Białka szoku cieplnego (ang. heat shock proteins, HSP) to grupa protein, których aktywność wzrasta w momencie narażenia komórek na działanie czynników stresowych, np. na skutek zmian temperatur, niedoboru energii czy niedotlenienia. Białka szoku cieplnego dzieli się na dziesięć głównych rodzin. Do najważniejszych z nich zalicza się białka HSP40, HSP60, HSP70, HSP90 i HSP100 oraz kalretikulinę. Tym co odróżnia białka szoku cieplnego od innych białek jest to, że wchodzą w interakcje z dużą liczbą substancji. Dzięki temu wykazują działanie plejotropowe. Nazywane są proteinami czaperonowymi (opiekuńczymi). Odpowiadają za ekspresję innych białek. Białka HSP uczestniczą w prawidłowym zwijaniu nowo syntetyzowanych łańcuchów peptydowych oraz w rozwijaniu białek nieprawidłowo zwiniętych lub uszkodzonych. Biorą udział w transporcie protein do ich miejsc docelowych. Chronią w ten sposób komórki przed szkodliwym działaniem czynników środowiskowych i metabolicznych.
1. Historia odkrycia białek szoku cieplnego
Białka szoku cieplnego zostały odkryte w 1962 roku przez włoskiego genetyka Ferruccio Ritosso. Odkrył on, że podniesienie temperatury komórek wyizolowanych z organizmu muszki owocówki (Drosophila melanogaster) powoduje wzmożoną syntezę de novo kilkudziesięciu specyficznych białek. Analiza mikroskopowa komórek gruczołów ślinowych tych owadów pozwoliła na obserwację zgrubień na tzw. chromosomach olbrzymich, będących loci genów szoku cieplnego. Białka, których ekspresja wzrastała w podwyższonej temperaturze, nazwał białkami szoku termicznego. [1]
Kilkanaście lat później produkty ekspresji genów szoku termicznego okazały się powszechnym zjawiskiem zarówno u Prokaryota, jak i Eukaryota. Odkryto, że ulegają one biosyntezie w wyniku działania podwyższonej temperatury. Obecnie wiadomo, że nie tylko podniesienie temperatury komórek, ale wszystkie czynniki odbierane przez organizm jako stresowe, takie jak infekcje, toksyny, metale ciężkie, alkohol, głodzenie, hipoksja, promieniowanie ultrafioletowe, zmiany hemodynamiczne w postaci niedokrwienia czy reperfuzji powodują wzrost stężenia HSPs. Wzrost ekspresji białek szoku cieplnego jest zatem nieswoistą odpowiedzią organizmu na każdy czynnik stresowy. [1]
W latach 80. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia dotyczące roli białek HSP60 jako egzogennych komponentów zdolnych do aktywacji odpowiedzi immunologicznej. W badaniach wykorzystano szczury z chorobą reumatyczną stawów indukowaną przez iniekcję termicznie inaktywowanych prątków gruźlicy Mycobacterium tuberculosis. Wykazano, że limfocyty T wyizolowane z organizmu chorego szczura rozpoznawały białko HSP60. Model ten jest do dziś często wykorzystywany do badań nad fizjopatologią RZS. [5]
2. Właściwości białek szoku cieplnego
Białka szoku cieplnego należą do rodziny polipeptydów o wysokim stopniu konserwatywności struktury pierwszorzędowej. Są produkowane przez komórki na stałym umiarkowanym poziomie (10-15%), a ich synteza wyrasta w stanach patologicznych. Białka HSP powstają w przebiegu cyklu komórkowego pod wpływem czynników wzrostu. Ekspresja genów HSP nasila się także podczas zmian właściwości błony cytoplazmatycznej komórki. [1]
W warunkach fizjologicznych białka te gromadzą się w siateczce śródplazmatycznej, a także w mitochondriach i lizosomach. Podczas podziału komórkowego wiążą się z cytoszkieletem, np. mikrofilamentami aktyny czy mikrotubulami i centromerami. Dzięki temu stabilizują go i chronią przed reorganizacją pod wpływem działania stresu. W warunkach stresu obserwuje się wzrost poziomu HSP w cytoplazmie oraz ich transport m.in. do jądra komórkowego, gdzie chronią DNA, pre-mRNA, prerybosomy oraz białka jądrowe przed degradacją i uszkodzeniem, a także uczestniczą w aktywacji określonych genów. W komórkach nowotworowych białka HSP występują w błonie cytoplazmatycznej, gdzie pełnią funkcje antygenów komórek NK (ang. natural killer). [1]
3. Główny podział białek szoku cieplnego
Białka szoku cieplnego dzieli się ze względu na masę cząsteczkową i cechy biologiczne na:
- białka niskocząsteczkowe (8,5-40 kDa)
- białka średniocząsteczkowe (66-78 kDa)
- białka wielkocząsteczkowe (100-110 kDa)
- białka niekwalifikowalne do żadnej z wymienionych podrodzin ze względu na ich odmienne właściwości fizykochemiczne, np. białka regulowane glukozą (glucose regulated proteins, GRPs o masie cząsteczkowej 75, 78 i 94/96 kDa) [1]
4. Białka z rodziny HSP40
Do rodziny HSP40 należą białka HSP32 i HSP40 o masie cząsteczkowej 40 kDa. [8] W największej ilości występują one w jądrze i cytoplazmie komórki. Ekspresja białek HSP40 wzrasta w odpowiedzi na czynniki zapalne i obecność wolnych rodników tlenowych. [4]
4.1. Budowa
Białka z rodziny HSP40 zawierają domenę J, za pomocą której wiążą się z podjednostką NBD. Domena J leży na końcu N łańcucha polipeptydowego. Składa się z siedemdziesięciu aminokwasów układających się w cztery helisy i jedną pętlę. Pętla znajduje się między II a III helisą i zawiera trójpeptydowy motyw histydynowo-prolinowo-asparaginianowy (HPD). Białka HSP40 dzielą się na trzy grupy. Pierwsza z nich charakteryzuje się powtarzalnością występowania reszt cysteinowych. Ponadto pierwsza i druga grupa posiadają regiony bogate w glicynę i fenyloalaninę. Trzecia pętla nie zawiera ani reszt cysteinowych, ani regionów z glicyną i fenyloalaniną, co determinuje jej funkcje. [6]
4.2. Funkcje
Białka HSP40 odgrywają ważną rolę w procesach translacji, zwijania, rozwijania, transportu i degradacji białek. Współdziałają przy tym z HSP70. Dodatkowo białka HSP40 z grupy pierwszej i drugiej wiążą substraty. Białko HSP40 stymuluje aktywność ATPazy HSP70. Hydroliza cząsteczki ATP powoduje konwersję białka HSP70 do postaci zamkniętej. Białko HSP40 jest kofaktorem tej reakcji. Stabilizuje ono oddziaływania między białkami HSP70 a ich substratami, stymulując hydrolizę ATP. Proces ten jest pobudzany przez domenę J lub przez całe strukturalnie przeorganizowane białko. Dodatkowo kompleks HSP40/HSP70 współdziała z białkiem HSP104, koordynując proces hydrolizy ATP w domenach AAA+ HSP104. W efekcie wspomaga pozyskanie energii niezbędnej do rozpuszczania wewnątrzkomórkowych agregatów. [6]
5. Białka z rodziny HSP60
Wyróżnia się dwie grupy tych białek: HSP60s i GroEL. Pierwsza z nich występuje u wszystkich Eucaryota. Natomiast ekspresja białek GroEL manifestuje się wyłącznie u eubakterii oraz w organellach pochodzenia endosymbiotycznego, takich jak mitochondria i chloroplasty. Białka te kooperują z kofaktorami HSP10. [3]
5.1. Budowa
Białka HSP60 są mitochondrialnymi czaperonami, czyli kompleksami zbudowanymi z dwóch pierścieni (ang. double-rings complex) o masie cząsteczkowej 800-900 kDa, które łączy wewnętrzny kanał. [3] Białka HSP60 łączą się w struktury przypominające klatki. Ich brzegi są silnie hydrofobowe. We wnętrzu występuje silnie hydrofilowe środowisko. Białka HSP60 przyciągają aminokwasy, które transportowane są do wnętrza cząsteczki. Powoduje to zmiany konformacyjne łańcucha polipeptydowego. Ze względu na to, że białka HSP60 mają zdolność do zmieniania konformacji łańcuchów polipeptydowych, zalicza się je do grupy białek zwanych foldazami. [9]
5.2. Funkcje
Główną funkcją białek HSP60 jest fałdowanie nowo syntetyzowanych łańcuchów polipeptydowych oraz zapobieganie ich agregacji. Dodatkowo białka te są odpowiedzialne za transport protein z cytoplazmy do macierzy mitochondrialnej. Umożliwiają prawidłowe łączenie się aminokwasów w łańcuchy polipeptydowe. Odpowiadają również za prawidłową replikację mitochondrialnego DNA. [4]
Białka HSP60 pełnią ważną funkcję w odpowiedzi immunologicznej komórek. Ich synteza indukowana jest w odpowiedzi na wzrost wolnych rodników tlenu i azotu w komórkach objętych chorobami neurodegeneracyjnymi oraz w procesie starzenia się organizmu. [4] Białko HSP60 wraz z transportowanymi przez nie peptydami pełni funkcję autoantygenu w cukrzycy typu I. Uczestniczy w inicjacji ataku komórek układu immunologicznego na komórki produkujące insulinę. W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono obecność swoistych dla białek HSP60 limfocytów B i T w śledzionie i węzłach chłonnych. Potwierdza to hipotezę o możliwości włączania autoagresji układu odpornościowego przez białka HSP60 i wskazuje na ich istotną rolę, jako stymulatorów układu odpornościowego. [9]
6. Białka z rodziny HSP70
Do głównych białek rodziny HSP70 należą HSP70-1, HSP70-2, HSP70-5, HSP70-6, HSP70-8 i HSP70-9. [1] Ich geny zlokalizowane są w obszarze głównego układu zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex, MHC), pomiędzy regionami genów I i II klasy. [2] Leżą kolejno na chromosomach 6, 9, 1, 11 i 5. [1]
6.1. Budowa
Białka HSP70 zbudowane są z domeny N-końcowej wiążącej nukleotydy ADP/ATP (ang. nucleotide binding domain/ ATPase binding domain, NBD/ABD) oraz sąsiadującej z nią domeny środkowej, zawierającej miejsce wiążące proteazy. Dodatkowo na końcu N łańcucha polipeptydowego znajduje się domena oddziałująca z kalmoduliną. [1]
Na końcu C łańcucha polipeptydowego umiejscowiona jest domena PBD/SBD (ang. peptide binding domain/substarate binding domain), bogata w glicynę i prolinę. Odpowiada ona za asocjację substratów. Domena C-końcowa zawiera sekwencję EEVD odpowiedzialną za wiązanie białek współopiekuńczych. [1]
6.2. Funkcje
Białka HSP70 wiążą się z nowo powstałymi proteinami i zapobiegają ich nieprawidłowej konformacji. Ponadto biorą udział w dojrzewaniu białek cytoplazmatycznych oraz ich transporcie do mitochondriów i do siateczki śródplazmatycznej. Ekspresja HSP70 odgrywa istotną rolę w nabywaniu odporności komórki na działanie wysokiej temperatury. W układzie nerwowym białka HSP70 są markerami uszkodzeń włókien nerwowych. [2]
W warunkach fizjologicznych białka HSP70-1a i HSP70-1b ulegają ekspresji w komórkach podczas fazy G1 i fazy S cyklu komórkowego. Warunkuje to ich ochronne właściwości. Proteiny te warunkują przeżycie komórek narażonych na działanie stresorów i chronią je przed nieprawidłowymi podziałami spowodowanymi uszkodzeniem centrosomu. Jednocześnie mogą zwiększać przeżycie komórek nowotworowych. Wzrost poziomu białek HSP70-1 i nasilenie ich ekspresji koreluje ze zwiększoną liczbą podziałów komórkowych. W efekcie szybciej dochodzi do przerzutów i lekooporności. [1]
Białko HSP70-2 znajduje się głównie w tkance nerwowej. Jego aktywność hamuje rozwój chorób neurodegeneracyjnych, m.in. choroby Huntingtona, Alzheimera czy Parkinsona. Dzieje się to na skutek zapobiegania agregacji nieprawidłowo zwiniętych białek i/lub produktów zmutowanych genów, poprzez ich wiązanie i kierowanie na szlak degradacji w proteasomach. Natomiast do ekspresji białka HSP70-5 dochodzi głównie w komórkach wydzielniczych tarczycy i w komórkach wysp trzustkowych. Białko to bierze udział w transporcie nowo zsyntetyzowanych polipeptydów do błonowych przedziałów komórkowych, m.in. do światła retikulum endoplazmatycznego. [1]
Białko HSP70-8 odpowiada za dojrzewanie zsyntetyzowanych de novo polipeptydów i ich transport przez błony. Bierze udział w autofagocytozie i eliminacji białek oznaczonych klatryną. Natomiast w warunkach stresu białko HSP70-8 zapobiega agregacji i denaturacji białek komórkowych. Białko HSP70-9, zwane potocznie mortaliną, występuje głównie w mitochondriach, gdzie wykazuje zdolność do zwijania i rozwijania białek. Odpowiada za zachowanie homeostazy mitochondriów i utrzymanie integralności ich błon komórkowych. Bierze udział w transporcie innych protein z cytozolu do mitochondriów i ich translokacji przez błony. Ponadto białko HSP70-9 odpowiada za równowagę składników łańcucha oddechowego, co jest ważne m.in. dla neuronów i kardiomiocytów, cechujących się wysokim zapotrzebowaniem energetycznym. Dodatkowo mortalina tworzy kompleksy z białkiem HSP60. Ich aktywność hamuje proliferację komórek nowotworowych. [1]
7. Białka z rodziny HSP90
Białka HSP90 posiadają dwie izoformy: alfa i beta. Kodujące je geny znajdują się odpowiednio na chromosomach 14 i 6. Zawierają odrębne promotory i różnią się składaniem ich pre-mRNA. Izoforma alfa ulega ekspresji po zadziałaniu stresora, natomiast izoforma beta podlega ekspresji konstytutywnej, czyli ciągłej. [1] Białka z rodziny HSP90 tworzą oligomeryczne kompleksy z receptorami hormonów steroidowych oraz z kinazami. [2]
Wyróżnia się także izoformę HSP90N, której ekspresja związana jest z rozwojem choroby nowotworowej. Izoforma HSP90N różni się od pozostałych budową i pełnionymi funkcjami. Nadekspresja białka HSP90N w komórkach nowotworowych przyczynia się do wzrostu aktywności białek szlaku sygnalizacyjnego Ras/Raf. [1]
7.1. Budowa
Białka HSP90 zbudowane są z trzech domen. Należą do nich domena N-końcowa, domena środkowa i domena C-końcowa. Do najważniejszych fragmentów domeny N-końcowej należą obszary leżące pomiędzy aminokwasami 38-59, 106-114 i 130-145. Natomiast do głównych elementów domeny środkowej zalicza się aminokwasy umiejscowione w pozycjach 360-370 i 387-401 łańcucha peptydowego. [1]
Domena C-końcowa zawiera fragment zbudowany z blisko 190 aminokwasów, który odpowiada za dimeryzację cząsteczek oraz wiązanie nukleotydów i białek. Ostatnie cztery aminokwasy tworzą sekwencję EEVD. Fragment ten bierze udział w interakcjach z innymi białkami opiekuńczymi oraz uczestniczy w tworzeniu tzw. sygnału retencji (pozostawania). [1]
Na końcu N domeny białka HSP90 znajduje się miejsce wiązania ATP. Związanie ATP prowadzi do zmian konformacyjnych łańcucha aminokwasowego. Dochodzi do zbliżenia i dimeryzacji fragmentów N-końcowych. Proces ten jest istotny dla powstawania reakcji hydrolizy. Produkty zmutowanych genów, ze skróconą N-końcową domeną, cechuje słaba aktywność ATP. [1]
7.2. Funkcje
Białka HSP90 są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórek. Proteiny te są odpowiedzialne za regulację aktywności czynników transkrypcyjnych i kinaz białkowych. Białka HSP90 mają właściwości cytoprotekcyjne. Odgrywają ważną rolę w regulacji cyklu komórkowego, wzrostu komórki, jej przeżycia, apoptozy i angiogenezy. Zauważa się zwiększoną ekspresję białek HSP90 w złośliwych guzach nowotworowych. Zmiany w ich aktywności prowadzą do uwrażliwienia komórek nowotworowych na działanie chemioterapeutyków. Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem inhibitorów białek HSP90 w farmakoterapii nowotworów. [9]
Białka HSP90 wraz z białkami HSP27 biorą udział w odpowiedzi na bodźce stresowe i wpływają znacząco na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego. Szczególną uwagę zwraca się na rolę tych protein w kontekście choroby niedokrwiennej serca (ChNS) i miażdżycy naczyń. Największe stężenie białek szoku cieplnego obserwuje się w ostrych zespołach wieńcowych. Ich poziom wzrasta wprost proporcjonalne do masy niedokrwionego mięśnia i stopnia zwężenia naczyń krwionośnych. Na tej podstawie pośrednio można ocenić obszar objęty niedokrwieniem. Wykorzystanie białek szoku cieplnego w diagnostyce jest jednak nieskuteczne w różnicowaniu chorób układu sercowo-naczyniowego. U osób z niewielkim niedokrwieniem serca lub u pacjentów z bezobjawową miażdżycą naczyń stężenie białka może być niższe niż u osób ze zdrowymi miocytami i komórkami śródbłonka naczyniowego. [13]
Zablokowanie działania HSP90 w organizmie owadów Drosophila sp. prowadzi do ujawnienia ogromnej liczby ukrytych mutacji genetycznych. Sugeruje się więc, że białka HSP90 mają możliwość blokowania ekspresji wadliwych genów. Dodatkowo wpływają na różnorodność genetyczną i promują pojawianie się nowych cech fizycznych u przedstawicieli różnych gatunków. [9]
8. Białka z rodziny HSP100
Białka z rodziny HSP100 nazywane są proteazami kazeino-litycznymi (ang. caseino-lytic protease, CLP). W skład rodziny wchodzą białka HSP94, HSP104 i HSP110. [4] Należą one do nadrodziny ATPaz (ang. ATPases associated with various cellular activities, AAA+). [6]
8.1. Budowa
Białka HSP100 są proteinami wielkocząsteczkowymi o masie 100-110 kDa. [4] Najlepiej poznane jest białko HSP104. Zbudowane jest ono z domeny N-końcowej, dwóch domen AAA+, które wiążą i hydrolizują ATP (NBD1 i NBD2), domeny środkowej oraz domeny C-końcowej. Podjednostki NBD1 i NBD2 tworzą heksamer w kształcie pierścienia. Przez jego środek przebiega kanał. Obie NBD wiążą i hydrolizują ATP. Powoduje to stabilizację heksameru i możliwość oddziaływania białka z substratami. Z kolei hydroliza ATP prowadzi do reorganizacji struktury przestrzennej białka. [6]
Domeny AAA+ zawierają tzw. motywy Walkera A i B, motywy czujnikowe (sensorowe) 1 i 2 oraz pętlę z resztą tyrozynową (ang. pore loop). Motyw Walkera A zawiera pętlę P oddziałującą bezpośrednio z resztami fosforanowymi ATP. Natomiast motyw Walkera B jest odpowiedzialny za kontakt domen NBD z ATP, jonami magnezu oraz wodą. Dzięki niemu dochodzi do efektywnej hydrolizy ATP. Motywy czujnikowe oddziałują z resztą fosforanową ATP. Pętla z resztą tyrozynową jest zaś zaangażowana w wiązanie i przemieszczanie substratu. Domena środkowa przyjmuje formę czterech helis. Zawiera pętlę odpowiedzialną za regulację aktywności białka HSP104 w kontakcie z agregatami białkowymi. Domena C-końcowa składa się z 38 reszt aminokwasowych. Bierze udział w heksameryzacji białka HSP104. Jej obecność sprawia, że białko zyskuje oporność na wysokie temperatury. [6]
8.2. Funkcje
Białka opiekuńcze z rodziny HSP100 są jednym z istotnych czynników kontrolujących procesy powstawania i rozpadu kompleksów białkowych w komórkach. Uczestniczą w kontrol degradacji białek i transformacji prionowych. Modulują homeostazę komórek i umożliwiają im przeżycie w momencie działania stresu oksydacyjnego. Biorą udział w usuwaniu agregatów białkowych. W procesach tych współdziałają z białkami opiekuńczymi z rodziny HSP70. [6]
Białko HSP104 wykazuje zdolność rozpuszczania włókien amyloidowych. Aktywność ta wymaga hydrolizy ATP, katalizowanej przez domeny ATPazowe HSP104. Białko to rozpoznaje specyficzną strukturę poprzecznej beta-kartki stabilizującej włókna amyloidowe i prowadzi do jej rozpadu. W badaniach in vitro na szczurach wykorzystano oczyszczone białka HSP104. Zauważono, że zapobiegają one tworzeniu się agregatów amyloidowych nawet wówczas, gdy alfa-synukleina 400-krotnie przewyższała poziomem ilość tych protein. [6] Alfa-synukleina jest białkiem cytozolowym występującym w tkance nerwowej, powodującym stres oksydacyjny i nasilającym toksyczność beta-amyloidu. Uczestniczy ona także w inicjowaniu śmierci komórek nerwowych. [7] Badania in vivo wykazały, że synteza HSP104 powoduje znaczącą redukcję zmian neurodegeneracyjnych. Białko to uczestniczy w reorganizacji toksycznych oligomerów preamyloidowych. Ponadto aktywuje rozpad dojrzałych włókien amyloidowych. [6]
9. Kalretikulina
Kalretikulina (CRT) jest głównym białkiem wiążącym jony wapnia w komórkach mięśni gładkich i siateczkach śródplazmatycznych innych tkanek. Występuje we wszystkich typach komórek zwierzęcych poza erytrocytami. Geny dla kalretikuliny (CRT1 i CRT2) leżą odpowiednio na 19 i 8 chromosomie. Struktura CRT sprawia, że jest białkiem wielofunkcyjnym i bezpośrednio oddziałuje z innymi białkami. [5]
9.1. Budowa
Kalretikulina jest białkiem o masie cząsteczkowej 46 kDa. Łańcuch polipeptydowy CRT1 zbudowany jest z około 400 aminokwasów. Natomiast drugi łańcuch, CTR2, zawiera 380-384 reszt aminokwasowych. Kalretikulina ma trzy domeny (N, P, C). Domena N zbudowana jest ze 180 aminokwasów i posiada trzy reszty cysteiny istotne dla prawidłowego fałdowania CRT. Domena N zawiera miejsca wiązania dla polipeptydów i oligosacharydów, które decydują o właściwościach białka opiekuńczego. Domena P obejmuje region od około 181 do 290 reszty aminokwasowej i jest bogata w reszty proliny, seryny i treoniny. W domenie tej zlokalizowane są dwa ciągi trzykrotnych powtórzeń sekwencji aminokwasowej odpowiedzialne za wysokie powinowactwo białka do jonów wapnia. Domena C zajmuje region od około 291 do 400 aminokwasu w łańcuchu polipeptydowym. Zawiera specyficzną sekwencję sygnałową HDEL/KDEL, odpowiedzialną za ukierunkowany transport i retencję CRT w świetle siateczki śródplazmatycznej oraz miejsce wiązania jonów wapnia. [5]
Kalretikulina zawiera jedno lub więcej potencjalnych miejsc N-glikozylacji. Znaczenie glikozylacji CRT nie jest w pełni poznane. Wiadomo, że jej efektem może być redystrybucja wariantów białka do różnych przedziałów komórki. Kalretikulina jest substratem dla kinaz białkowych, m.in. dla kinazy białkowej C. Dzięki temu istnieje możliwość regulacji aktywności CRT przez procesy fosforylacji lub defosforylacji. [5]
9.2. Funkcje
Główną funkcją kalretikuliny jest regulacja wewnątrzkomórkowej homeostazy jonów wapnia w komórce. Dodatkowo odgrywa ona rolę białka opiekuńczego o aktywności lektyn w stosunku do podlegających fałdowaniu peptydów w siateczce śródplazmatycznej. Dodatkowo CRT moduluje wiele procesów odbywających się w środowisku zewnątrzkomórkowym, m.in. adhezję komórkową, apoptozę, ekspresję genów czy destabilizację mRNA. Bierze udział w prawidłowym działaniu szlaków sygnałowych. Uczestniczy w aktywacji odpowiedzi immunologicznej oraz w wielu procesach warunkujących wzrost i rozwój organizmu. Obecnie trwają badania nad jej rolą w mechanizmach nowotworzenia. [5]
10. Receptory HSP
Funkcję receptorów HSP mogą pełnić różne cząsteczki. [10] W 1994 roku postawiono hipotezę na istnienie receptorów białka szoku cieplnego na komórkach prezentujących antygen (ang. antigen presenting cell, APC). Przez kolejne sześć lat prowadzono intensywne badania, by w 2000 roku wyodrębnić i scharakteryzować pierwszy taki receptor. Było nim białko receptorowe dla LDL (ang. LDL receptor protein, LRP, CD91). [11] Białko CD91 jest receptorem na protein gp96, HSP90, HSP70 i kalretikuliny. [12] W ciągu trzech kolejnych lat zidentyfikowano jeszcze sześć receptorów dla białek szoku cieplnego. Należą do nich CD40, LOX-1, CD36, receptor Toll-podobny-2 (TLR-2), TLR4 i SR-A. [11]