Alergia

Alergia (uczulenie) to nadmierna, nieprawidłowa reakcja układu immunologicznego na określone substancje. U podłoża chorób alergicznych leżą zazwyczaj reakcje nadwrażliwości typu I, w której antygeny reagują z przeciwciałami IgE związanymi z receptorami powierzchniowymi komórek tucznych i bazofilów. Objawy kliniczne związane są głównie z wydzielaniem przez wymienione komórki mediatorów, takich jak histamina, leukotrieny, aktywatory kinin. Do chorób o podłożu alergicznym zalicza się:

• alergiczny nieżyt nosa
• atopowe zapalenie skóry
• pokrzywkę
• astmę
• obrzęk naczynioruchowy
• wyprysk kontaktowy
• alergię pokarmową
• reakcje anafilaktyczne

Choroby te są szeroko rozpowszechnione, w niektórych krajach rozwiniętych ich odsetek wynosi 30-40%.

1. Czynniki predysponujące

Etiologia alergii jest wieloczynnikowa. Uznaje się, że choroba może mieć podłoże genetyczne i środowiskowe.

1.1. Czynniki genetyczne

Obserwacje kliniczne wskazują, że dodatni wywiad rodzinny w kierunku alergii zwiększa ryzyko zachorowania. Obciążenie dziedziczne stwierdza się u 40-80% osób chorych na alergiczny nieżyt nosa bądź astmę. Szacuje się, że jeżeli choroby alergiczne występują u obojga rodziców, ryzyko zachorowania dziecka sięga 50-70%. Natomiast jeśli dotyczy jednego rodzica lub rodzeństwa, sięga 20-40%. U chłopców choroby alergiczne występują częściej niż u dziewcząt. Ryzyko zachorowania dziecka jest większe w wypadku alergii matki, niż gdy alergikiem jest ojciec. Może to wynikać ze zmian epigenetycznych w życiu prenatalnym na skutek oddziaływania niektórych czynników środowiskowych podczas ciąży. U podłoża chorób alergicznych leżą zjawiska nadwrażliwości typu I, lecz do ich rozwoju mogą predysponować pewne geny kodujące cząsteczki zaangażowane w odpowiedź immunologiczną. Przykładem jest gen dla IL-13, którego polimorfizm może być związany z podwyższonym stężeniem IgE w surowicy i częstszym występowaniem chorób alergicznych. Wyróżniono 4 grupy genów, w których obrębie polimorfizm predysponuje do wystąpienia alergii:

• geny warunkujące odpowiedź immunologiczną i funkcje limfocytów Th2 (np. GATA3, IL4A, STAT6)
• geny kodujące cząsteczki uczestniczące w odpowiedzi immunologicznej nieswoistej i nasileniu swoistej (CD14, TGFB1, HLA)
• geny wpływające na funkcje nabłonka (SPINK5, FLG)
• geny związane z fizjologią i funkcjami danej tkanki lub narządu (LTC4S, NOSI, ADAM33)

1.2. Czynniki środowiskowe

Zaobserwowano, że czynniki środowiskowe – takie jak kontakt z mikroorganizmami, dieta, zanieczyszczenie powietrza – mają związek ze wzrostem zapadalności na choroby alergiczne, zwłaszcza wśród dzieci i młodzieży.

1.2.1. Czynniki infekcyjne

Częstotliwość występowania chorób alergicznych od połowy XX wieku wciąż wzrasta, co może wynikać z poprawy warunków życia w krajach wysoko rozwiniętych. Zaliczamy do nich większą dbałość o higienę, bardziej sterylne warunki mieszkaniowe czy mniejszy kontakt dzieci z drobnoustrojami. Tuż po urodzeniu niemowlę ma fizjologiczną nadreaktywność limfocytów Th2 względem Th1, która w okresie wczesnego dzieciństwa słabnie, aż do zrównoważenia funkcji obu populacji komórek. Do osłabienia dominacji limfocytów Th2 niezbędny jest jednak kontakt z określonymi mikroorganizmami stymulującymi wytwarzanie IL-12 i IFN-gamma. Obecnie dzieci mają ograniczony kontakt z patogenami występującymi w otoczeniu. Jest to związane ze wzrastaniem w warunkach większej sterylności, np. wskutek nadużywania antybakteryjnych środków czystości. Część naukowców nazywa to zjawisko “hipotezą higieniczną”, kiedy to wskutek nadmiernej sterylności dochodzi do nieprawidłowych reakcji układu odpornościowego w stosunku do niektórych antygenów. Obserwuje się przewagę limfocytów Th2 w porównaniu do Th1 w odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do wzrastającej zapadalności na schorzenia alergiczne. Ponadto zakażenie niektórymi wirusami we wczesnym dzieciństwie (np. wirus RSV, paragrypy czy rinowirusy) predysponuje do wystąpienia astmy.

1.2.2. Zanieczyszczenie środowiska

Według niektórych badań, czynnikami predysponującymi do wystąpienia chorób alergicznych, szczególnie w obrębie układu oddechowego, są spaliny samochodowe (zwłaszcza pochodzące z silników diesla, ze względu na większą zawartość cząstek stałych w porównaniu do silników benzynowych). Mogą one indukować wzrost IgE w wydzielinie jamy nosowej, nie wpływając zarazem na inne klasy przeciwciał. Ponadto pośrednio sprzyjają dojrzewaniu komórek dendrytycznych i powodują przewagę limfocytów Th2. Kolejnym czynnikiem usposabiającym może być dym papierosowy, a szczególnie zawarte w nim węglowodory aromatyczne, m.in. piren i fenantren. Zaobserwowano zwiększone stężenie IgE i IL-4 w surowicy krwi u dzieci palących biernie.

1.2.3. Wpływ leków

Zwiększoną predyspozycję do chorób alergicznych mogą wywoływać niektóre leki. Należą do nich antybiotyki stosowane we wczesnym dzieciństwie oraz hormony płciowe przyjmowane przez matkę podczas ciąży. Progesteron może prowadzić do przewagi limfocytów Th2 w odpowiedzi immunologicznej, co może przekładać się na podobną odpowiedź u płodu. Dodatkowo kwas acetylosalicylowy jest przeciwwskazany u dzieci do 12 roku życia ze względu na możliwość wywołania u nich nadmiernej odpowiedzi immunologicznej.

1.2.4. Skład mikrobioty jelitowej

U osób cierpiących na choroby alergiczne obserwuje się zaburzenie równowagi mikrobiomu przewodu pokarmowego. Skład bakterii jelitowych zależy od wielu czynników takich jak: sposób porodu i odżywiania niemowlęcia, dieta w późniejszym okresie życia czy rodzaj mikroorganizmów w najbliższym otoczeniu. Większą predyspozycję do chorób alergicznych zaobserwowano przy zmniejszonym stężeniu w jelicie grubym bakterii z rodzaju Bacteroides, Bifidobacterium i Escherichia coli. Podobny wpływ ma nadmierna kolonizacja przez Staphylococcus aureus i Clostridium difficile.

2. Alergeny

Alergen to antygen lub hapten (substancja, którą organizm rozpoznaje jako obcą) zdolny do wyzwalania reakcji alergicznych u osób predysponowanych. Aktualna lista alergenów obejmuje ponad 850 związków. Alergeny w większości są dobrze rozpuszczalnymi w wodzie białkami globularnymi o masie cząsteczkowej 10-40 kDA. Ze względu na drogę wnikania do organizmu chorego, dzielą się na: wziewne (np. pyłki traw, drzew, odchody roztoczy), pokarmowe (najczęściej białka mleka krowiego, jaj i pszenicy, ryby, owoce morza), kontaktowe (np. nikiel, chrom, lateks, kobalt), zawarte np. w lekach (zwłaszcza antybiotyki, leki przeciwbólowe czy miejscowe leki znieczulające) czy jadzie owadów. Ich nazwa tworzona jest z 3 części i pochodzi od nazwy rodzajowej (pierwsza część nazwy) i gatunkowej (druga część) źródła alergenu, np. zwierzęcia czy rośliny, połączonej z liczbą zapisywaną cyframi arabskimi (trzecia część). Alergeny główne są oznaczone cyfrą 1 i uczulają >50% pacjentów, natomiast alergeny słabe uczulają <50% chorych. Przykładowo, nazwa “Der p1” oznacza alergen główny Dermatophagoides pteronyssinus – roztocza kurzu domowego.

3. Mechanizmy reakcji alergicznych

3.1. Limfocyty Th2

Kluczową rolę w procesach alergicznych odgrywają limfocyty Th2, które pełnią funkcję nadzorującą. Pobudzają odpowiedź humoralną i wytwarzanie przeciwciał IgE przez limfocyty B. Aktywują komórki tuczne, bazofile i eozynofile. Limfocyty Th2 rozwijają się z Th0 dzięki IL-4, która jest najważniejszą cytokiną w rozwoju alergii (reguluje również wytwarzanie IgE, migrację eozynofilów do tkanek i wpływa na komórki tuczne). Ponadto limfocyty Th2 wydzielają inne związki niezbędne do zajścia reakcji alergicznych: IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13.

3.2. Immunoglobulina E

Immunoglobulina E (IgE) jest jedną z pięciu klas immunoglobulin wytwarzanych przez ludzki układ odpornościowy. Przeciwciała klasy E produkowane są przez komórki plazmatyczne (pobudzone limfocyty B) w tkankach limfatycznych błon śluzowych. Jej prawidłowe stężenie w organizmie jest bardzo niskie, stanowi mniej niż 0,0001% wszystkich przeciwciał. Wzrasta natomiast w chorobach alergicznych i pasożytniczych. W przypadku ekspozycji na alergen przeciwciała te natychmiast go rozpoznają i zapoczątkowują odpowiedź immunologiczną, co aktywuje komórki tuczne i bazofile.

3.3. Komórki tuczne i bazofile

Komórki tuczne (mastocyty) są ważnymi komórkami efektorowymi odpowiedzi alergicznej. Występują w błonach śluzowych układu oddechowego i przewodu pokarmowego, w skórze i w tkance łącznej. Oprócz reakcji alergicznych, uczestniczą w procesach naprawczych ran, angiogenezie i procesach immunologicznych. Pochodzą z komórek progenitorowych szpiku kostnego, które dostają się do krążenia obwodowego jako niezróżnicowane CD34+ komórki mononuklearne i dojrzewają w trakcie migracji tkanek. Bazofile natomiast powstają z komórki progenitorowej szlaku granulocytarno-monocytarnego. Uwalniane są ze szpiku do krwi obwodowej jako komórki dojrzałe, a ich populacja stanowi <1% krążących leukocytów. Zarówno komórki tuczne, jak i bazofile wytwarzają 3 typy związków uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej: mediatory magazynowane w ziarnistościach (preformowane), mediatory powstające w wyniku oddziaływania określonego bodźca oraz cytokiny. Oba typy komórek uczestniczą w początkowych etapach reakcji alergicznej. Bodźcem prowadzącym do aktywacji komórek tucznych i bazofilów jest związanie przez receptor zlokalizowany na powierzchni ich błony komórkowej (receptor FCεRI) fragmentu Fc przeciwciała IgE połączonego z antygenem. Indukuje to proces degranulacji oraz wytwarzania mediatorów procesu zapalnego.

3.4. Eozynofile

Eozynofile, czyli komórki kwasochłonne, to jeden z rodzajów leukocytów, stanowiący 2-4% ich ogólnej liczby. Zapoczątkowują i podtrzymują procesy zapalne. Uczestniczą w przewlekłej odpowiedzi zapalnej, w której ich działanie związane jest z destrukcją tkanek – uszkodzeniem i złuszczeniem nabłonka, włóknieniem podnabłonkowym i przebudową oskrzeli u chorych na astmę. Eozynofile docierają do tkanek pod wpływem mediatorów wydzielanych przez komórki tuczne, cytokin i chemokin. Pobudzone komórki wydzielają wiele cytokin prozapalnych (np. IL2, IL3, IL4, IL5), chemokin oraz mediatorów lipidowych. Związki te powodują napływ komórek komórek zapalnych do tkanek, wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych, zwiększoną sekrecję śluzu oraz skurcz mięśni gładkich oskrzeli.

4. Przebieg odpowiedzi immunologicznej na alergen

4.1. Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna)

Reakcja anafilaktyczna zachodzi po kilku (kilkunastu) minutach od kontaktu z alergenem i ustępuje w ciągu godziny. Kontakt z alergenem powoduje mostkowanie przeciwciał IgE na powierzchni komórki tucznej, co agreguje receptory FcεRI i jest sygnałem do degranulacji. Z komórek tucznych i bazofilów uwalniane są mediatory reakcji zapalnej: histamina, heparyna, chondroityna, tryptaza, chymaza oraz cytokiny. Powodują one rozszerzenie naczyń krwionośnych (co objawia się zaczerwienieniem skóry, błon śluzowych lub spojówek), wzrost przepuszczalności ścian naczyń (co przekłada się na obrzęk błony śluzowej nosa i oskrzeli, łzawienie oczu), skurcz mięśni gładkich oskrzeli (powodujący problemy z oddychaniem) i pobudzenie gruczołów ślinowych. Mediatory mogą wpływać na nocyreceptory nerwów czuciowych nosa i skóry, wywołując kichanie, świąd i kaszel. W najcięższej formie anafilaksji może dojść do niewydolności krążenia, oddychania i zgonu. Do przyczyn reakcji anafilaktycznych u człowieka należą m.in.: leki i środki używane podczas procedur medycznych, jady owadów błonkoskrzydłych i niektóre pokarmy.

4.2. Reakcja późna

Reakcja fazy późnej rozpoczyna się po 2-4 godzinach od kontaktu z alergenem i utrzymuje się przez 24-48 godzin. Jej patogeneza nie jest w pełni znana. Mediatory reakcji natychmiastowej, takie jak histamina i tryptaza, nie uczestniczą w jej przebiegu. Za zmiany w tkankach odpowiedzialne mogą być związki syntetyzowane de novo przez komórki tuczne: leukotrieny (LTC4), PAF, cytokiny (TNF- alfa, IL-1, IL-4) oraz chemokiny. Substancje te powodują chemotaksję bazofilów, neutrofilów, eozynofilów i limfocytów do miejsca objętego reakcją. Następnie komórki te ulegają aktywacji. W konsekwencji dochodzi do obrzęku błon śluzowych, poszerzenia naczyń i skurczu mięśni gładkich. Nie u wszystkich uczulonych dochodzi jednak do rozwoju reakcji późnej. Przyczyny tego zjawiska nie są znane.

4.3. Przetrwały alergiczny stan zapalny

Przetrwały alergiczny stan zapalny jest spowodowany przewlekłą ekspozycją na swoisty alergen. Dochodzi wówczas do migracji komórek odpowiedzi zapalnej z naczyń krwionośnych do tkanek, co prowadzi do zmian funkcjonalnych i strukturalnych w obrębie objętego narządu lub układu. Przewlekły stan zapalny jest konsekwencją i kontynuacją wczesnej i późnej fazy reakcji alergicznej. Przykładem może być astma, w której cała ściana oskrzela objęta jest procesem zapalnym. Dochodzi do zmian w obrębie nabłonka oraz do przerostu mięśni oskrzeli i pogrubienia ich ścian.

5. Objawy fizyczne

Objawy alergii mogą manifestować się różnorodnie i przybierać różne nasilenie. Zależą od czynnika, który je wywołał. W większości przypadków można wyróżnić objawy miejscowe, ograniczające się do określonego układu, narządu, tkanki. Do objawów ze strony górnych dróg oddechowych należą: obrzmienie śluzówki, nieżyt nosa, obecność wodnistej wydzieliny czy uczucie zatkanego nosa. Dodatkowo mogą pojawić się trudności w oddychaniu, skurcz oskrzeli i kaszel. Częste są dolegliwości związane z oczami – alergiczne zapalenie spojówek, zaczerwienienie, swędzenie, pieczenie, łzawienie. Na skórze może pojawić się wysypka, egzema, pokrzywka czy obrzęk.

6. Leczenie

Najskuteczniejszą metodą leczenia chorób alergicznych jest unikanie kontaktu z uczulającymi alergenami. Jeśli nie jest to możliwe, stosuje się farmakoterapię i swoistą immunoterapię.

6.1. Immunoterapia alergenem (odczulanie)

Immunoterapia alergenem, zwana odczulaniem, polega na powtarzanych iniekcjach początkowo małych, a następnie wzrastających dawek alergenu w odstępach kilku dni lub kilku tygodni. Metoda ta jest stosowana powszechnie w leczeniu alergii na jady owadów, astmy alergicznej oraz alergicznego nieżytu nosa.

6.2. Immunoterapia nieswoista

Immunoterapia nieswoista obejmuje ingerencję w mechanizmy reakcji alergicznych na wielu poziomach, wykorzystując przeciwciała monoklonalne wobec różnych typów komórek. Jednym z nich jest omalizumab, czyli przeciwciało anty-IgE, które wiąże się z łańcuchami ciężkimi IgE, uniemożliwiając jego wiązanie się z receptorem. Blokowanie funkcji eozynofilów możliwe jest przy pomocy przeciwciał monoklonalnych anty-IL-5: mepolizumab i reslizumab. Z kolei paskolizumab, czyli przeciwciało anty-IL-4, moduluje funkcjonowanie limfocytów T, blokując działanie IL-4.

6.3. Farmakoterapia

Oprócz wspomnianych przeciwciał stosuje się farmakoterapię, która ma charakter objawowy i pozwala złagodzić występujące dolegliwości. W leczeniu alergii najczęściej stosowanymi grupami leków są:

• leki przeciwhistaminowe (np. klemastyna, prometazyna, bilastyna), które blokują receptory dla histaminy; można je podzielić na leki pierwszej i drugiej generacji
• leki przeciwleukotrienowe (montelukast, zafirlukast), które blokują swoiste receptory leukotrienowe, co działa przeciwzapalnie, zapobiega skurczom oskrzeli i hamuje nadprodukcję śluzu
• kromony (pochodne chromonu – kromoglikan disodowy, nedokromil), które blokują uwalnianie histaminy z komórek tucznych
• glikokortykosteroidy (kortyzon, prednizolon, beklometazon, budezonid), które są hormonami steroidowymi produkowanymi przez korę nadnerczy; regulują przemianę białek, węglowodanów i tłuszczów i mają działanie przeciwzapalnie, przeciwalergicznie i immunosupresyjnie
• beta2-mimetyki wziewne (fenoterol, formoterol), które pobudzają selektywnie receptory beta 2 znajdujące się m.in. w drogach oddechowych; powodują rozszerzenie oskrzeli, zmniejszenie obrzęku błony śluzowej i redukują wydzielanie śluzu.