...

Epigenetyka

Epigenetyka bada zmiany w ekspresji genów wywoływane przez środowisko. Prowadzące do tych zmian mechanizmy to m.in. metylacja DNA czy modyfikacja białek histonowych.Efekty zmian epigenetycznych mogą wpływać na wszystkie procesy zachodzące w organizmie, a nawet zwiększać lub zmniejszać podatność na niektóre choroby.

Spis treści:

Epigenetyka to dziedzina nauki, której przedmiotem zainteresowania są procesy poprzez które środowisko wpływa na zdrowie i zachowanie człowieka. Badania w tej dyscyplinie są istotne, ponieważ według holistycznej koncepcji zaproponowanej w latach 70. XX w. przez ministra zdrowia Kanady Marca Lalonde’a środowisko wpływa na zdrowie człowieka aż w około 50%. Mechanizmy epigenetyczne mogą wpływać na zdrowie na wiele sposobów, działając jako procesy (np. rozwojowe, starzenia) lub czynniki środowiskowe (np. dieta, zanieczyszczenie środowiska, środki chemiczne, farmaceutyki) i społeczne (np. stres, negatywne doświadczenie z dzieciństwa). Mogą one zmieniać ekspresję genów (tzn. aktywować lub wyciszyć) w ciągu kilku minut, godzin lub całego życia, a nawet oddziaływać na wzorzec ekspresji genów następnego pokolenia. Mechanizmy epigenetyczne są podstawą adaptacji do zmieniających się warunków środowiska. Kształtują zdolność uczenia się i zapamiętywania, reakcje na stres, czy też predyspozycje do rozwoju niektórych chorób, w tym nowotworowych, o podłożu autoimmunologicznym, czy zaburzeń psychicznych. Epigenetyka jest ważną częścią medycyny, ukierunkowaną na działania spersonalizowane, które bazują na znajomości interakcji czynnik środowiskowy-gen.

Istnieją trzy główne typy modyfikacji epigenetycznych – metylacja DNA, modyfikacja histonów oraz regulacja translacji przez mikroRNA. Mogą one zarządzać procesami takimi jak replikacja i naprawa DNA, transkrypcja RNA oraz stanem chromatyny, który wpływa na wpływa na translację białek. Aktywna transkrypcyjnie postać chromatyny nazywana jest euchromatyną a nieaktywna heterochromatyną. Pełen zestaw modyfikacji DNA, który reguluje strukturę chromatyny i jej aktywność transkrypcyjną, nazywany jest epigenomem. Z kolei wzór tych modyfikacji u różnych osób tworzy specyficzny epigenotyp. To właśnie struktura chromatyny, która warunkuje wzorzec ekspresji genów jest nośnikiem pamięci epigenetycznej. Pamięć ta jest zmienna i może ulegać procesom inicjacji, podtrzymania lub wyciszania, a trwałość tych stanów decyduje o jej znaczeniu biologicznym. Pierwszy poziom trwałości dotyczy stanu chromatyny, który może być utrzymywany przez pewien czas, ale nie jest przekazywany potomstwu. Drugi mówi o tym, że stan chromatyny jest dziedziczony w procesie mitozy. Z kolei na najtrwalszym poziomie stan chromatyny dziedziczony jest przez mejozę i przekazywany z pokolenia na pokolenie.

1. Historia

Jednym z pierwszych naukowców zajmujących się biologią rozwoju w kontekście zmian ekspresji genów bez zmian w DNA był Oscar Hertwig. Embriolog w swoich badaniach, prowadzonych na przełomie XIX i XX wieku, odkrył, że cechy u potomstwa mogą się pojawiać poza dziedziczeniem rodzicielskim. Na początku lat 30. XX wieku Hermann Müller odkrył podłoże epigenetyczne zmian koloru oczu w pokoleniach much Drosophila. Okazało się, że gen odpowiedzialny za produkcję barwnika ulega spontanicznej inaktywacji, co skutkuje zmianą barwy oczu oczu. Uznaje się, że to Conrad Waddington w 1942 r. jako pierwszy wprowadził pojęcie epigenetyki do terminów naukowych. Na tamtą chwilę oznaczało ono badanie mechanizmów dziedziczenia pozagenowego. W 1957 r. Waddington opublikował książkę zatytułowaną “Strategia genów”. Posłużył się w niej terminem “epigenetyka” wyjaśniając, dlaczego komórki embrionalne o takim samym zestawie genów różnicują się w różne, wysoce wyspecjalizowane tkanki i pełnią odmienne funkcje.

W 1990 r. Robin Holliday zdefiniował epigenetykę jako „badanie mechanizmów czasowej i przestrzennej kontroli aktywności genów podczas rozwoju organizmu”. Z kolei Arthur Riggs twierdził, że to „badanie dziedzicznych mitotycznie lub mejotycznie zmian w funkcji genów, których nie można wytłumaczyć zmianami w sekwencji DNA”. Pod koniec XX w. epigenetyka stała się działem biologii molekularnej opartym na mechanizmach zmiany ekspresji genów.

W 2008 r. naukowcy z Cold Spring Harbor Laboratory zdefiniowali pojęcie cechy epigenetycznej jako „stabilnie dziedzicznego fenotypu wynikającego ze zmian w chromosomie bez zmian w sekwencji DNA”. Kolejnym badaczem, który przysłużył się rozwojowi tej dyscypliny, był Adrian Bird. Zaproponował on definicję epigenetyki jako strukturalnych mechanizmów adaptacyjnych w obrębie chromosomów, dzięki którym geny rejestrują zmiany środowiskowe i przystosowują się do nich.

2. Epigenetyczne mechanizmy regulacji ekspresji genów

2.1. Metylacja DNA

Metylacja DNA to dotychczas najlepiej poznany mechanizm epigenetyczny. Polega ona na przyłączeniu grup metylowych (-CH3) do zasad azotowych matrycowej nici DNA przez enzymy znane jako metylotransferazy DNA (DNMT). Metylacja DNA dotyczy najczęściej cytozyny w obrębie tzw. wysp CpG, czyli miejsc o wysokiej zawartości dinukleotydów cytozyna-fosforan-guanina (CpG). Znajdują się one w pobliżu promotorów genów. Dlatego też metylacja w tych regionach prowadzi do zmniejszenia ich dostępności dla białek regulatorowych i czynników transkrypcyjnych, a w konsekwencji do wyciszenia genów. Donorem grup metylowych jest S-adenozylometionina (SAM). Jest to związek, który bierze udział w metabolizmie metioniny i folianów. Dlatego przebieg tych reakcji ma wpływ na dostępność SAM i przebieg metylacji. Jest to przykład odwracalnej modyfikacji poreplikacyjnej. Metylacja nie ma charakteru mutacji, ponieważ po jej usunięciu sekwencja zasad (adeniny, guaniny, cytozyny i tyminy) pozostaje taka sama. Tym samym gen po demetylacji może być być ponownie aktywny.

Modyfikacja ta jest istotna dla wielu procesów biologicznych przebiegających w organizmie człowieka, takich jak inaktywacja chromosomu X u kobiet, imprinting genomowy (inaczej piętnowanie rodzicielskie), starzenie, kancerogeneza. Ma ona charakter dziedziczny lub nabyty. Podczas rozwoju prenatalnego kształtują się wzory metylacji DNA, które są następnie powielane podczas podziałów komórkowych. Obserwuje się wówczas imprinting genomowy, czyli różny stopień metylacji w obrębie DNA, czego skutkiem jest zróżnicowana ekspresja genów ojca i matki. Proces, w którym środowisko wewnątrzmaciczne wpływa na poziom ekspresji genów i fenotyp dziecka, nazywany jest programowaniem płodowym. W późniejszych okresach życia wzorce metylacji DNA zmieniają się w wyniku działania różnych czynników. Zmiany te określane są mianem epimutacji i są związane z procesem starzenia. Na przykład bliźnięta monozygotyczne na początku życia mają identyczny epigenotyp, jednak z biegiem lat, dochodzi do indywidualnych zmian ich wzorów metylacji. Do czynników, które mogą wpływać na zmiany poziomu metylacji DNA, zalicza się składniki żywieniowe. Na przykład genisteina, biologicznie aktywny związek zawarty w ziarnach soi, reguluje ekspresję genów kodujących metylotransferazy. Z kolei inny związek – galusan epigallokatechiny (EGCG, polifenol zawarty w zielonej herbacie), zmniejsza aktywność DNMT1 (odpowiedzialnego za utrzymanie wzorców metylacji DNA podczas replikacji DNA) poprzez modyfikację miejsca katalitycznego tego enzymu.

2.2. Struktura chromatyny i modyfikacje białek histonowych

Wyróżnia się cztery rodzaje białek histonowych, do których należą histony H2A, H2B, H3 i H4. Podstawową jednostką budującą chromatynę jest nukleosom, czyli cztery pary białek histonowych i nawinięta na nie nić DNA. Modyfikacje histonów modulują aktywność transkrypcyjną chromatyny poprzez bezpośredni wpływ na jej konformację lub przez przyłączanie białek w tym metylotransferaz DNA. Dlatego też określone wzory modyfikacji histonów decydują o stanie chromatyny i aktywności genów, a w konsekwencji o efekcie biologicznym. Do podstawowych modyfikacji potranslacyjnych białek histonowych zalicza się acetylację, metylację i fosforylację.

Najlepiej poznaną modyfikacją histonów jest acetylacja. Zachodzi ona głównie w obrębie lizyny i jej reszt aminokwasowych oraz jest regulowana przez dwie grupy enzymów znanych jako acetylotransferazy i deacetylazy histonowe. Acetylacja zmniejsza różnicę ładunków elektrostatycznych oraz powinowactwo między histonami a DNA, co prowadzi do rozluźnienia nici chromatynowej. Proces odwrotny, czyli deacetylacja, zwiększa oddziaływania elektrostatyczne, a tym samym upakowanie chromatyny. Acetylacja histonów umożliwia aktywność transkrypcyjną genu, z kolei deacetylacja jest związana z wyciszeniem transkrypcji. Jeśli chodzi o metylację białek histonowych, to proces ten dotyczy lizyny lub reszt argininy i jest katalizowany przez metylotransferazy histonowe, a w demetylacji uczestniczą enzymy demetylazy histonów. Metylacja histonów zarządza rekrutacją i przyłączeniem białek regulatorowych do chromatyny. Natomiast fosforylacja histonów służy jako marker podziału komórki oraz odgrywa rolę w naprawie DNA i zagęszczaniu chromatyny podczas podziału komórki. Kwas walproinowy, stosowany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, jest inhibitorem deacetylazy histonowej, ale również obniża poziom metylacji DNA.

Procesy te działają na zasadzie sprzężeń zwrotnych dodatnich, determinując poziom kondensacji chromatyny i ekspresję genów. Kluczowe znaczenie ma miejsce, w którym doszło do modyfikacji białek histonowych. Dla przykładu metylacja lizyny 4 w histonie H3 jest markerem aktywnej transkrypcji, to znaczy, że powoduje rozluźnienie (dekondensację) chromatyny. Z kolei metylacja lizyny 9 w histonie H4 prowadzi do kondensacji chromatyny i wyciszenia genu.

Ponadto histony mogą ulegać innym modyfikacjom epigenetycznym takim jak sumoilacja, ubikwitynacja, czy ADP-rybozylacja. Sumoilacja polega na enzymatycznej addycji podobnego do ubikwityny białka SUMO (ang. small ubiquitin-like modifier) do reszt lizyny. Jest to proces, który stanowi sygnał do zatrzymania transkrypcji. Z kolei ubikwitynacja histonów prowadzi do przyłączenia białka ubikwityny do reszt lizyny a w konsekwencji do rozluźnienia struktury chromatyny, umożliwiając ekspresję informacji genetycznej. Ubikwitynacja w obrębie różnych miejsc histonu niesie różny efekt, na przykład w obrębie histonu H2A jest związana z wyciszeniem funkcji genów, natomiast w histonie H2B odpowiada za inicjację i elongację transkrypcji. ADP-rybozylacja polega na przyłączeniu pojedynczej reszty ADP-rybozy do białek histonowych. Rola tego procesu nie jest jasna, jednak naukowcy sugerują, że aktywuje transkrypcję.

Wyróżnia się również enzymy, należące do rodzin SNF2H lub ISWI oraz SWI/SNF, które zmieniają strukturę przestrzenną nukleosomów. Ponadto istnieją białka, które odczytują te znaczniki epigenetyczne, które wiążą się ze specyficznymi modyfikacjami chromatyny i DNA, ułatwiając składanie polimerazy RNA oraz przyłączanie czynników transkrypcyjnych i elongacyjnych.

2.3. MikroRNA

MikroRNA (miRNA) to małe cząsteczki RNA, które odgrywają rolę w potranskrypcyjnej regulacji genów. Blisko 50% genów kodujących miRNA znajduje się w pobliżu wysp CpG, a ich ekspresja może być regulowana jest przez mechanizmy epigenetyczne. Jedna cząsteczka miRNA wpływa na stabilność oraz translację wielu docelowych mRNA. Ponadto miRNA mogą wpływać na metylację DNA i modyfikacje histonów. Wyniki badań sugerują, że miRNA mają znaczenie dla prawidłowego przebiegu procesów zachodzących w ludzkim mózgu, takich jak plastyczność neuronalna, pamięć, sen oraz regulacja zegara okołodobowego. Znanych jest wiele składników pokarmowych, które mogą modyfikować ekspresję małych cząsteczek RNA a tym samym ich funkcje. Należą do nich niezbędne aminokwasy, glukoza, kwasy tłuszczowe (np. maślan, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3), witaminy (np. A, B9, D, H) oraz związki pochodzenia roślinnego (np. kurkumina, genisteina, kwercetyna, resweratrol). Co ciekawe, wyniki badań laboratoryjnych prowadzonych z udziałem zwierząt wykazały, że niedobór witaminy E oraz dieta wysokotłuszczowa, uboga w cholinę i metioninę obniżają poziom ekspresji miRNA-122, prowadząc do stłuszczenia wątroby. Z kolei kwercetyna i polifenole zawarte w kawie zwiększają ekspresję tej cząsteczki, co zmniejsza syntezę cholesterolu i kwasów żółciowych, przeciwdziałając stłuszczeniu wątroby.

3. Epigenetyka a reakcja na stres

Stres jest nieodzownym elementem życia człowieka. Może wpływać w dwojaki sposób na organizm – pozytywnie (jako eustres) lub negatywnie (jako dystres). Dlatego optymalizacja sposobu reagowania na stresory jest bardzo ważna w kontekście utrzymania dobrostanu psychicznego i fizycznego. Co więcej, zachowanie balansu warunkuje odpowiedni poziom motywacji, a także zwiększa sprawność psychiczną i fizyczną. Odpowiedź organizmu na bodźce i sytuacje stresowe jest regulowana przez hormonalną oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA). Układ ten podlega programowaniu epigenetycznemu we wczesnych latach życia, zarówno w okresie prenatalnym, jak i postnatalnym. Buduje to odporność na różne zaburzenia psychiczne i neurodegeneracyjne lub opóźnia ich wystąpienie. W związku z tym mechanizm reakcji na stresory jest zmienny i można go kształtować poprzez różne doświadczenia.

Nieprawidłowa (tzn. nadmiernie nasilona lub przewlekła) odpowiedź organizmu na stres ma kluczowe znaczenie w etiopatogenezie zaburzeń lękowych i depresyjnych. Wykazano, że ostry stres zmienia wzorzec ekspresji miRNA w ciele migdałowatym, przyczyniając się do rozwoju zaburzeń lękowych i depresyjnych. Ponadto udowodniono, że występowanie depresji u kobiet w trzecim trymestrze ciąży jest związane z hipermetylacją w obrębie promotora receptora glukokortykoidowego i wyższym stężeniem kortyzolu u dziecka.

Wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach dostarczyły informacji, że opieka matki lub jej brak mogą indukować zmiany w obrębie osi HPA. U myszy zestresowanych we wczesnym etapie życia, w odpowiedzi na długotrwale utrzymujący się wysoki poziom krążących glikokortykoidów, receptory dla tych hormonów ulegają internalizacji. W rezultacie zmniejsza się ich liczba na powierzchni błon komórkowych w obrębie hipokampa. Odkryto, że promotory genów hormonu uwalniającego kortykotropinę i receptora glikokortykoidowego były hipometylowane. Taki stan zmniejszył zdolność myszy do negatywnej regulacji osi HPA, uwrażliwiając na działanie stresu i występowanie zachowań depresyjnych. Z kolei wyniki innego badania wykazały, że intensywnie pielęgnowane myszy miały hipometylowane DNA i hiperacetylowany histon H3 w regionie promotora genu receptora glikokortykoidowego. Efektem tego zwierzęta miały odpowiednio niższy poziom kortykosteronu niż słabiej pielęgnowane myszy.

4. Epigenetyka a neuroplastyczność

Środowisko i zmiany epigenetyczne wpływają na poziom białka kluczowego dla powstawania nowych połączeń neuronalnych, czyli neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Wyniki badań na gryzoniach dostarczyły informacji o tym, że neuroplastyczność może być modyfikowana poprzez zmianę ekspresji genu kodującego BDNF. Wykazano, że łagodny stres lub korzystne doświadczenie społeczne zwiększają ekspresję BDNF w korze przedczołowej i hipokampie, działając pozytywnie na sprawność umysłową. Z kolei silny czynnik stresowy (np. maltretowanie) zmniejsza produkcję tej neurotrofiny i tym samym upośledza funkcje poznawcze. Co ciekawe, psychoterapia poprzez pozytywne doświadczenie relacji znosi hiperreaktywność osi HPA i odwraca epigenetycznie modyfikacje promotora BDNF, a tym samym zmienia reakcje na stres i zwiększa plastyczność neuronów. Podobne działanie wykazuje leczenie farmakologiczne z zastosowaniem kwasu walproinowego, który przywraca prawidłowy poziom BDNF w zwierzęcych modelach depresji. Istnieją również doniesienia, że dieta matki podczas ciąży uboga w donory grup metylowych kwasu foliowego może upośledzać prawidłowy rozwój funkcji poznawczych u dziecka poprzez mechanizmy epigenetycznych modyfikacji – metylacji DNA oraz białek histonowych.

Ponadto wyniki badań na gryzoniach dostarczyły informacji, że stres we wczesnym okresie życia wywołany separacją z matką poprawia pamięć u tych zwierząt. Taki stan koreluje ze zwiększoną neurogenezą, zmniejszoną represyjną metylacją histonów promotora genu BDNF i odpowiednio wyższymi poziomami BDNF w hipokampie w porównaniu z grupą kontrolną. Ważnym dla funkcji mózgu mechanizmem epigenetycznym jest metylacja DNA. Reguluje ona aktywność neuronów, w tym procesy związane z plastycznością, takie jak uczenie się, pamięć i adaptacja behawioralna. Prawie połowa metylowanych nukleotydów DNA w mózgu to 5-hydroksymetylocytozyna. Jest to związek powstający z 5-metylocytozyny podczas wieloetapowej demetylacji DNA, a jego stężenie koreluje z wysokim poziomem ekspresji genów.

5. Epigenetyka a starzenie się

W 2013 roku genetyk i biostatystyk Steve Horvath przedstawił koncepcję, że poziom metylacji w genomie może odzwierciedlać tempo starzenia się organizmu. Opracował również sposoby mierzenia wieku epigenetycznego i porównywania go z wiekiem chronologicznym. Z biegiem lat coraz więcej genów odpowiedzialnych za procesy detoksykacji i naprawy ulega wyciszeniu, między innymi ze względu na postępującą metylację DNA. Badacze skupiają się na analizowaniu aktywności substancji roślinne, które pozwoliłaby utrzymać prawidłowy poziom metylacji. Do roślin bogatych w związki o udokumentowanym działaniu w obrębie szlaków sygnałowych kinaz białkowych zalicza się soję, zieloną herbatę szafran indyjski, paprykę chilli, imbir, ciemne gatunki winogron. Szczególnie interesujące są zawarte w nich związki odpowiednio genisteina, galusan epigallokatechiny, kurkumina, kapsaicyna, gingerol i resweratrol.

6. Epigenetyka a rozwój chorób

6.1. Nowotwory

Komórki nowotworowe charakteryzują się nieprawidłowym wzorem metylacji (hipermetylacją wysp CpG i hipometylacją pozostałej części genomu) i brakiem acetylacji w obrębie histonów. Hipermetylacja wysp CpG w obrębie ramion krótkich chromosomów 3 i 11 prowadzi do wyciszenia genów supresorowych. Hipermetylacja promotora genu p16, kodującego inhibitor kinazy cyklinozależnej, prowadzi natomiast do zaburzenia cyklu komórkowego i niekontrolowanej proliferacji komórek. Modyfikację tę zaobserwowano w różnych typach nowotworów, np. w białaczce oraz w raku jelita grubego czy trzustki. Hipometylacja prowadzi do niestabilności chromosomów i pobudzenia onkogenów.

Demetylacja ma związek z procesami starzenia, a także ze stanem niedożywienia. Szczególnie niedobór kwasu foliowego zwiększa ryzyko zachorowania na nowotwór. Podjęto nawet próbę reaktywacji wyciszonych genów supresorowych nowotworów, wykorzystując deacetylazę histonową i czynniki demetylujące DNA. Naukowcy zwrócili również uwagę na możliwość aktywacji wyciszonych antyonkogenów dzięki zastosowaniu peptydów, takich jak 3-fenyloacetyloamino-2,6-piperydynodion, fenyloacetyloglutamina, fenyloacetyloisoglutamina oraz innych substancji – fenylooctanu sodu i fenylomaślanu sodu. Ponadto cząsteczki mikroRNA są istotne w regulacji genów supresorowych poprzez ich interakcje ze strażnikiem genomu, czyli białkiem p53. Mogą one wykazywać charakterystyczny wzór ekspresji w określonych typach nowotworu. Jednak ich rola w procesie nowotworzenia jest zróżnicowana. Dla przykładu obniżona ekspresja cząsteczki miRNA-330, działającej jako supresor, sprzyja progresji raka prostaty. Z kolei nadekspresja miRNA-21 przyczynia się do indukcji procesu nowotworowego i rozwoju gruczolakoraka trzustki. Dlatego też badanie ekspresji miRNA w różnych typach nowotworów znalazło zastosowanie w diagnostyce.

6.2. Choroby neurodegeneracyjne

W mysich modelach choroby Alzheimera wykazano wpływ miRNA na wytwarzanie β-amyloidu poprzez modulację enzymu BACE1 (uczestniczącego w tworzeniu osłonki mielinowej) i fosforylację białka tau. Konsekwencją tych zmian okazała się być hipometylacja DNA i tworzenie hiperfosforylowanych splątków neurofibrylarnych. W badaniu pośmiertnym u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdzono zmniejszoną acetylację histonów w płacie skroniowym w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto zauważono zwiększoną acetylację histonu H3 w regionie promotorowym genu BACE1 u tych pacjentów.

6.3. Choroby układu krążenia

Epigenetyczne modyfikacje białek histonowych mają znaczenie dla prawidłowego działania układu krążenia. Zmiany wzorców ekspresji genów mogą zaburzać funkcjonowanie naczyń krwionośnych, predysponując do rozwoju nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, a nawet włóknienia i zawału serca. W regulacji napięcia naczyń krwionośnych kluczową rolę odgrywa tlenek azotu, syntezowany w komórkach śródbłonka naczyniowego. Wyniki badań wykazały, że w przebiegu nadciśnienia tętniczego dochodzi do hiperacetylacji w obrębie promotora genu syntazy tlenku azotu, co prowadzi do dysfunkcji śródbłonka. W kontekście rozwoju miażdżycy znaczenie ma podwyższony poziom lipoprotein o małej gęstości (ang. low density lipoprotein, LDL), który poprzez mechanizmy epigenetyczne wpływa na aktywność DNMT1 oraz metylację promotora genu kodującego czynnik Krüppel-podobny 4 (ang. Kruppel-like factor 4, KLF4). Represja KLF4 przez metylację zaburza homeostazę śródbłonka i nasila proces zapalny w obrębie naczyń. Wyniki badań kohortowych, dostarczyły informacji, że poziomy miRNA-22 oraz miRNA-132 mogą zostać wykorzystane jako biomarkery i czynniki prognostyczne chorób sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca. Ponadto wyniki badań wskazują, że zaburzenie mechanizmów acetylacji i deacetylacji histonów może indukować ekspresję genów profibrogennych i sprzyjać włóknieniu mięśnia sercowego po zawale.

6.4. Otyłość

Ostatnie wyniki badań dostarczyły informacji na temat programowania epigenetycznego w kontekście zaburzeń równowagi metabolicznej i hormonalnej. Jak się okazuje, potomstwo kobiet z nadwagą lub otyłością w czadie ciąży może być genetycznie zaprogramowane do tego by w przyszłości również doświadczyć otyłości. Co więcej, dieta wysokotłuszczowa może wpływać na rozwój insulinooporności u dziecka. Zjawisko to wyjaśnia, że przekarmianie jest bodźcem wzmagającym ekspresję genów oreksygennych, które odpowiadają za syntezę tzw. hormonów głodu i zwiększają motywację do pobierania pokarmu. Stwierdzono, że doświadczenie głodu w życiu płodowym wiąże się ze zmianami metylacji DNA i zwiększonym ryzykiem rozwoju otyłości i chorób układu krążenia w późniejszym życiu. Co ważne, zaobserwowano, że skutek programujący dla rozwoju dziecka miał jedynie czynnik, który zadziałał na wczesnym etapie ciąży.

6.5. Cukrzyca

Wyniki badań donoszą, że metylacja DNA i potranslacyjne modyfikacje histonów są zaangażowane w regulację funkcji komórek odpornościowych. Dlatego też zmiany te mogą brać udział w patogenezie wielu chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycy typu 1. Z drugiej strony długotrwale utrzymujący się wysoki poziom glukozy we krwi może indukować zmiany epigenetyczne. W wyniku tych modyfikacji kształtuje się tak zwana pamięć metaboliczna, która obejmuje nieprawidłowe szlaki molekularne. Taka dysregulacja może być przyczyną zwiększonego ryzyka rozwoju i progresji powikłań naczyniowych u osób z cukrzycą. Zwiększona acetylacja histonów w obrębie promotora genu kodującego jądrowy czynnik transkrypcyjny NF-kappa B to przykład mechanizmu, który prowadzi do powstania stanu zapalnego w śródbłonku naczyniowym i jego dysfunkcji w przebiegu angiopatii cukrzycowej. Podobny efekt wywierają metylotransferazy histonowe, które wzmacniają ścieżki prozapalne związane z uszkodzeniem naczyń.

6.6. Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome, PCOS) to najczęstsza endokrynopatia wśród kobiet w wieku rozrodczym, która prowadzi do zaburzeń miesiączkowania i płodności. Mechanizmy powstawania tego schorzenia nie są do końca poznane, przy czym wskazuje się na udział wielu czynników. Jedna z hipotez zakłada, że okołourodzeniowa ekspozycja na podwyższone stężenie androgenów lub hormonu antymüllerowskiego mogą wywoływać zmiany wzorców epigenetycznych (m. in. metylacji DNA) w komórkach płodu. Modyfikacje te mogą przyczyniać się do rozwoju rozwoju cech fenotypowych PCOS, w tym zaburzeń metabolicznych (np. insulinooporności), a także zaburzeń neuropsychiatrycznych obejmujących zaburzenia odżywiania i nastroju u potomstwa.

Bibliografia

  1. Allison L.A. Epigenetyka i monoalleliczna ekspresja genów. W: podstawy biologii molekularnej. Wydawnictwo Uniwersytetu Warszawskiego, 2009.
  2. Bannister A.J., Kouzarides T. Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Research, 2011.
  3. Budzyński M., Grenda A. Filip A.A. Cząsteczki mikroRNA jako istotny składnik mechanizmów regulacji ekspresji genów związanych z nowotworami. Nowotwory Journal of Oncology, 2014.
  4. Burzyński S. R. Geny życia. Wydawnictwo Farmapress, 2008.
  5. Chmurzynska A. Fetal programming: link between early nutrition, DNA methylation, and complex diseases. Nuture Review, 2010.
  6. Chmurzynska A. Nutrigenomika. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2022.
  7. Fenoglio C., et al. Role of Genetics and Epigenetics in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease and Frontotemporal Dementia. Journal of Alzheimer’s Disease, 2018.
  8. García-Segura L., Pérez-Andrade M., Miranda-Ríos J. The emerging role of MicroRNAs in the regulation of gene expression by nutrients. Journal of Nutrigenetics and Nutrigenomics, 2013.
  9. Gibney E.R., Nolan C.M. Epigenetics and gene expression. Heredity, 2010.
  10. Greenberg M.V.C., Bourc’his D. The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2019.
  11. Guillaumin M.C.C., Peleg-Raibstein D. Maternal Over- and Malnutrition and Increased Risk for Addictive and Eating Disorders in the Offspring. Nutrients, 2023.
  12. Haramati S., et al. MicroRNA as repressors of stress-induced anxiety: the case of amygdalar miR-34. Journal of Neuroscience, 2011.
  13. Holliday R. DNA methylation and epigenetic inheritance. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences, 1990.
  14. Jin Z., Liu Y. DNA methylation in human diseases. Genes & Diseases, 2018.
  15. Jirtle R.L., Skinner M.K. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nature Reviews Genetics, 2007.
  16. Ledford H. Language: Disputed definitions. Nature, 2008.
  17. Mazzone R., et al. The emerging role of epigenetics in human autoimmune disorders. Clinical Epigenetics, 2019.
  18. Prasher D., Greenway S. C., Singh, R. B. The Impact of Epigenetics on Cardiovascular Disease. Biochemistry and Cell Biology, 2019.
  19. Poczęta M., et al. Epigenetic modifications and gene expression in cancerogenesis. Annales Academiae Medicae Silesiensis, 2018.
  20. Rabajante J.F., Babierra A.L. Branching and oscillations in the epigenetic landscape of cell-fate determination. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2015.
  21. Richards E.J., Elgin S.C. Epigenetic codes for heterochromatin formation and silencing: rounding up the usual suspects. Cell, 2002.
  22. Rorbach-Dorata A., Kubis A., Piwowar A. Epigenetic modifications: An important mechanism in diabetic disturbances. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 2017.
  23. Ross S.A., Davis C.D. The emerging role of microRNAs and nutrition in modulating health and disease. Annual Review of Nutrition, 2014.
  24. Sansome F.W. An introduction to modern genetics. Nature, 1939.
  25. Shrivastava K., et al. Maternal overnutrition is associated with altered synaptic input to lateral hypothalamic area. Molecular Metabolism, 2023.
  26. Stener-Victorin E., Deng Q. Epigenetic inheritance of polycystic ovary syndrome – challenges and opportunities for treatment. Nature Reviews Endocrinology, 2021.
  27. Wierzbicki A. Dziedziczenie epigenetyczne. Kosmos, 2004.
  28. Yao Q., Chen Y., Zhou X. The roles of microRNAs in epigenetic regulation. Current Opinion in Chemical Biology, 2019.
Wesprzyj nas, jeśli uważasz, że robimy dobrą robotę!

Nieustannie pracujemy nad tym, żeby dostępne u nas treści były jak najlepszej jakości. Nasi czytelnicy mają w pełni darmowy dostęp do ponad 300 artykułów encyklopedycznych oraz ponad 700 tekstów blogowych. Przygotowanie tych materiałów wymaga jednak od nas dużo zaangażowania oraz pracy. Dlatego też jesteśmy wdzięczni za każde wsparcie członków naszej społeczności, ponieważ to dzięki Wam możemy się rozwijać i upowszechniać rzetelne informacje.

Przekaż wsparcie dla NeuroExpert.