tetrahydroizochinolina (THIQ). [16]

Receptory MC4R biorą udział w regulacji homeostazy energetycznej i procesach pobierania pokarmu. Wpływają na syntezę i sekrecję leptyny, insuliny, neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i oreksyny. Ich mutacje są jednym z czynników patogenezy otyłości i zaburzeń odżywiania. Receptory MC4R modulują także funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego. Ich aktywacja powoduje wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto MC4R biorą udział w regulacji funkcji rozrodczych, m.in. poprzez wpływ na wydzielanie hormonów płciowych. [13,15]

5.5. Receptory melanokortynowe typu 5

Receptory melanokortynowe typu 5 (MC5R) są najsłabiej przebadanymi receptorami dla ACTH. Występują licznie zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i w tkankach obwodowych, m.in. w wątrobie, w śledzionie, w płucach, w tkance tłuszczowej, w oku, w pęcherzu moczowym, w skórze i w mięśniach szkieletowych. [2,17] Ich ligandami są ACTH, MSH-α, β i γ, setmelanotydy, bremelanotydy i NDP-MSH. [16]

Receptory MC5R zbudowane są z 325 aminokwasów. Tworzy je siedem hydrofobowych domen transbłonowych (TMD) połączonych pętlami zewnątrz- i wewnątrzkomórkowymi. Fragment N-końcowy znajduje się na zewnątrz, natomiast koniec C wewnątrz komórki. [17]

Receptory MC5R biorą udział w reakcjach na stres. Regulują działanie układu odpornościowego – wpływają na reakcje immunologiczne i odpowiedź zapalną organizmu. Uczestniczą także w procesach termoregulacyjnych. Receptory te modulują działanie gospodarki lipidowej poprzez lipolizę i ponowną estryfikację adipocytów oraz utlenianie kwasów tłuszczowych. Ułatwiają także wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe. Regulują metabolizm energetyczny i zachowania seksualne. Trwają badania nad potencjalnym wykorzystaniem MC5R w leczeniu pacjentów z otyłością i z cukrzycą. [14,17]

6. Podstawowe funkcje ACTH

Hormon ACTH pobudza nadnercza do produkcji kortyzolu, hormonu niezbędnego do regulacji różnych funkcji organizmu, w tym metabolizmu, odpowiedzi immunologicznych i poziomu energii. Adrenokortykotropina stymuluje syntezę i wydzielanie kortyzolu poprzez regulację wszystkich etapów szlaku steroidogenezy, w tym zwiększenie liczby receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i rozszczepienie łańcucha bocznego cholesterolu. Cząsteczka ACTH przekształca cholesterol w pregnenolon. Jest to pierwszy etap produkcji kortyzolu. Jego synteza zachodzi za pośrednictwem ACTH pochodzącego z komórek warstwy pasmowatej i zależy od dużej liczby czynników, takich jak obecność komórek chromochłonnych i odpornościowych oraz adipocytów, a także od unerwienia nadnerczy. Hormon adrenokortykotropowy indukuje również produkcję aldosteronu z komórek warstwy kłębuszkowej. [20] W przypadku guzów nowotworowych ACTH może zwiększać przeżywalność lub hamować proliferację komórek, w zależności od rodzaju szlaku sygnałowego, w którym hormon ten bierze udział. [38,39]

Hormon adrenokortykotropowy bierze udział w odpowiedzi organizmu na stres. Wpływa na regulację reakcji adaptacyjnych, które organizm uruchamia, aby poradzić sobie ze stresem. Bodźce stresowe uruchamiają oś HPA. Dochodzi do uwolnienia CRH z podwzgórza, co prowadzi do nasilonej sekrecji ACTH z przedniego płata przysadki mózgowej. Wydzielony do krwi hormon adrenokortykotropowy transportowany jest do nadnerczy, gdzie stymuluje wzrost uwalniania kortyzolu. Ten z kolei pomaga mobilizować kluczowe zasoby do radzenia sobie ze stresorami poprzez zwiększenie ciśnienia krwi, uwolnienie energii i tłumienie nieistotnych na tamten moment funkcji, takich jak trawienie czy reakcje immunologiczne. Cząsteczki ACTH wpływają na procesy biochemiczne w mózgu i oś neuroendokrynną, przez co regulują nastrój, funkcje poznawcze i motywację. Adaptują również organizm do zmian, jakie niesie ze sobą stres emocjonalny. [41]

Hormon ACTH bierze udział w regulacji rytmu dobowego. Cykliczne zmiany poziomu ACTH i glikokortykoidów w ciągu doby są związane ze zmianami aktywności genów steroidogenicznych i tych zaangażowanych w sygnalizację ACTH. Rytm dobowy reguluje wrażliwość nadnerczy na hormon adrenokortykotropowy. Z kolei zmiany stężenia ACTH w osoczu krwi wpływają na rytm dobowy aldosteronu. Zaburzenia snu powodują przejściowe zaburzenia w sekrecji hormonów. Zmiany w rytmiczności uwalniania glikokortykoidów i brak ich wrażliwości na działanie ACTH występują w wielu stanach patologicznych, m.in. w zespole Cushinga, w chorobach metabolicznych, w zaburzenia nastroju, a nawet w chorobie Alzheimera. [42]

Hormon adrenokortykotropowy chroni organizm przed stresem oksydacyjnym i działaniem reaktywnych form tlenu (ROS). Stężenie ACTH koreluje z poziomem ekspresji enzymów odpowiedzialnych za metabolizowanie ROS do kwasu izokapronowego, w celu zapobiegania rozwojowi toksyczności. Hormon adrenokortykotropowy zwiększa również transkrypcję genów kodujących enzymy zaangażowane w neutralizację ROS (takich jak AKR i seladin-1), utrzymując w ten sposób optymalną redukcję szkodliwych aldehydów lipidowych. [42]

Kortykotropina wpływa także na wielkość i unaczynienie kory nadnerczy. Aktywność wydzielnicza tego narządu zmienia się wraz z homeostazą całego organizmu. Mechanizmy zaangażowane w przebudowę kory nadnerczy są złożone. Jednym z czynników odpowiedzialnych za jej rozrost lub zanik jest właśnie ACTH. Hormon ten wpływa m.in. na migrację, proliferację i przeżycie komórek kory nadnerczy oraz jej hipertrofię. W procesach tych współuczestniczą również inne peptydy związane z POMC. Zahamowanie sekrecji ACTH powoduje spadek masy nadnerczy oraz zmniejszenie ilości ich komórek. Dochodzi do ograniczenia ich proliferacji, zwiększenia indukcji apoptozy i postępującej regresji sieci naczyniowej. Hormon ACTH wywiera działanie troficzne na korę nadnerczy poprzez podwójny mechanizm obejmujący działanie antyapoptotyczne i wpływ na jej układ naczyniowy. [42]

Hormon ACTH wpływa na angiogenezę w nadnerczach. Niezwykle bogate unaczynienie kory jest niezbędne do dostarczania prekursorów hormonów tropowych i hormonów steroidowych do gruczołu i uwalniania dojrzałych białek do krwiobiegu. Ponadto gęsta sieć naczyniowa pozwala komórkom kory nadnerczy na kontakt z komórkami śródbłonka. Te z kolei uwalniają szereg substancji, takich jak endoteliny, adrenomeduliny, tlenek azotu i prostacykliny, które regulują działanie komórek kory nadnerczy. Hormon ACTH zarówno oddziałuje na rozwój i utrzymanie w dobrym stanie układu naczyniowego nadnerczy, jak i reguluje przepływ krwi przez nie. Wpływa w ten sposób pośrednio na produkcję steroidów. Dokładny mechanizm, za pomocą którego ACTH moduluje przepływ krwi przez nadnercza, nie jest do końca poznany. Wiadomo, że same komórki kory nadnerczy są w stanie uwalniać związki rozkurczające naczynia krwionośne w odpowiedzi na ACTH. Należą do nich m.in. metabolity kwasu arachidonowego, takie jak kwasy epoksyeikozatrienowe (EET). [43]

7. Udział ACTH w patofizjologii wybranych chorób

7.1. Choroba Addisona

Choroba Addisona to schorzenie przebiegające z niedoczynnością kory nadnerczy cechujące się przewlekłym niedoborem hormonów. Po raz pierwszy została opisana w 1855 roku przez Thomasa Addisona. Występuje z częstością około 120 przypadków na milion. Zaliczana jest do chorób autoimmunologicznych. Autoimmunizacja dotyczy nawet 80-90% osób z tym schorzeniem. Choroba Addisona może powstawać również wtórnie na skutek uszkodzeń kory nadnerczy i długotrwałego przyjmowania glikokortykosteroidów, a także w przebiegu gruźlicy, niektórych nowotworów czy AIDS. Symptomy choroby są niespecyficzne. Do głównych z nich należą zmęczenie, ogólne osłabienie, utrata wagi, niskie ciśnienie krwi, nudności i wymioty. U niektórych pacjentów mogą się również pojawić przebarwienia na dłoniach i błonie śluzowej jamy ustnej oraz spadek libido. Częściej chorują kobiety niż mężczyźni. Pierwsze objawy pojawiają się zwykle w 3. lub 4. dekadzie życia. [4,21,22]

Chorobę Addisona różnicuje się z wtórną niewydolnością kory nadnerczy pochodzenia podwzgórzowego lub przysadkowego. W pierwotnej niedoczynności nadnerczy stężenie ACTH w surowicy krwi jest wysokie, natomiast we wtórnej – niskie. Ważną rolę w diagnostyce niedoczynności kory nadnerczy odgrywa dobrze zebrany wywiad zdrowotny oraz badanie przedmiotowe. Dobra znajomość objawów klinicznych może znacznie ułatwić wczesną diagnozę i zapobiega niebezpiecznemu dla zdrowia przełomowi nadnerczowemu. [21,22]

7.2. Zespół Cushinga

Zespół Cushinga to zespół objawów klinicznych spowodowanych nadmiarem glikokortykosteroidów w organizmie. Schorzenie to ma głównie podłoże jatrogenne i wywołane jest przewlekłym podawaniem glikokortykosteroidów. Częstą przyczyną powstawania zespołu Cushinga jest również choroba Cushinga, związana z obecnością gruczolaka przysadki produkującego ACTH. Rzadziej dochodzi do ektopowego wydzielania ACTH i kortykoliberyny (CRH) z guzów nowotworowych pochodzących z komórek neuroendokrynnych. [18]

Do typowych symptomów zespołu Cushinga należą [18]:

otyłość wisceralna
szczupłe kończyny górne i dolne z widoczną atrofią mięśni
nadciśnienie tętnicze
skłonność do powstawania krwawych rozstępów o szerokości ponad 1 cm na podbrzuszu i w okolicach pach
gromadzenie się tkanki tłuszczowej w dołach nadobojczykowych i na karku
trudność w gojeniu się ran
cienka, pergaminowa skóra
ogólne osłabienie
zła tolerancja wysiłku
zaburzenia snu
objawy psychiczne – chwiejność emocjonalna, depresja, zaburzenia lękowe, a w niektórych przypadkach zaburzenia funkcji poznawczych czy stany psychotyczne
objawy androgenizacji u kobiet – hirsutyzm, łysienie androgenowe, trądzik i przetłuszczanie się skóry oraz problemy z zajściem w ciążę, poronienia, zaburzenia miesiączkowania, wtórny brak miesiączki
u mężczyzn impotencja i zmniejszone libido
zaburzenia metaboliczne – upośledzenie tolerancji glukozy, cukrzyca, osteoporoza, zaburzenia lipidowe, kamica nerkowa
zaburzenia elektrolitowe
obniżona odporność

Obraz kliniczny jest często niespecyficzny i wymaga różnicowania z chorobami o podobnych objawach. Obrzęki, okrągła i zaczerwieniona twarz, zanik mięśni i podwyższone stężenie kortyzolu występują m.in. w innych zaburzeniach hormonalnych, w otyłości, w depresji czy w przebiegu uzależnienia od alkoholu. [18]

7.3. Rodzinny niedobór glikokortykoidów

Rodzinny niedobór glikokortykoidów (ang. familial glucocorticoid deﬁciency, FGD) jest rzadką postacią pierwotnej niedoczynności nadnerczy wskutek mutacji receptora ACTH. Schorzenie to jest dziedziczone autosomalnie recesywnie. Objawy pojawiają się już w okresie niemowlęcym pod postacią przedłużającej się żółtaczki, cholestazy, hipoglikemii, hiperpigmentacji skóry i błon śluzowych, posocznicy, zmiennych przyrostów masy ciała i trudności w pobieraniu pokarmu. Do późniejszych symptomów choroby należą ogólne osłabienie, szybka męczliwość mięśni czy wahania poziomu glukozy we krwi. Objawy są niespecyficzne i na początku nie wskazują jednoznacznie na rodzaj problemu. Wyróżnia się FGD typu 1 i 2. [31,32]

Rodzinny niedobór glikokortykoidów typu 1 związany jest z mutacją genu MC2R kodującego receptor dla ACTH. Do głównych objawów choroby należą hiperpigmentacja skóry i błon śluzowych, zbyt duży wzrost, nadmierna senność, hiperteloryzm i ogólne osłabienie. Natomiast FGD typu 2 spowodowany jest mutacją genu MRAP. Objawy są zbliżone do FGD typu 1, z tą różnicą, że u dzieci występuje prawidłowy wzrost. Może pojawić się także hipoglikemia i otyłość. [44]

Rodzinny niedobór glikokortykoidów należy do grupy chorób związanych z brakiem wrażliwości na ACTH. Schorzenie to powstaje na skutek mutacji genu kodującego receptor ACTH. Mutacje najczęściej dotyczą regionu regulatorowego ACTHR lub innych czynników odpowiedzialnych za różnicowanie kory nadnerczy. Jednocześnie dochodzi do podwyższonego stężenia kortyzolu. Podstawowa diagnostyka polega na określeniu poziomów obu tych hormonów z próbki krwi. [32]

7.4. Zespół potrójnego A

Zespół potrójnego A (ang. triple A syndrome, AAAS), zwany także zespołem Allgrove’a, to bardzo rzadka choroba wieloukładowa przebiegająca z niewydolnością nadnerczy. Cechuje się niedoborem glikokortykoidów, niewydolnością przełyku (achalazją), suchością w ustach, brakiem wydzielania łez (alakrimą), dysfunkcją autonomicznego układu nerwowego i procesami neurodegeneracyjnymi. Zaburzenia te są związane z mutacją genu AAAS i utratą funkcji receptora ACTHR. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Zespół potrójnego A charakteryzuje się dużą zmiennością obrazu klinicznego, z niezgodnością między fenotypami i genotypami nawet wśród członków tej samej rodziny. [33-35]

Osoby zmagające się z zespołem Allgrove’a mają niski poziom kortyzolu i znacznie podwyższone stężenie ACTH w surowicy krwi. U pacjentów występuje także zmniejszona czynność nadnerczy. [35] Test stymulacji ACTH ma pierwszorzędne znaczenie u pacjentów z zespołem Allgrove’a w celu rozpoznania niewydolności nadnerczy. [36]

7.5. Zespół nadwrażliwości na ACTH

Zespół nadwrażliwości na ACTH (ang. ACTH hypersensitivity syndrome) to schorzenie charakteryzujące się prawidłowym stężeniem kortyzolu we krwi i nieoznaczalnym stężeniem hormonu adrenokortykotropowego. Za przyczynę tego zaburzenia uznaje się mutację w obrębie genu kodującego receptor ACTHR. Wykryto dwie mutacje punktowe: zamianę cysteiny na argininę w pozycji 21. i seryny na glicynę w pozycji 247. łańcucha polipeptydowego. [37]

7.6. Idiopatyczny przerost nadnerczy

Idiopatyczny przerost nadnerczy (ang. idiopathic hyperaldosteronism, IHA) to choroba spowodowana nadmiernym stężeniem aldosteronu. Należy do grupy schorzeń zwanych hiperaldosteronizmem pierwotnym. Polega na hipertrofii strefy kłębkowatej kory nadnerczy. Charakteryzuje się nadciśnieniem tętniczym, zmianami w gospodarce mineralnej organizmu i ograniczeniem działania układu renina-angiotensyna. [40]

Rzadziej występującą chorobą, również zaliczaną do hiperaldosteronizmu pierwotnego, jest aldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykoidami (ang. glucocorticoid-remediable hyperaldosteronism, GRA). Ten rodzaj hiperaldosteronizmu dziedziczony jest autosomalnie dominująco. Charakteryzuje się nadmierną sekrecją aldosteronu w odpowiedzi na stymulację ACTH. Mutacja ta powstaje na skutek reakcji krzyżowej umiejscowionych obok siebie genów. W procesie tym pośredniczy hormon adrenokortykotropowy. W efekcie w warstwie pasmowatej kory nadnerczy dochodzi do stymulowanej przez ACTH syntezy nadmiernej ilości aldosteronu i pochodnych kortyzolu. [40]

Spis treści: