...

Czynnik martwicy nowotworów (TNF-alfa)

Czynnik martwicy nowotworów to polipeptyd produkowany głównie przez monocyty i makrofagi, pobudzający komórki do produkcji i uwalniania cytokin. Uczestniczy w reakcjach zapalnych. Indukuje i wzmaga cytotoksyczność monocytów, makrofagów i eozynofili, zwiększa właściwości fagocytorne neutrofili. Indukuje proliferację i różnicowanie limfocytów B i T oraz komórek NK. Jest również zaangażowany w mechanizmy nowotworzenia, patogenezę chorób zapalnych jelit, stwardnienia rozsianego czy insulinooporności.

Spis treści:

Czynnik martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor alpha, TNF-alpha) to polipeptyd z nadrodziny białek TNF/TNF-R. Jest on produkowany przez monocyty i makrofagi, a w mniejszych ilościach również przez adipocyty, keratynocyty, fibroblasty, neutrofile, mastocyty i limfocyty. Wyróżnia się dwie izoformy receptorów białek TNF-alfa: TNF-R1 i TNF-R2. Różnią się one między sobą masą cząsteczkową, poziomem glikozylacji, rodzajem wiązanych ligandów, a także sposobem przekazywania sygnałów. Ich pobudzenie aktywuje komórki do produkcji i uwalniania cytokin. Receptory białek TNF-alfa leżą na komórkach immunokompetentnych. Czynnik martwicy nowotworów bierze udział w procesach zapalnych. Nadmierne wydzielanie TNF-alfa prowadzi do alergii i większego ryzyka zapadalności na astmę, choroby autoimmunologiczne i nowotwory.

1. Historia odkrycia TNF-alfa

Białka TNF-alfa zostały odkryte ponad 100 lat temu. Nowojorski chirurg William B. Coley leczył pacjenta na różę. Zaobserwował on u chorego zanik mięsaka, do którego doszło w wyniku zakażenia paciorkowcem. Sądząc, iż to infekcja miała leczniczy wpływ na przebieg róży, Coley zarażał chorych na nowotwory żywymi szczepami bakterii. Terapię zastosował u ponad 1000 chorych. Dziś wiemy, że efekt leczniczy uzyskał dzięki zastosowaniu toksyny, w wyniku czego doszło do nasilenia reakcji zapalnej i wzmożonego wytwarzania cytokin, w tym czynnika martwicy nowotworów. [2]

W 1968 roku dr Gale Granger z Uniwersytetu Kalifornijskiego opisał substancję o właściwościach cytotoksycznych produkowaną przez limfocyty. Nazwał ją limfotoksyną (LT). Następnie w 1975 r. Carswell i wsp. opisali substancję o podobnych cechach wyizolowaną z makrofagów. Nadali jej nazwę: czynnik martwicy nowotworów. [3] Dziewięć lat później okazało się, że te dwie substancje w rzeczywistości są jedną. W 1985 roku Bruce A. Beutler i Anthony Cerami prowadzili badania, z których wynikało, że czynnik martwicy nowotworów odpowiada za wyniszczenie organizmu. Przełomem było wykorzystanie inhibitorów TNF-alfa w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit (NChZJ). [4] Obecnie wiadomo, że przedstawiciele nadrodziny TNF cechują się różnorodnym działaniem biologicznym w wielu tkankach organizmu. Cały czas trwają badania nad szeregiem innych efektów biologicznych przedstawicieli tych białek.

2. Powstawanie TNF-alfa

Gen dla TNF-alfa znajduje się na chromosomie 6 w pozycji p21.3. [1] W tym miejscu leżą również geny głównego układu zgodności tkankowej (MHC). Gen dla TNF-alfa zawiera 4 eksony, w tym region promotorowy odpowiedzialny za wydzielanie cytokin. Część sekwencji genu dla TNF jest identyczna z sekwencjami dla innych białek, takich jak interleukina 1 (IL-1) i interferon gamma (IFN-gamma). Ostatni z eksonów genu dla TNF-alfa zawiera aż 80% sekwencji kodującej to białko. [2]

Czynnik martwicy nowotworów produkowany jest głównie przez komórki układu odpornościowego, m.in przez komórki żerne. Jego synteza zachodzi w obecności lipopolisacharydów uwalnianych ze ścian komórkowych bakterii (LPS). [2] Niektóre substancje mają właściwości zwiększające produkcję TNF-alfa. Są to m.in. mirtazapina i niektóre neuroleptyki. Inhibitorami wydzielania TNF-alfa są natomiast glikokortykosteroidy, interleukiny 4 i 10 (IL-4, IL-10) oraz prostaglandyny E2 (PGE2). [4]

3. Budowa TNF-alfa

Białko TNF-alfa zbudowane jest ze 182 aminokwasów, tworzących trzy łańcuchy polipeptydowe o identycznej długości. Powstaje w wyniku modyfikacji potranslacyjnej 212-aminokwasowych polipeptydów. Prekursorem TNF-alfa jest białko transbłonowe o masie cząsteczkowej 26 kDa. Pod wpływem metaloproteinaz jest ono przekształcane do postaci wolnej o masie cząsteczkowej 17 kDa. Zarówno forma wolna, jak i transbłonowa TNF-alfa mają strukturę homotrimerów. [4]

4. Receptory TNF-alfa

Wyróżnia się dwie izoformy receptorów białek TNF-alfa: TNF-R1 i TNF-R2. Receptor TNF-1 to białko o masie cząsteczkowej 55 kD. Receptor ten aktywowany jest przez obie formy TNF-alfa (wolną i transbłonową). Występuje na większości komórek jądrowych. Natomiast receptor TNF-2 to białko o masie cząsteczkowej 75 kD. Wiąże się z błonowymi formami czynnika martwicy nowotworów. [2]

Receptory TNF-1 i TNF-2 wykorzystują wiele ścieżek przekazywania sygnału wewnątrz komórki. Mobilizują w ten sposób inne białka cytoplazmatyczne (tzw. białka adaptorowe) do działania. Istnieją dwie podstawowe grupy białek adaptorowych dla receptora TNF-alfa: czynniki związane z receptorem TNF (ang. TNF – receptor-associated factors, TRAF) oraz cząsteczki domeny śmierci (ang. death domain molecules, DD). Powstawanie białek adaptorowych uzależnione jest od obecności wiążących ich domen na cytoplazmatycznej części receptora. [18]

Domena śmierci umiejscowiona w receptorze TNF-1 indukuje apoptozę, jednocześnie aktywując czynnik transkrypcyjny NF-kB i wywiera działanie prozapalne. Pobudzenie receptora TNF-1 indukuje apoptozę komórki docelowej lub ją hamuje, w zależności od tego, które z białek sygnałowych zwiąże się z receptorem. Natomiast pobudzenie domeny DD receptora TNF-2 powoduje aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB. Prowadzi to do działania antyapoptotycznego i prozapalnego. Receptory TNF-alfa oddziałują również wzajemnie na siebie, nasilając lub hamując swoje właściwości. [18] Ekspresję receptorów dla TNF-alfa zwiększają interleukiny (m.in.IL-1, IL-2), interferony (m.in. INF-gamma) oraz sam TNF-alfa. [2]

Istnieje także trzeci typ receptorów TNF-alfa. Są to rozpuszczalne zewnątrzkomórkowe fragmenty receptorów, które w dużych stężeniach mogą działać jak inhibitor TNF-alfa. Mechanizm ich działania wykorzystuje się w leczeniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). W terapii stosuje się rozpuszczalną formę receptorów TNF-2. Nosi ona nazwę etanerceptu. [4]

5. Czynnik martwicy nowotworów a układ odpornościowy

Czynnik martwicy nowotworów jest cytokiną. Bierze udział w reakcjach zapalnych, zarówno ostrych, jak i w przewlekłych. Wpływa na funkcjonowanie wszystkich komórek układu odpornościowego. Wzmaga cytotoksyczność monocytów i makrofagów, zwiększa właściwości fagocytarne neutrofili, a także aktywuje cytotoksyczność eozynofili. Wykazuje działanie przeciwwirusowe indukując wewnątrzkomórkową syntezę INF-gamma. Ma także właściwości przeciwpasożytnicze, dzięki możliwości aktywacji makrofagów. [5]

Czynnik martwicy nowotworów indukuje proliferację oraz różnicowanie limfocytów T i B, a także komórek NK (ang. natural killer). Aktywuje syntezę niektórych czynników wzrostu oraz prostaglandyn. Ponadto wpływa pobudzająco na ekspresję cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej MHC I i MHC II. Natomiast działając bezpośrednio na komórki śródbłonka, indukuje syntezę cząsteczek adhezyjnych i chemokin. Są one niezbędne dla gromadzenia się białych krwinek w miejscu objętym stanem zapalnym. [5]

Czynnik martwicy nowotworów bierze również udział w tworzeniu wtórnych narządów limfatycznych. Należą do nich węzły chłonne, kępki Peyera i śledziona. Badania na gryzoniach wykazały, że odpowiedzialne są za to receptory TNF-1. Pozbawienie gryzoni tych receptorów powodowało upośledzenie rozwoju węzłów chłonnych i kępek Peyera. [7]

6. Rola TNF-alfa w patomechanizmie niektórych chorób

6.1. Rola TNF-alfa w procesach nowotworzenia

Czynnik martwicy nowotworów jest bezpośrednio zaangażowany w mechanizmy nowotworzenia. Wynika to z faktu indukowania proliferacji, transformacji komórek i wydłużenia ich przeżycia. Czynnik martwicy nowotworów pobudza procesy angiogenezy. Uczestniczy także w tworzeniu przerzutów. [8] U pacjentów chorujących na nowotwory poziom TNF-alfa wzrasta. Natomiast u osób z rakiem piersi i rakiem prostaty poddanych chemioterapii obserwuje się spadek stężenia tego białka, co wydaje się mieć związek ze stopniem odpowiedzi na wdrożone leczenie. [9]

Region promotorowy TNF-alfa może cechować się polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphysms, SNPs). Jego obecność wiąże się z większym ryzykiem pojawienia się niektórych typów nowotworów, m.in. nieziarniczych chłoniaków, raka wątrobowokomórkowego, raka żołądka i raka jelita grubego. [4] Badania na zwierzętach wykazały, że u osobników pozbawionych białka TNF-alfa lub receptorów TNF-1, występowało mniejsze ryzyko indukcji nowotworów, a ich rozwój – jeśli już rak się pojawił – był wolniejszy. [8]

Jednocześnie niektóre badania wskazują na przeciwnowotworowe właściwości TNF-alfa. Może to wynikać z możliwości aktywowania apoptozy, hamowania proliferacji komórek nowotworowych oraz zwiększenia różnicowania komórek. Czynnik martwicy nowotworów w połączeniu z interferonem gamma i melfalanem często stosuje się w leczeniu miejscowym czerniaków i mięsaków skóry. [2] Białko to nie znajduje jednak szerokiego zastosowania w innych terapiach przeciwnowotworowych. Jego działanie wydaje się niespecyficzne i potrzeba większej ilości badań, aby zweryfikować jego pełne działanie. [4]

6.2. Rola TNF-alfa w chorobach zapalnych jelit

Czynnik martwicy nowotworów jest jednym z bodźców w procesie powstawania nieswoistych chorób zapalnych jelit. [4] Nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ) to schorzenia o podłożu autoimmunizacyjnym, przebiegające z okresami zaostrzeń i remisji. Należą do nich choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. [10]

Etiologia powstawania NChZJ jest złożona. W chorobach tych dochodzi m.in. do nieadekwatnej odpowiedzi układu odpornościwoego na czynniki środowiskowe. Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej dotyczą głównie nadekspresji limfocytów T pomocniczych. W chorobach zapalnych jelit dochodzi również do wzrostu stężeń interferonu gamma i interleukiny 12. [11] Dodatkowo w obrębie błony śluzowej jelit u osób chorych zauważa się nadmierną aktywność TNF-alfa. [12] W efekcie dochodzi do zwiększonego uwalniania limfocytów, makrofagów i neutrofili. Skutkiem jest powstawanie nacieków zapalnych. Podwyższone stężenie czynnika martwicy nowotworów wpływa na utrzymywanie się stanu zapalnego. Ponadto TNF-alfa powoduje indukcję apoptozy enterocytów. Dochodzi do przerwania ciągłości bariery nabłonkowej i wzrostu sekrecji chemokin przez komórki nabłonkowe jelit. [13] Dodatkowo wysoki poziom czynnika martwicy nowotworów pociąga za sobą tworzenie się grudek chłonnych w obrębie śluzówki jelita. [5]

6.3. Rola TNF-alfa w insulinooporności

Czynnik martwicy nowotworów przyczynia się do zaburzeń gospodarki glukozowej i do powstawania insulinooporności. Białko to powoduje dysfunkcję receptora insulinowego w tkankach obwodowych, głównie w tkance tłuszczowej i mięśniowej oraz, w mniejszym stopniu, w wątrobie. Na skutek działania TNF-alfa dochodzi do zaburzeń w wiązaniu insuliny z jej receptorami. Czynnik martwicy nowotworów hamuje działanie receptorów insulinowych. Dochodzi również do zmniejszenia ekspresji przenośnika glukozy stymulowanego insuliną GLUT 4 w komórkach tłuszczowych oraz mięśniach szkieletowych i w mięśniu sercowym. W efekcie następuje znaczne zmniejszenie wychwytu glukozy przez tkanki. Skutkiem tych procesów jest powstawanie zjawiska insulinooporności. Ta z kolei jest czynnikiem ryzyka otyłości i stopniowego rozwoju cukrzycy typu 2. W tkance tłuszczowej osób otyłych zauważa się nadekspresję czynnika martwicy nowotworów. Białka te są uwalniane przez makrofagi pod wpływem krążących w nadmiarze we krwi nie estryfikowanych kwasów tłuszczowych. Czynnik martwicy nowotworów przyczynia się do upośledzenia oksydacji kwasów tłuszczowych, prowadząc do dalszego wzrostu ich stężenia w surowicy. [15]

6.4. Rola TNF-alfa w rozwoju stwardnienia rozsianego

Stwardnienie rozsiane to choroba przewlekła ośrodkowego układu nerwowego. Prowadzi do zaniku mięśni i niepełnosprawności. W jej przebiegu dochodzi do demielinizacji, czyli rozpadu, osłonek mielinowych włókien nerwowych. W efekcie dochodzi do uszkodzenia układu nerwowego, mózgu i rdzenia kręgowego. W patogenezie choroby zwraca się szczególną uwagę na procesy autoagresji, toczący się proces zapalny i szeroko pojętą neurodegenerację z przerostem astrogleju. Wśród subpopulacji komórek biorących udział w rozwoju stwardnienia rozsianego dominującą rolę odgrywa TNF-alfa, który współdziałając z interferonem gamma i interleukiną 6, aktywuje i podtrzymuje kaskadę reakcji zapalnej. [16]

U osób chorych na stwardnienie rozsiane stężenie TNF-alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym koreluje z ciężkością choroby. Wykazano także, że białko to powoduje wzrost ekspresji syntazy tlenku azotu (iNOS) w astrocytach oraz w mikrogleju. Do wzrostu stężenia TNF-alfa dochodzi w korze mózgowej i w limfocytach w momencie zaostrzenia objawów choroby. Dzieje się tak ponieważ TNF-alfa indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych oraz wielu chemokin, które odgrywają kluczową rolę w gromadzeniu się leukocytów w miejscu zapalenia. Czynnik martwicy nowotworów nie jest jednak wykorzystywany jako marker diagnostyczny stwardnienia rozsianego. Aby szczegółowo poznać rolę TNF-alfa w patomechanizmie tej choroby niezbędne są dalsze badania z uwzględnieniem różnych postaci klinicznych oraz analizy szeregu parametrów w rozwoju stwardnienia rozsianego. [16]

6.5. Rola TNF-alfa w zaburzeniach hormonalnych

Czynnik martwicy nowotworów może się przyczyniać do zaburzeń w gospodarce hormonalnej. Wynika to z faktu, iż TNF-alfa nasila wydzielanie kortykoliberyny (CRH) z podwzgórza. [4] Kortykoliberyna jest hormonem regulującym łaknienie, odpowiada także za reakcje organizmu na stres. Wpływa na układ sercowo-naczyniowy i moduluje syntezę innych hormonów (m.in. hormonu adrenokortykotropowego). [14]

Czynnik martwicy nowotworów odgrywa znaczącą rolę w zespole policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome, PCOS). U kobiet z PCOS zauważa się wzrost poziomu TNF-alfa w surowicy, co dodatnio koreluje z masą ciała, a ujemnie z wrażliwością na insulinę. Insulinooporność jest jedną z cech charakterystycznych dla PCOS. Ponadto TNF-alfa stymuluje uwalnianie gonadoliberyny z podwzgórza, co zwiększa sekrecję hormonu luteinizującego (LH). Ten z kolei przyczynia się do wzrostu wytwarzania androgenów w jajnikach. Czynnik martwicy nowotworów uczestniczy też w procesach różnicowania i apoptozy gonadotropin. Właściwości proapoptotyczne TNF-alfa biorą udział w patogenezie PCOS. [19]

6.6. Rola TNF-alfa w rozwoju endometriozy

Endometrioza to choroba cechująca się rozrostem błony śluzowej macicy (endometrium) poza jamą macicy. Najczęściej dotyczy kobiet w wieku rozrodczym. [17] U kobiet chorujących na endometriozę obserwuje się wzrost stężenia TNF-alfa i rozpuszczalnych form receptorów TNF-1 i TNF-2 w płynie otrzewnowym. Występuje także dodatnia korelacja pomiędzy poziomem TNF-alfa a stopniem zaawansowania choroby. [18]

W patomechanizmie endometriozy uczestniczy subkliniczny proces zapalny toczący się w narządach miednicy mniejszej. Dodatkowo dochodzi do zwiększonej angiogenezy w świetle macicy. Towarzyszą temu zaburzenia działania komórek immunokompetentnych w płynie otrzewnowym, co sprzyja rozprzestrzenianiu się ognisk endometriozy. Ponadto limfocyty obecne we krwi obwodowej tracą zdolność do proliferacji i odpowiedzi cytotoksycznej wobec komórek i antygenów endometrium. Makrofagi obecne w płynie otrzewnowym uwalniają cytokiny, m.in. TNF-alfa. Czynnik martwicy nowotworów oddziałuje na komórki efektorowe za pomocą receptorów TNF-1 i TNF-2. Ich pobudzenie aktywuje proliferację komórek endometrium, a także zwiększa adhezję komórek ektopowego endometrium do otrzewnej. Dodatkowo pobudzenie receptora TNF-2 powoduje aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB, a w konsekwencji działanie antyapoptotyczne i prozapalne. Jednakże efekt wywierany przez TNF-alfa nie zależy tylko od rozmieszczenia receptorów, lecz także od typu komórki docelowej oraz jej stanu metabolicznego. [18]

6.7. Rola TNF-alfa w powstawaniu mięśniaków macicy

Mięśniaki macicy to łagodne zmiany rozrostowe powstające w obrębie śluzówki macicy. Przyczyną ich powstawania są zmiany stężenia hormonów steroidowych, np. estrogenów, wydzielanych przez jajniki oraz działanie czynników wzrostowych, m.in. TNF-alfa. Rola estrogenów i TNF-alfa we wzroście mięśniaków macicy jest ściśle powiązana. Czynnik martwicy nowotworów może sterować działaniem estrogenów i przyczynia się do rozrostu mięśniaków, a hormony powodują zwiększenie syntezy TNF-alfa i jego receptorów. W efekcie dochodzi do samostymulacji procesu proliferacji i hiperplazji. [19]

6.8. Rola TNF-alfa w zaburzeniach afektywnych

Zaburzenia afektywne to grupa endogennych schorzeń psychicznych, w których okresowo występują wahania nastroju, emocji i aktywności psychoruchowej. Zaburzenia te mogą się przejawiać występowaniem zespołów depresyjnych, hipomaniakalnych i maniakalnych. [20] W patogenezie zaburzeń afektywnych występuje brak homeostazy układu immunologicznego z powodu wzmożonego wydzielania cytokin prozapalnych. Dochodzi do dominacji odpowiedzi komórkowej Th1. U pacjentów zauważa się podwyższone poziomy interleukiny 1, interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworów, a także ich receptorów. Prowadzi to poważnych zmian w funkcjonowaniu układu nerwowego. Obserwuje się istotną rolę TNF-alfa w powstawaniu depresji, schizofrenii czy zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. [21]

Sztuczna stymulacja produkcji TNF-alfa prowadzi u ludzi do zachowań depresyjnych. Zależność ta wynika z wzajemnego powiązania układu serotoninergicznego z działaniem cytokin prozapalnych. W depresji dochodzi do deficytu serotoniny. Dodatkowo TNF-alfa oddziałuje na metabolizm tryptofanu. Tryptofan jest aminokwasem, który jest ważnym substratem do produkcji serotoniny. Czynnik martwicy nowotworów powoduje jego katabolizm, zwiększając aktywność enzymu 2,3-dioksygenazy indolaminy (IDO), co prowadzi do wyczerpania zasobów tryptofanu. Ponadto TNF-alfa oddziałuje na inne cytokiny prozapalne w kierunku zwiększonej ekspresji enzymu IDO. [21] Zhu i wsp. w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach stwierdzili, że TNF-alfa zwiększa wychwyt serotoniny, przez co neuroprzekaźnik ten jest mniej dostępny dla tkanki nerwowej. [22] Czynnik martwicy nowotworów reguluje zarówno aktywność transporterów serotoninowych, jak i ich ekspresję. [23]

6.9. Rola TNF-alfa w innych schorzeniach

Czynnik martwicy nowotworów bierze udział w patogenezie niektórych chorób autoimmunologicznych. Odgrywa także istotną rolę w procesie odrzucania przeszczepów oraz w reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVHR). Czynnik martwicy nowotworów stymuluje proliferację fibroblastów, aktywuje degradację osteoklastów i pobudza angiogenezę. [2] Natomiast aktywacja TNF-alfa pochodzenia wątrobowego prowadzi do wzrostu syntezy białek ostrej fazy, m.in. białka C-reaktywnego (CRP). Dlatego na podstawie stężenia białka CRP w osoczu krwi można monitorować aktywność reakcji zapalnej zależnej od TNF-alfa. [6] Ponadto białko TNF-alfa hamuje wydzielanie lipazy lipoproteinowej w tkance tłuszczowej. W efekcie dochodzi do zmniejszenia syntezy lipidów w adipocytach. Długotrwały wysoki poziom TNF-alfa może prowadzić do wyniszczenia organizmu (kacheksji). [4]

Bibliografia

  1. Nedwin G. E. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization. Nucl. Aci. Res. 1985.
  2. Gołąb J. et al. Immunologia. Wyd. PWN. 2007.
  3. Korobowicz A. Biologia czynnika martwicy nowotworów typu alfa (TNF alfa). Pol. Merk. Lek. 2006.
  4. Lubecka-Macura A., Kohut M. Nadrodzina TNF – mechanizmy działania, funkcje biologiczne i możliwości terapeutyczne. Przegl. Gastroenterol. 2010.
  5. Male D. et al. Immunologia. Wyd. Elsevier Urban & Partner. 2008.
  6. Beaven S. W., Abreu M. T. Biomarkers in inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2004.
  7. Hehlgans T., Pfeffer K. The intriguing biology of the tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunol. 2005.
  8. Wang X., Lin Y. Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? Act. Pharm. Sin. 2008. Ferrajoli A. et al. The clinical significance of tumor necrosis factor-alpha plasma level in patients having chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002.
  9. Bartnik W. Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Przegl. Gastroenterol. 2007.
  10. Shih D. Q., Targan S. R. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2008.
  11. Korczowski B., Romańczuk W., Korczowska E. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) w nieswoistych zapaleniach jelit. Ped. Wsp. Gastroenterol. Hepatol. Żyw. Dz. 2000.
  12. Bosani M., Ardizzone S., Porro G. B. Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biol. 2009.
  13. Traczyk W. Z. Fizjologia człowieka w zarysie. Wyd. PZWL. 2005.
  14. Goral J. et al. TNF alfa a wybrane parametry gospodarki węglowodanowej u dzieci z nadwagą i otyłością prostą. Endokr. Ped. 2008.
  15. Kacperska M. J. et al. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) jako potencjalny osoczowy marker przebiegu stwardnienia rozsianego – badania wstępne. Akt. Neurol. 2014.
  16. Bręborowicz G. H. Położnictwo i ginekologia. Wyd. PZWL. 2006.
  17. Gogacz M. et al. Ekspresja receptorów dla czynnika martwicy guza-α (TNF-α) na jednojądrzastych komórkach immunokompetentnych płynu otrzewnowego u kobiet z endometriozą. Ginekol. Pol. 2008.
  18. Badowska-Kozakiewicz A. M. Biologiczna rola czynnika martwicy nowotworów α w fizjologii i patofizjologii. Przegl. Men. 2013.
  19. Bilikiewicz A. Psychiatria. Podręcznik dla studentów medycyny. Wyd. PZWL. 2003.
  20. Zadka Ł., Olajossy M. Znaczenie układu immunologicznego w patogenezie zaburzeń afektywnych. Curr. Probl. Psych. 2014.
  21. Zhu C. B., Blakely R. D., Hewlett W. A. The proinflammatory cytokines interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha activate serotonin transporters. Neuropsychopharm. 2006.
  22. Malynn S. et al. The proinflammatory cytokine TNF-α regulates the activity and expression of the serotonin transporter (SERT) in astrocytes. Neurochem. Res. 2013.
Wesprzyj nas, jeśli uważasz, że robimy dobrą robotę!

Nieustannie pracujemy nad tym, żeby dostępne u nas treści były jak najlepszej jakości. Nasi czytelnicy mają w pełni darmowy dostęp do ponad 300 artykułów encyklopedycznych oraz ponad 700 tekstów blogowych. Przygotowanie tych materiałów wymaga jednak od nas dużo zaangażowania oraz pracy. Dlatego też jesteśmy wdzięczni za każde wsparcie członków naszej społeczności, ponieważ to dzięki Wam możemy się rozwijać i upowszechniać rzetelne informacje.

Przekaż wsparcie dla NeuroExpert.